Лекция для врачей "Возможности ультразвуковой диагностики гидронефроза у детей" Лекцию для врачей проводит лучевой диагностики и медицинской визуализации ФП и ДПО д.м.н., профессор Синельникова Елена Владимировна

На лекции рассмотрены следующие вопросы:

• Гидронефроз - это прогрессирующее расширение лоханки и чашечек, возникающее вследствие нарушения оттока мочи, что приводит к необратимым изменениям в паренхиме и прогрессивному снижению функции пораженной почки
• Гидронефроз является частным случаем обструкции мочевой системы
  • Обструкция почек и мочевыводящих путей - это нарушение оттока мочи вследствие различных причин
  • Повреждение почечной ткани, возникающее в результате обструкции, определяется термином обструктивная нефропатия
  • Обструкция обусловлена разнообразными анатомическими или функциональными изменениями (аномалиями развития)
• Рабочая классификация органических и функциональных обструкций и обструктивных нефропатий в детском возрасте (Папаян А. В., Столова Э. Н.,1999)
  • По типу: 
    • 1. Органическая - наличие анатомических образований, препятствующих опоку мочи
    • 2. Функциональная - нарушение нормальной кинетики мочевыводящих путей (ПМР, нейрогенный мочевой пузырь) 
    • 3. Смешанная
  • По времени возникновения:
    • 1. Врожденная
    • 2. Приобретенная
  • По этиологии:
    • При органической обструкции:
      • 1. Изолированные причины: добавочный сосуд, опухоль, гематома, фимоз, уретероцеле, камень, дивертикул мочевого пузыря
      • 2. Нарушение оттока на фоне аномалий развития почек (аномалии структуры, количества, положения, взаиморасположения, ротации)
• Пои функциональной обструкции
  • 1. Аномалии проведения нервного импульса аномалии, связанные с нарушением иннервации мочевых путей нейрогенная дисфункция мочевого пузыря пузырно-мочеточниковый рефлюкс воздействие бактериальных токсинов на проведение нервного импульса 
  • По уровню обструкции: 
    • 1. Внутрипочечная 
    • 2. Мочеточниковая 
    • 3. Интравезикальная
    • 4. Инфравезикальная 
    • 5. Многоуровневая
• Клинические проявления обструкции:
  • 1. Дисплазия 
  • 2. Гипоплазия 
  • 3. Гиподисплазия 
  • 4. Микрокисты 
  • 5. Кисты 
  • 6. Гидрокаликоз 
  • 7. Гидронефроз 
  • 8. Уретерогидронефроз 
  • 9. Мегауретер
• По степени нарушения оттока:
  • 1. Полная
  • 2. Частичная (парциальная)
• По динамике:
  • 1. Улучшение (спонтанное, после консервативного лечения, после оперативного лечения)
  • 2. Без динамики 
  • 3. Ухудшение с исходом в ХПН
• Причины органической обструкции мочевыводящих путей

• Выделяют четыре стадии патологического процесса:
  • I - прегидронефроз, пиелоэктазия или интермиттирующий гидронефроз
  • II - III - гидронефроз с большим или меньшим расширением полостей почки
  • IV - гидронефроз с резким истончением ткани паренхимы
• Клиническая картина гидронефроза
  • Пальпируемая опухоль в брюшной полости 
  • Боль в животе
  • Рвота 
  • Инфекция мочевых путей 
  • Макрогематурия 
  • Артериальная гипертензия
• Особенность клиническом картины в зависимости от этиологии
  • Препятствие в пиелоуретеральном отделе. Стеноз пиелоуретерального сегмента чаще выявлялся слева(73%). Препятствие в зоне пиелоуретерального сегмента способствует развитию тяжелых степеней гидронефроза - Среди наших больных I степень гидронефроза выявлена в 4 почках (4,44%), II степень гидронефроза выявлена в 15 почках (16,66%), III степень - 33%, IV степень-45,5%. I + II- в 21 % случаев
  • В 70% случаев у пациентов присоединяется ИМС (пиелонефрит), и у 27% из них - рецидивирующее и часто рецидивирующее течение пиелонефрита. Может наблюдаться сочетание обструкции в пиелоуретеральном отделе с другими аномалиями развития почек и мочевыводящих путей как на стороне поражения, так и на контрлатеральной стороне: повышенная подвижность почки, добавочный сосуд, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, дистопия почки. Более 80% детей предъявляют жалобы: боли в животе (76%), энурез - 20%, дизурические расстройства - 12%
• Передне-задний размер лоханки в норме ("Измерения в детской ультразвуковой диагностике: Справочник" - Пыков М. И.)

• Принцип УЗ измерения дилатированной лоханки почек

• Расширение лоханки, связанное с иными проблемами («функциональное расширение»)
  • Повышенная водная нагрузка, повышенный диурез 
  • Воспалительные процессы внепочечной локализации 
  • Прием гормональных препаратов 
  • Перерастяжение мочевого пузыря, высокое внутрипузырное давление 
  • Нарушение сократительной способности гладкомышечных элементов чашечно-лоханочной системы (пиелонефрит)
  • Рахит 
  • Гипотрофия, гиповитаминозы, гипомикроэлементозы 
  • Синдром дисплазии соединительной ткани 
  • Ложноположительная диагностика обструкции мочевых путей - до 22% 
• Классификация гидронефроза по Ассоциации фетальных урологов

• ONEN альтернативная классификация

• Стратификационные риски по данным постнатального УЗИ (старше 48 часов)

• Тактика ведения пациентов

• Алгоритм наблюдение новорожденных с внутриутробно выявленной пиелоэктазией

• Транзиторный или физиологический гидронефроз 41-88%, только 19-25% детей с антенатально выявленным гидронефрозом нуждаются в последующем в пиелопластике 
  • Самопроизвольное исчезновение гидронефроза к моменту родов происходит от 17,7% до 72% случаев. Нормализация размеров лоханки после рождения отмечается в 63%, а у 24% больных пиелоэктазии является следствием порока развития мочевых путей 
• 98 детей обследовано
  • 3 мес до 14 лет с изолированным расширением лоханки 
    • Динамика: 92,3% - нормализация размеров лоханки
    • 7,7% - расширение сохранилось к возрасту 7 лет
    • 2,8% (3 чел) - увеличение размера лоханки в связи с наличием аберрантного сосуда
• Диуретическая реносонография
  • Исследование до введения диуретика
  • Водная нагрузка 10 мл/кг, лазикс 0,5 млг/кг в/м 
  • Исследование размеров лоханки через 15, 30, 45, 60 мин
  • Норма - расширение члс, затем сокращение до исходного уровня за 30-45 мин 
  • Функциональная обструкция - восстановление исходных размеров в течение 60 мин 
  • Органическая обструкция - длительное расширение - до 2,5 часов

• Попытки в какой-то мере определить стратегию ведения пациентов с гидронефрозом не отвечают на многие клинические вопросы
  • После рождения необходимо выполнять цистографию и диуретическую сонографию
• Наблюдение за младенцами с антенатально выявленным расширением полостной системы, у которых при первом исследовании после рождения передне-задний размер лоханки был 10 мм и более
  • Показанием к оперативному лечению были: 
    • рецидивирующие эпизоды мочевой инфекции с фебрильной лихорадкой
    • снижение относительной функциональной активности почки более чем на 10% на серии изотопных исследований и нарастание передне-заднего размера лоханки более чем на 20% на сонограммах в динамике. Наибольшая прогностическая ценность - передне-задний размер лоханки 20 мм и более с чувствительностью 81,8% и спецификой 91,7%
• Нет достоверных предикторов хирургического вмешательство для пациентов с гидронефрозом
  • ПЗР лоханки 6-9 мм + каликоэктазия 
  • ПЗР лоханки 9-15 + каликоэктазия. 
  • Обе группы имеют более высокий фактор риска последующих хирургических вмешательств, чем аналогичное увеличение размера лоханки без каликоэктазии
  • Уровень риска в последней группе - выше, чем определяемых по SFU 3 степени
• До 4 лет
  • Необходимость пиелопластики - лоханка более 18мм, чашечки более 10 мм. Передне-задний размер лоханки менее 15 мм - благоприятное течение врожденного гидронефроза
• Опрос среди 284 врачей радиологов Северной Америки, работающих с детьми. В настоящее время нет единой описательной системы для характеристики расширения мочевых путей. В практической деятельности используется классификация SFU и критерии, основанные на размере передне-заднего размера лоханки. По поводу последнего не достигнуто консенсуса. 95 % респондентов заявили о необходимости единой описательной системы
• За короткий исторический период, обусловленный появлением, развитием и совершенствованием визуализирующих методов исследования, удалось добиться успехов в выявлении обструкции мочевой системы
  • В настоящее время задачей является создание стратегий ведения, с одной стороны минимально инвазивных, с другой стороны, обладающих высокой информационной значимостью
  • Целью является выбор лечебной тактики, направленной на предупреждение возникновения обструктивной нефропатии у пациентов с обструкцией мочевой системы

Дополнительный материал

Гидронефроз: диагностика, лечение

Гидронефроз (гидронефротическая трансформация) — заболевание почки, характеризующееся стойким расширением чашечно-лоханочной системы (ЧЛС) вследствие сужения лоханочно-мочеточникового сегмента (ЛМС). Расширение ЧЛС почки, наступившее из-за нарушения оттока мочи по мочеточнику и сопровождающееся также его расширением, называется уретерогидронефрозом.

Гидронефроз — относительно частое заболевание почек. По данным аутопсий, в популяции патология выявляется в 3,1 % случаев. В детском возрасте заболевание встречается чаще у мальчиков, чем у девочек (в соотношении 5 : 2), в возрасте от 20 до 60 лет — преобладает у женщин, а после 60 лет — у мужчин в связи с патологией предстательной железы. У больных старше 40 лет гидронефроз преимущественно является симптомом других заболеваний, определяющих прогноз для пациента.

Выделяют три стадии развития гидронефроза:

1) расширение лоханки (пиелоэктазия) с незначительным нарушением почечной функции или без него — I стадия;

2) расширение лоханки и чашечек почки (гидрокаликоз) с уменьшением толщины паренхимы и значительным нарушением ее функции — II стадия;

3) более выраженное по сравнению со II стадией расширение лоханки и чашечек с резкой атрофией почечной паренхимы вплоть до превращения почки в тонкостенный мешок — III стадия.

На рис. 1 показаны патологические изменения, происходящие в почке при гидронефрозе вследствие стриктуры пельвиоуретерального сегмента.

Рис. 1 Изменение структуры почек

Этиология и патогенез

Гидронефроз может развиться вследствие целого ряда причин, как врожденных, так и приобретенных, приводящих к сужению ЛМС. Без нарушения оттока мочи в зоне ЛМС гидронефроза не бывает.

Выделяют первичный и вторичный гидронефроз.

Первичный (или врожденный) гидронефроз развивается в результате какой-либо аномалии верхних мочевых путей в зоне ЛМС. Наиболее часто в качестве причины гидронефроза устанавливается врожденное сужение ЛМС, включая нейромышечную дисплазию мочеточника в пельвиоуретеральной области, атипичное высокое отхождение мочеточника от лоханки. В 20-30 % случаев в качестве причины формирования обструкции в ЛМС выявляется добавочная нижнеполярная почечная артерия. В большинстве случаев она ответвляется от основного ствола почечной артерии и сопровождается веной. Добавочная нижнеполярная почечная артерия не только сдавливает ЛМС, но и постепенно приводит к склеротическим изменениям как в самом сегменте, так и в окружающих тканях за счет воздействия пульсовой волны. Данная группа причин формируется в процессе эмбриогенеза, а гидронефроз может устанавливаться по данным антенатального УЗИ плода начиная с 15-16-й недели беременности. Крайне редко в качестве причин формирования врожденного гидронефроза могут быть солитарная почечная киста, парапельвикальная киста, поликистоз почек.

Вторичный (или приобретенный) гидронефроз развивается как осложнение заболевания на уровне ЛМС, приводящее к нарушению оттока мочи из почки. Эта группа причин более многообразна: конкремент, вклинившийся в ЛМС, или результат длительного нахождения конкремента даже после его удаления, педункулит, опухоль почки или лоханки со сдавлением ЛМС, экстра- или интрауретеральная опухоль, туберкулезные поражения, эхинококкоз, солитарные кисты почек, рубцовые и склеротические изменения окружающей клетчатки в результате перенесенной травмы почки и др.

Патогенез гидронефроза сложен. Вследствие нарушенного оттока мочи на уровне ЛМС повышается внутрилоханочное давление, что приводит к затрудненному выделению мочи из сосочков в чашечки и развитию пиелоренальных рефлюксов. Эти изменения в свою очередь вызывают отек и воспаление почечной паренхимы, интерстициальной ткани, сдавление почечных вен и нарушение внутрипочечной гемодинамики. В итоге при неадекватном или несвоевременном лечении происходит атрофия почечной паренхимы.

Гидронефроз может быть одно- или двухсторонним, асептическим или инфицированным.

Симптоматика

Гидронефроз нередко протекает бессимптомно. Выраженность его клинических проявлений зависит главным образом от стадии заболевания, причины обструкции в ЛМС и имеющихся осложнений. Первыми симптомами могут стать боль в поясничной области, макрогематурия, гипертермия, повышение артериального давления. Почечная колика развивается при острой обструкции, обычно камнем. Повышение температуры тела, ухудшение общего состояния, изменения в анализах мочи имеют место при присоединении инфекции мочевых путей. Гематурия возникает из вен форниксов вследствие быстрого снижения внутрилоханочного давления при восстановлении оттока мочи. Пальпируемое объемное образование в подреберье — важный симптом гидронефроза. В случае двухсторонней формы постепенно прогрессирует хроническая болезнь почек, при которой пациенты жалуются на никтурию, жажду, тошноту, отеки, артериальную гипертензию.

Диагностика

Алгоритм диагностики заболевания включает анализ жалоб пациента и анамнестических данных, проведение физикального обследования, лабораторных исследований, а также определение морфофункционального состояния почек и мочевых путей с использованием методов лучевой диагностики (ультразвуковых, рентгенорадиологических).

При врожденном гидронефрозе клинические проявления развиваются медленно. Наиболее частым первым признаком заболевания является боль, которая у большинства пациентов появляется после физической нагрузки: длительного бега, прыжков, плавания. Признаком II–III стадии гидронефроза является пальпируемое образование в животе. Прощупываемая почка эластична, имеет гладкую поверхность. У части пациентов выявляется макро- или микрогематурия, которая также чаще возникает после физической нагрузки. В роли самого распространенного осложнения гидронефроза выступает пиелонефрит, при присоединении которого на первое место выдвигаются симптомы инфекционного заболевания: лихорадка, озноб, интоксикация организма и др.

На гидронефроз указывают данные анамнеза: наличие представленных выше симптомов (см. «Симптоматика»), их продолжительность, связь с перенесенными операциями или патологическими процессами в зоне ЛМС, брюшной полости, забрюшинного пространства.

Анализы мочи, крови могут не иметь патологических отклонений. Лейкоцитоз крови, сдвиг лейкоцитарной формулы, увеличение СОЭ свидетельствуют о присоединении мочевой инфекции. Об этом свидетельствуют также лейкоцитурия и бактериурия. Лабораторные показатели, характерные для прогрессирования хронической болезни почек — азотемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, гипернатриемия, анемия. Для определения скорости клубочковой фильтрации проводится проба Реберга-Тареева, для исследования концентрационной функции почек — проба Зимницкого.

УЗИ почек, мочевого пузыря, предстательной железы позволяет определить степень расширения лоханки, чашечек, мочеточника, толщину паренхимы почки, увеличение предстательной железы, остаточную мочу в мочевом пузыре, объемные образования в прилежащих к мочевой системе органах забрюшинного пространства и брюшной полости. Допплерографию используют для изучения почечного кровотока.

Самым важным этапом при обследовании пациента с гидронефрозом является установление действительной функции пораженного органа и выявление резервных возможностей для его функциональной реабилитации.

С этой целью проводятся изотопная ренография или динамическая нефросцинтиграфия. Они позволяют оценить секреторную, экскреторную функции почки, а также внутрипочечную гемодинамику.

Обзорная рентгенография органов мочевой системы помогает оценить размеры почки, ее расположение и тени рентгенпозитивных конкрементов в проекции почки и мочеточников при их наличии. Экскреторная урография отображает анатомическое строение органов мочевой системы и контраст-выделительную способность обеих почек (рис. 2). При значительных изменениях паренхимы почек накопление контрастного вещества в ЧЛС замедляется и становится заметным только через несколько часов после его введения (отсроченные снимки). Иногда только ретроградная уретеропиелография позволяет определить причину гидронефроза, уровень локализации обструкции, ее протяженность. Исследование выполняют в день операции в связи с опасностью развития пиелонефрита. Антеградная пиелография выполняется для уточнения диагноза после операции чрескожной пункционной нефростомии по поводу острого обструктивного пиелонефрита либо других заболеваний почки и мочеточника. Микционная контрастная цистография используется при подозрении на пузырно-мочеточниковый рефлюкс, инфравезикальную обструкцию.

Рис. 2. Двухсторонний уретерогидронефроз вследствие инфравезикальной обструкции (экскреторная урография)

В некоторых случаях применяют аортографию для выявления дополнительных артерий, способствующих развитию гидронефроза.

КТ, МРТ показаны при недостаточной информативности экскреторной урографии и подозрении на опухоли различных локализаций.

Для определения тактики лечения (консервативное или хирургическое), проведения дифференциальной диагностики между функциональными и органическими видами обструкции в ЛМС, оценки результатов хирургического лечения выполняют фармакодинамические пробы. Их проводят по ходу применения стандартных методов исследования (УЗИ почек, изотопной ренографии, экскреторной урографии). Данные пробы позволяют определить проходимость ЛМС, оценить резервную функцию почек, почечный кровоток на фоне употребления различных фармпрепаратов (диуретиков, вазодилататоров).

Лечение

Целью лечения пациента с гидронефрозом является устранение причины заболевания, сохранение и улучшение функции почки, ликвидация клинических симптомов.

Консервативное лечение допустимо у пациентов с начальной стадией заболевания, при отсутствии любых осложнений и прогрессирующего нарушения функции почки, без нарушения работоспособности и самочувствия пациентов. В ходе терапии проводятся мероприятия, направленные на улучшение проходимости ЛМС, васкуляризации органов мочевой системы и ее сократительной способности: ЛФК и дозированная двигательная активность, фитотерапия, диетотерапия, нормализация функции кишечника, физиотерапевтические мероприятия, при выявлении пиелонефрита — современная медикаментозная антибактериальная терапия.

Основными показаниями для хирургической коррекции ЛМС следует считать постепенно прогрессирующую дилатацию ЧЛС, симптоматическое течение заболевания, наличие конкрементов, рецидивы и хронизацию пиелонефрита и, главное, ухудшение функционального состояния почки. Целью оперативного лечения является восстановление нормального пассажа мочи, улучшение или сохранение функции почки, профилактика прогрессирования хронического пиелонефрита. Пластическая операция показана при одно- и двухстороннем гидронефрозе, в случае сохранности функции почки и возможности устранения причины болезни. В процессе операции при врожденном гидронефрозе удаляется порочно сформированный участок ЛМС с последующим формированием пиелоуретероанастомоза из функционально и морфологически полноценных тканей лоханки и мочеточника. При вторичном гидронефрозе устраняется причина, приведшая к обструкции в ЛМС, и, при необходимости, проводится коррекция ЛМС.

Выполнение чрескожной пункционной нефростомии или установка внутреннего стента в предоперационном периоде показаны:

- при обострении хронического пиелонефрита;

- прогрессировании хронической болезни почек при двухстороннем процессе или гидронефрозе единственной функционирующей почки;

- у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями для купирования болевого симптома;

- в терминальных стадиях гидронефроза при необходимости выбора между нефрэктомией и органосохраняющей операцией.

Для восстановления проходимости ЛМС используют следующие виды оперативного лечения:

1. Открытые реконструктивно-пластические вмешательства:

- уретеропиелоанастомоз с резекцией суженного участка и наложением анастомоза конец в конец между мочеточником и лоханкой (самая распространенная операция по Андерсену-Хайнсу);

- лоскутные пластические операции (V-Y-пластика по Фолею, операция Кальп-Де Вирда);

- уретерокаликоанастомоз (операция Нейвирта) при внутрипочечной лоханке и протяженной стриктуре мочеточника.

2. Эндоурологические операции с использованием перкутанного или трансуретрального доступов:

- бужирование и баллонная дилатация ЛМС;

- эндотомия и внутреннее стентирование.

3. Лапароскопические пластические вмешательства с использованием трансабдоминального или ретроперитонеального доступа.

Нефрэктомию выполняют при одностороннем гидронефрозе III стадии, когда имеется резко выраженная атрофия паренхимы почки, а функция ее незначительна (менее 10 % общей функциональной способности почек).

Все пациенты с гидронефрозом должны проходить периодическое обследование в соответствии с программой диспансерного наблюдения для своевременного выявления отрицательной динамики течения заболевания и применения адекватного лечения.

Лекция для врачей "УЗИ диагностика паховой грыжи у детей". Лекцию для врачей проводит врач узи Колесниченко Юрий Юрьевич

На лекции рассмотрены следующие вопросы:

• Паховая грыжа - это состояние при котором происходит попадание содержимого брюшной полости в открытый паховый канал.
  • Причем не только жидкости!
  • Наличие в паховом канале только жидкости называется водянкой (или гидроцеле) пахового канала, включая и кистозную форму водянки: нуккиеву кисту (или кисту канала Нукка) у девочек и кисту семенного канатика у мальчиков

• При паховой грыже содержимым грыжевого мешка обычно является большой сальник и петли кишечника. У мальчиков при достижении грыжей мошонки, грыжу называют пахово-мошоночной

• У пациентов женского пола в грыжу может также попадать яичник, который иногда может быть спутан с образованием другого происхождения, например с нуккиевой кистой. Такие грыжи на моей практике всегда являлись ущемленными и требовали экстренной госпитализации и консультации хирурга стационара!

• Если у вас возникают сомнения в том, что выявленное в паховой области кистозное или солидно-кистозное образование является яичником, то ищите яичники в малом тазу!
  • Если не нашли оба яичника в малом тазу, то отправляйте пациента по cito к хирургу! Если вы работаете не в стационаре, то лучше всего довести пациента до кабинета хирурга лично и убедиться, что хирург на месте, услышал вас и ему понятно о чём идет речь в вашем случае. Потому что все мы люди, хирурга может не быть на месте, приемы часто бывают перегруженными и врачи устают, пациенты шумят и отвлекают врачей, которые при этом часто делают несколько дел одновременно! Если хирурга нет на месте, то идите к участковому или дежурному педиатру, зав. педиатрическим отделением или выше. В противном случае, при неудачном стечении обстоятельств, в дальнейшем с вами могут захотеть пообщаться представители силовых структур
• Хитрости при проведении УЗИ паховых каналов:
  • «Полипозиционное» сканирование — особенно, если грыжа не видна в положении лежа, то нужно обязательно посмотреть паховую область в положении пациента стоя (иногда ещё просят пациента слегка наклониться назад или сделать пробу Вальсальвы — глубоко вдохнуть и напрячь живот) или, если речь о грудных детях, то нужно посмотреть в вертикальном положении навесу, для этого потребуется еще один человек — родитель или др. сопровождающий ребенка взрослый: врач или медсестра
  • Если на УЗИ вы визуализируете наполненный мочевой пузырь и не видите паховой грыжи, то нужно обязательно сделать повторное УЗИ после его опорожнения (микции), т.к. наполненный мочевой пузырь может мешать поступлению содержимого брюшной полости в паховый канал
  • Также вы должны понимать, что паховую грыжу придется дифференцировать с другими образованиями паховой области и мошонки, в частности с увеличенными лимфоузлами, а также липоматозом семенного канатика (который может имитировать паховую грыжу с большим сальником - двигаться при проведении маневров), идиопатическим некрозом жира мошонки (который может быть и безболезненным, см. второй источник ниже), липомами, липосаркомами
• По данным публикации в журнале POCUS Journal за 2016 г — Р Gupta и соавт Case Report Incarcerated femoral hernia containing ovary, unusual presentation of uncommon groin hernia — Яичник так же может попадать и в бедренную грыжу
• По данным публикации в журнале British Journal of Radiology | case reports за 2019 г — L Kreutz Rodrigues и соавт Gallbladder protrusion through the groin region — a very unusual femoral hernia — В бедренную грыжу может попадать даже желчный пузырь
• По данным публикации в журнале Ultrasound International Open за 2018 г. — J. Cohen и соавт An Atypical Inguinal Hernia in a 9-Month-Old Girt - Case Report and Ultrasound Findings — Может иметь место перекрут яичника находящегося в паховой грыже 
• По данным публикации в журнале BioMed Research International за 2015г — N Сап §епег и соавт A Rare Emergency: Testicular Torsion in the Inguinal Canal — Перекрут яичка может происходить в паховом канале и сочетаться с паховой грыжей. По данным публикации в журнале International Journal of Surgery Case Reports за 2017 г. — M Taskovska и соавт. Inguinal hernia containing urinary bladder—A case report — Паховая грыжа может содержать мочевой пузырь
• Что ещё желательно указывать в заключении УЗИ:
  • Наличие перистальтики у петель кишечника. Наличие кровотока в солидном содержимом грыжевого мешка на ЦДК (яичнике, кишечнике и т.д.), конечно если на вашем приборе есть цветная допплеровская «приставка» (опция цветного допплера CFM - color flow mode)
  • Наличие серошкальных признаков некроза петель кишечника: утолщение/изменение структуры стенки кишечника, наличие эхопризнаков гемато- или пиоцеле (жидкость с перегородками и т.д.) 
  • Диаметр пахового кольца, не обязательно
  • Соотношение диаметра шейки грыжевого мешка к дну, не обязательно — косвенный критерий ущемленной грыжи. Хирург и так это поймет при неудачной попытке её вправить, конечно, он скорей всего не будет этого делать, если вы в заключении опишете эхокартину некроза содержимого грыжевого мешка
• Как и во многих других случаях, УЗИ является лишь начальным методом визуальной диагностики паховой области и для уточнения диагноза может быть рекомендована / назначена компьютерная (КТ) или магнитно-резонансная томография(МРТ). Хотя на практике такое происходит крайне редко
• Паховая грыжа. Ребенок средних классов школы поступил в ДГКБ и направлен на УЗИ с диагнозом: симптом отечной мошонки

• Паховая грыжа и водянка с 2-х сторон. Грудной ребенок с гидроцеле (водянкой) и подозрением на паховую грыжу поступил в приемное отделение ДГКБ, направлен на УЗИ

• Перекрут яичка в паховом канале и паховая грыжа. Ребенок 2-х лет поступил в приемное отделение ДГКБ с жалобами на появившееся два дня назад выпячивание в левой паховой области, после осмотра хирурга госпитализирован и отправлен на УЗИ

• Паховая грыжа с яичником. Новорожденная девочка с образованием в паху поступила в ДГКБ и с подозрением на паховую грыжу направлена на УЗИ.

• Паховая грыжа. Грудной ребенок в поликлинике направлен хирургом по cito на УЗИ

• Паховая грыжа с яичником. Грудной ребенок, родители обратились в поликлинику к хирургу с жалобами на появившееся на днях после массажа выбухание в паху. Хирург отправил на УЗИ по cito, после чего по СМП в больницу

• Грудной ребенок паховой грыжей с яичником

• Паховая грыжа с червеобразным отростком. Ребенок 9 лет обратился в поликлинику с жалобами на увеличение паховой области к хирургу и направлен на УЗИ с подозрением на пахово мошоночную грыжу

• Повторная паховая грыжа. Ребенок 5 лет поступил в ДГКБ с жалобами на увеличение паха в послеоперационной области, состояние после операции по поводу паховой грыжи

• Ущемленная паховая грыжа с гемато-/ пиоцеле (гематома и некроз кишки). Грудной ребенок поступил в отделение патологии новорожденных ДКГБ с подозрением то ли на паховую грыжу, то ли на водянку, назначено экстренное УЗИ

• Паховая грыжа, эффект реверберации от газа в кишечнике. Новорожденный в ДГКБ с подозрением на ущемленную пахово-мошоночную грыжу направлен на УЗИ

• Паховая грыжа с червеобразным отростком, пиоцеле/некрозом кишки. Новорожденный с увеличенной мошонкой поступил в приемное отделение детской больницы, направлен на УЗИ

• Паховая грыжа, эффект реверберации от газа в кишечнике. Грудной ребенок поступил в ДГКБ с подозрением на пахово-мошоночную грыжу, направлен на УЗИ

• Сразу 3 паховых грыжи у одного ребенка. Новорожденный в ДГКБ с омфалоцеле и подозрением на паховую грыжу направлен на УЗИ. Грыжи были подтверждены интраоперационно, причем с одной стороны их было сразу две (прямая и косая).

• Увеличенный лимфатический узел (о. лимфаденит). Подросток 17 лет с жалобами на боль в пахово-бедренной области возникшей накануне, обратился к хирургу, направлен на УЗИ мошонки и мягких тканей соответствующей области

• Увеличенные лимфатические узлы (деструктивный лимфаденит). Ребенок средних классов школы поступил в ДГКБ с жалобами на болезненное образование в паху, направлен на УЗИ

• Липоматоз семенного канатика / идиопатический некроз жира мошонки (?) с эффектом реверберации (газ?). Грудной ребенок без жалоб со стороны родителей на скрининге в поликлинике, педиатр обратил внимание на асимметрию мошонки и направил на УЗИ

Дополнительный материал

Грыжи передней брюшной стенки у детей (пахово-мошоночная, пупочная, белой линии живота, бедренная)

Согласно общепринятой классификации, все грыжи живота разделяют на две группы. Первая - наружные (лат. Herniae abdominales externae), вторая - внутренние, (лат. Herniae abdominales internae), которые выходят в карманы брюшины либо в отверстия внутри брюшной полости. Внутренние грыжи составляют около - 25 %, а наружные - 75 %. По происхождению наружные грыжи живота бывают врожденные (congenita) и приобретенные (acquisita).

Наружные грыжи живота (hernia abdominalis externa).

Самая распространённая хирургическая патология и в ней отмечается выхождение внутренних органов покрытых париетальным листком брюшины, через естественные щели или дефекты (белой линии живота, пупочное кольцо, паховый канал и др). Обязательным для всех грыж передней брюшной стенки является целостность кожных покровов, в противном случае говорят об эвентерации. Грыжесечение остается одной из самых распространенных операций в абдоминальной хирургии и составляет 10-21 % всех оперативных вмешательств, проводящихся в общехирургическом стационаре. В мире ежегодно выполняется свыше 1,5 млн. вмешательств по поводу грыж брюшной стенки. Дети с грыжами передней брюшной стенки составляют 25-30 % от всех пациентов хирургических заболеваний детского хирургического стационара. По частоте обращения распределяются следующим образом (рис.1):

Рис. 1. Частота локализации грыж передней брюшной стенки у детей:

1. Грыжа белой линии живота - 3,5 %;

2. Пупочная грыжа - 4-15 %;

3. Паховая грыжа и пахово-мошоночная грыжа -75-81 %;

4. Бедренная грыжа - 0,5 %.

Согласно современным представлениям, причиной возникновения грыж передней брюшной стенки у детей являются: наследственная предрасположенность (соединительнотканная недостаточность); внешние воздействия на плод во время беременности (физические, химические, биологические, а чаще инфекционные); гормональный дисбаланс матери и плода. Перечисленные факторы, воздействуя на соединительную ткань плода, приводят к недостаточному развитию коллагеновых волокон. У девочек грыжи наблюдаются в 9-10 раз реже, чем у мальчиков, что связано с физиологическими особенностями строения организма.

Паховая грыжа (МКБ 10 +К40)

Паховые грыжи у детей

Паховая грыжа - выпячивание в паховой области, выходящее через наружное паховое кольцо в клетчатку брюшной стенки или опускающееся в мошонку обусловленное наличием незакрытого вагинального отростка, содержащим петлю кишки, сальник или яичник. Паховые грыжи составляют более 92 % всех грыж брюшной стенки. Частота паховых грыж у детей составляет от 1 до 5 % популяции. Соотношение мальчиков и девочек составляет по разным данным, от 3:1 до 10:1, что связано с процессом опущения тестикул из брюшной полости в мошонку. У 60-85 % больных мальчиков преобладают односторонние грыжи, а в 10 % случаев - двусторонняя паховая грыжа. У недоношенных встречаются в 3-5 раз чаще, чем среди доношенных. У детей, страдающих нарушением развития соединительной ткани на фоне генетически обусловленных заболеваний, грыжи передней брюшной стенки можно наблюдать в 2-3 раза чаще. Достаточно часто паховые грыжи сочетаются с различной врожденной ортопедической патологией.

Анатомия пахового канала

Паховый канал (лат. Canalisi nguinalis) представлен щелью длиной 4-6 см, расположенной в толще передней брюшной стенки, над внутренней половиной паховой связки. Паховый канал парный, расположен справа и слева в нижнем отделе паховой области. Паховый канал проходит через переднюю брюшную стенку косо сверху вниз и медиально, от глубокого пахового кольца к поверхностному паховому кольцу. Через паховый канал у мужчин проходит семенной канатик, у женщин - круглая связка матки вместе с рыхлой соединительной тканью.

У пахового канала четыре стенки (рис. 2) - передняя, задняя, верхняя, нижняя. 

Рис. 2. Стенки пахового канала в поперечном срезе передней брюшной стенки: 1 - паховый канал с содержимым; 2 - передняя стенка (апоневроз наружной косой мышцы живота); 3 - верхняя стенка (нижний край внутренней косой мышцы и поперечной мышц живота); 4 - задняя стенка (апоневроз поперечной мышц живота); 5 - нижняя стенка пахового канала (пупартовая связка); 6 - семенной канатик; 7 - брюшина.

Треугольный участок, расположенный между верхней и нижней стенками канала и наружным краем прямой мышцы живота, составляет паховый промежуток. Имеет внутреннее и наружное отверстия пахового канала. Наружное отверстие пахового канала (рис. 3) образовано разошедшимися волокнами апоневроза наружной косой мышцы живота. Его верхняя (внутренняя) ножка (1) фиксирована к верхнему краю симфиза, а нижняя (3) (наружная) - к лонному бугорку. Верхний угол разошедшихся ножек дополнен поперечно и дугообразно идущими волокнами апоневроза, фиброзные пучки (4). Нижний край отверстия закругляется фиброзными пучками, отщепившимися от паховой связки. Это придает наружному отверстию канала форму кольца диаметром от 1 до 2,5 см, пропускающего кончик указательного пальца, где проходит семенной канатик (2).

Рис. 3. Схема наружного отверстия пахового канала: 1 - внутренняя ножка; 2 - семенной канатик; 3 - наружная ножка; 4 - фиброзные пучки.

Внутреннее отверстие пахового канала расположено на 1-1,5 см выше середины паховой связки и кнаружи от a. et v. Epigastrica inferior, т. е. соответственно fossa inguinalis lateralis (рис. 4).

Рис. 4. Паховый канал при рассечении передней стенки (схема): 1 - внутренняя косая мышца живота; 2 - апоневроз внутренней косой мышцы живота; 3 - семенной канатик с элементами; 4 - поперечная фасция (задняя стенка пахового канала); 5 - паховая связка; 6 - внутреннее отверстия пахового канала.

Схема передней брюшной стенки с стороны брюшной полости и схема образования врожденных и приобретенных паховых грыж (рис. 5). 

Рис. 5. Складки и ямки внутренней поверхности передней стенки живота: 1 - срединная пузырно-пупочная связка; 2 - медиальная пузырно-пупочная связка; 3 - латеральная пупочная связка; 4 - мочевой пузырь; 5 - надпузырная ямка; 6 - срединная паховая ямка; 7 - латеральная паховая ямка с семенным ка­натиком (внутреннее_паховое кольцо).

Эмбриогенез и этиопатогенез

Врожденные паховые грыжи связаны с процессом опускания яичка. Яичко формируется на уровне 2-3 поясничных позвонков, примыкая к первичной почке. Брюшина покрывает ее с 3-х сторон. С ростом эмбриона начинает опускаться вниз по проводнику (qubernakulum testis). К 4-6-му месяцу внутриутробного развития оно лежит у внутреннего пахового кольца. На 7 месяце проходит паховый канал и на 9 месяце опускается в мошонку, достигая ее дна к моменту рождения. Вместе с яичком и его придатком паховый канал проходит семявыносящий проток, артерии и вены яичка, образующие артериовенозное сплетение, лимфатические сосуды. К моменту рождения проводник яичка (влагалищный отросток) у 75 % мальчиков облитерируется. Если влагалищный отросток брюшины необлитерируется, то формируется врожденная паховая грыжа и анатомически является грыжевым мешком. Механизм образования грыжи сложен и многообразен. В зависимости от уровня облитерации вагинального отростка грыжи разделяются на паховые (рис. 6а) и пахово-мошоночные (рис. 6б).

Рис. 6. Паховая (а) и пахово-мошоночная (б) грыжа

В случае неполного заращения вагинального отростка возникают (рис. 7) водянка яичка (сообщающаяся, несообщающаяся) или кисты семенного канатика (рис. 8).

Анатомические предпосылки формирования паховых грыж

К ним относятся: особенности анатомического строения пахового канала, пропускающий семенной канатик либо круглую связку матки. У детей, не страдающих паховой грыжей, треугольная форма промежутков встречается лишь у 14 % мальчиков, а высота промежутков колеблется от 0,7 до 1,7 см. При паховых грыжах треугольная форма паховых промежутков встречается значительно чаще: у 89 % мальчиков и 66 % девочек, т е. примерно в 6 раз чаще, чем у здоровых. Овальной она бывает у 11 % мальчиков и 33 % девочек, т. е. у девочек в 3 раза чаще.

Еще одной из особенностей является что, у детей старшего возраста паховый канал узкий и длинный. У новорожденных и маленьких детей паховый канал короткая и широкая, что может обусловливать образованию грыж.

Из предрасполагающих факторов, важнейшую роль играет дисплазия соединительной ткани, проявляющаяся в виде повышения растяжимости поперечной фасции. В детском возрасте имеются и сопутствующие патологии, как врожденный фимоз, гипотрофия, недоношенность, частые запоры, диспепсия и пр. заболевания. При изучении наследственной предрасположенности, у 11,5 % детей с паховыми грыжами один из родителей ранее был оперирован по поводу этого же заболевания.

Классификация и виды паховых грыж у детей

Паховые грыжи у детей могут быть врожденными и приобретенными. По локализации: односторонний и двусторонний. Преобладает правосторонняя локализация. При врожденных паховых грыжах (см. выше. рис. 6а, б) грыжевым мешком является сообщающийся с брюшной полостью не заросший влагалищный отросток брюшины, на дне которого находится яичко. Врожденные паховые грыжи всегда бывают косыми, т. е. при формировании грыжи грыжевыми воротами является глубокое (внутреннее) паховое кольцо - входное отверстие, а наружное паховое кольцо (поверхностное) - выходное отверстие. Таким образом, грыжевой мешок проходит через весь паховый канал. Семенной канатик прилегает к стенке грыжевого мешка снаружи. При канальной форме косой паховой грыжи дно грыжевого мешка доходит до наружного отверстия пахового канала. При пахово-мошоночной форме грыжа спускается в мошонку, растягивая ее. У детей наиболее частым содержимым грыжевого мешка у мальчиков чаще являются петля тонкой кишки, слепая кишка и червеобразный отросток, значительно реже толстая кишка, или сальник, у девочек - яичник, нередко с трубой.

Приобретенные паховые грыжи бывают косые и прямые. Косой паховой грыжей называется грыжа, когда грыжевой мешок входит через глубокое (внутреннее) паховое кольцо, проходит через весь канал и выходит через поверхностное паховое кольцо или через латеральную паховую ямку. Семенной канатик располагается кпереди и кнутри от грыжевого мешка. У мальчиков косая паховая грыжа спускается в мошонку (рис. 8) не сообщается с полостью яичко, а у девочек - в клетчатку больших половых губ. В зависимости от степени выхождения различают: начинающаяся или в глубоком паховом канале (рис. 11а); паховая (11б); пахово-мошоночная (рис. 11в).

Рис. 11. Приобретенная пахово-мошоночная грыжа (не сообщается с полостью яичка)

В патогенезе прямая паховая грыжа (смотреть рис. 4) выходит из брюшной полости - через медиальную паховую ямку передней брюшной стенки, растягивает заднюю стенку пахового канала и выходит через поверхностное кольцо. Прямая паховая грыжа в мошонку не спускается.

Скользящие паховые грыжи

При скользящих грыжах грыжевой мешок представлен частично стенкой полого органа (рис. 12), не покрытой висцеральной брюшиной (мочевой пузырь, слепая кишка). При наполнении мезоперитонеально расположенного органа грыжевой мешок может вернуться (ускользнуть) в брюшную полость.

Рис. 12. Схема скользящей паховой грыжи: 1 - кишка; 2 - брюшина; 3 - брюшная стенка; 4 - грыжевые ворота; 5 - грыжевой мешок; 6 - оболочка грыжи; 7- содержимое грыжевого мешка.

Клиника паховой грыжи

Основным клиническим признаком паховой грыжи является овальное выпячивание в паховой области. При пахово-мошоночной грыже выпячивание опускается в мошонку до яичка. У девочек выпячивание определяется у наружного пахового кольца, либо определяется в области большой половой губы. Выпячивание имеет мягко эластическую или тестоватую консистенцию, при вправлении иногда удаётся услышать характерный звук урчания кишечных петель.

В зависимости от характера грыжевого выпячивания различают грыжи вправимые, невправимые и ущемлённые. Невправимые грыжи встречаются редко, в основном у девочек. Вправимая грыжа обычно самостоятельно исчезает при расслаблении, либо при надавливании рукой сверху на выпячивание.

Диагностика

Производится на основании жалобы родителей: на периодическое появление опухолевидного образования в паховой области (рис. 13) или увеличение в размерах мошонки и осмотра больного. Осмотр детей старшего возраста производится стоя, иногда с просьбой напрягать мышц живота, или покашливанием.

Рис. 13. Вид паховой (а) и пахово-мошоночной грыжи (б)

У детей младшего возраста в качестве способа повышения давления в брюшной полости можно использовать неинтенсивное надавливание на переднюю брюшную стенку. При пальцевом надавливании содержимое мягко-эластичной консистенции, при вправлении чаще всего отмечается урчание кишечных петель. Далее проверяется состояние и размер наружного отверстия пахового кольца. Если в норме слегка проходит кончик мизинца исследуемого, при средних и больших грыжах пропускает кончик указательного или большого пальца. При наличии просвета незаращённого вагинального отростка брюшины или содержимого грыжевого мешка, указания на появление грыжевого выпячивания в анамнезе - диагноз: грыжа паховая, как правило не вызывает сомнений. В сомнительных случаях, когда при осмотре грыжевое выпячивание определить не удаётся, целесообразно применение ультразвукового исследования пахового канала.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика наиболее часто проводится с сообщающейся водянкой семенного канатика и яичка, кистой семенного канатика, паховым лимфаденитом. Водянка не вправляется. Анамнестически можно выявить, что утром сообщающаяся водянка яичка уменьшатся в размере, менее выражена чем к вечеру после ходьбы. Основным диагностическим приемом является диафаноскопия, или осмотр под лучом света. У девочек с 2-х сторонней паховой грыжей необходимо кариотипирование для исключения синдром тестикулярной феминизации.

Лечение

Оперативное, в плановом порядке. Для лечения применяются открытые и лапароскопические методики. Грыжесечение остается одной из самых распространенных операций в абдоминальной хирургии. В мире ежегодно выполняется свыше 1,5 млн. вмешательств по поводу грыж брюшной стенки. Ее распространенность составляет 10-21 % всех оперативных вмешательств, проводящихся в общехирургическом стационаре. Дети с грыжами брюшной стенки составляют около 25 % от всех пациентов детского хирургического стационара.

Сроки хирургического лечение. Операцию выполняют у мальчиков после 6 месяцев жизни, у девочек - по выявлении грыжи. Частые ущемления, невправимая грыжа, увеличивающаяся пахово-мошоночная грыжа - являются показанием к плановой операции в более раннем возрасте (до 6 месяцев). Ни один из способов не гарантирует от рецидивов грыж. Частота рецидивов варьирует от 0,5 до 7,2 %, что свидетельствует о несовершенстве используемых методов лечения. Экстренная операция выполняется при ущемлении грыжи.

Методы оперативного лечения

Грыжесечение при любых грыжах брюшной стенки имеет общие принципы и состоит из двух основных этапов: непосредственно грыжесечения, при котором происходит иссечение грыжевого мешка и второе - пластики грыжевого дефекта, или закрытие грыжевых ворот. В детском возрасте оперативное вмешательство при грыжах брюшной стенки производится под наркозом. Существуют несколько способов хирургического лечения. Укрепление передней стенки пахового канала обеспечивали с помощью создания дупликатуры апоневроза, без рассечения апоневроза наружной косой мышцы живота по Краснобаеву.

Операция по Ру-Краснобаеву.

Делают кожный разрез длиной 2-3 см выше паховой связки и параллельно ей. Рыхлую клетчатку, покрывающую апоневроз наружной косой мышцы, сдвигают тупым путем, чтобы обнажить переход апоневроза на паховую связку и ножки поверхностного пахового кольца. После тщательного выделения грыжевого мешка от элементов семенного канатика, при максимальном выделении до внутреннего пахового кольца (до шейки), и ревизии грыжевого мешка, грыжевой мешок ушивается у шейки, перевязывается и отсекается. Накладывают шелковый шов на ножки поверхностного пахового кольца (по Ру) и на образовавшуюся складку апоневроза наружной косой мышцы накладывают 2-3 узловатых шва, которые суживают и укрепляют переднюю стенку пахового канала (рис. 14). Перед тем как завязывать первый узел на ножках, кончиком мизинца проверяется проходимость наружного отверстия пахового канала, чтобы не сдавить элементы семенного канатика. У девочек наружное паховое кольцо ушивается наглухо.

Рис. 14. Схема пластики паховой грыжи по Ру-Краснобаеву

Операции с рассечением апоневроза наружной косой мышцы живота

У детей с анатомическими дефектами в апоневрозе и старше 5-8 лет выполняется пластика по Мартынову и в некоторых случаях при высоком паховом промежутке по Жирару-Боброву-Спасокукоцкому. Вопрос о необходимости рассечения апоневроза решается хирургом в зависимости от величины грыжи и возраста ребенка.

Пластика по Мартынову (рис. 15): рассечение апоневроза дает возможность провести операцию с удвоением апоневроза и высокой перевязкой грыжевого мешка. Рассеченные листки апоневроза наружной косой мышцы живота и паховую связку тщательно мобилизуют с внутренней стороны. Внутренний лоскут последовательно подшивается отдельными узловыми швами из нерассасывающегося синтетического материала к паховой связке, а наружный накладывается подшитый внутренний сверху и фиксируется 3-5 узловыми швами. Недостаток метода: слабость передней стенки пахового канала.

Рис. 15. Пластика по Мартынову

Принципы операций при скользящих грыжах

Особенность оперативной техники при скользящих грыжах состоит не в отсечении грыжевого мешка, а в ушивании отверстия в брюшине и возвращении органа на место. С этой целью грыжевой мешок широко вскрывают в отдалении от органа, составляющего его стенку. Грыжевое содержимое вправляют и накладывают изнутри грыжевого мешка кисетный шов отступая от края органа на 2-3 см (рис. 16). Избыток грыжевого мешка при скользящих грыжах дистальнее кисетного шва отсекают. Затягивая кисетный шов, хирург или ассистент одновременно пальцами погружает грыжевое содержимое, осторожно возвращая вышедший орган или часть сальника на место, в полость живота. После этого шов окончательно завязывают. Пластику грыжевых ворот при скользящих грыжах производят одним из указанных ранее способов в зависимости от локализации грыжи.

Рис. 16. Схема операции при скользящих грыжах

Послеоперационный период при паховых грыжах

Результаты операции во многом зависят от качества послеоперационного ухода. Детей, находящихся на искусственном вскармливании, рекомендуется не оперировать в летний период. В первые дни после операции ребенок должен находиться в строгом постельном режиме. После операции по поводу больших грыж применяется суспензорий, изготовление которого и примерка должны быть проведены до операции. Если послеоперационный период протекает нормально, на 2-й день после операции назначается обычная пища. При задержке стула ставится клизма. Активный послеоперационный режим имеет большое значение в профилактике осложнений со стороны легких. На 2-й день начинают активные движения в кровати, на 3-4-й день разрешается подниматься в постели, на 6-7-й день детям старшего возраста можно разрешить ходить. Снятие швов производится на 6-7-й день.

Ущемленные паховые грыжи у детей

Из всех грыж передней брюшной стенки у детей наиболее часто ущемляются паховые грыжи, колеблясь по данным различных авторов, в пределах 2,9-17,7 %. Ущемленные паховые грыжи это сдавление содержимого грыжевого мешка с развитием нарушения кровообращения в ущемленных органов вплоть до некроза (омертвения тканей).Часто наблюдаются у детей до 1 года, обычно у недоношенных. Риск ущемления и странгуляции при паховой грыже существенно выше у детей первых трех месяцев жизни и колеблется, по данным разных авторов, от 28 % до 31 %, к 6 месяцам данный показатель снижается до 15 % - 24 %. В группе недоношенных детей частота встречаемости ущемленной паховой грыжи составляет 13-18 %, что, возможно, связано с более широким паховым кольцом. Среди ущемленных грыж правосторонние грыжи составляют около 75 %. При этом самостоятельное вправление наблюдается у них чаще, чем у взрослых, что объясняется большей эластичностью тканей детского организма.

Патогенез

Ущемление паховой грыжи - наиболее частое и опасное осложнение, что обусловлено с внезапным сдавлением и развитием постепенного отека содержимого грыжевого мешка. Происходит нарушения венозного и лимфатического оттока, нарастанием отека, и сдавлению содержимого грыжевого мешка. Нарушается приток артериальной крови и развивается некроз ущемленного органа. У мальчиков наиболее часто ущемляется петля кишки или прядь сальника, у девочек - яичник, реже - маточная труба или петля кишки. Наиболее чувствительна к прекращению кровоснабжения ткань яичника у девочек. Даже небольшая длительность ущемления может привести к некрозу органа. Ущемление яичника также вызывает гибель яйцеклеток, что в дальнейшем может отразиться на репродуктивных функциях. Учитывая данные обстоятельства, при ущемлении паховых грыж у девочек принято проводить экстренное оперативное вмешательство.

Омертвение ущемленного грыжевого содержимого у детей отмечается в более поздние сроки поступления, по сравнению с наступлением некроза ущемленных органов у взрослых.

Содержимым при ущемлении часто является тонкий кишечник, слепая кишка с червеобразным отростком, реже - сальник, поперечно-ободочная кишка, дивертикул Меккеля. Редкость ущемления сальника у детей объясняется слабым развитием его в первый год жизни. Сальник только к 2-3 годам начинает отходить книзу от поперечноободочной кишки и к 7 годам прикрывает петли тонких кишок.

Клиническая картина

Паховые грыжи у детей чаще ущемляются внезапно. Одним из первых признаков ущемления является беспокойство и плач ребенка, боль. Следующим признаком (90 %) является появление напряженного, или увеличение опухолевидного выпячивания в соответствующей половине паховой области. Если грыжевое выпячивание появляется впервые, то в единичных наблюдениях оно может оставаться незамеченным родителями больного из-за небольших размеров и выраженного подкожного жирового слоя в паховых областях у новорожденных. Если ущемление грыжи происходит у ребенка во сне, то он просыпается с плачем, от боли сучит ногами, тужится. Грудные дети отказываются от груди, беспричинный плач, нередко срыгивают во время кормления. Рвота становится все обильнее с примесью измененной желчи или каловых масс. Многократная рвота выявляется около 66 %, однократная рвота в 3 % случаев. В начале у ребенка может быть стул, сменяющийся потом запором. Сложность клинической картины, недостаточно тщательно собранный анамнез, поверхностный осмотр ребенка приводят к диагностическим ошибкам. Грыжевая опухоль напряжена, резко болезненна. При этом визуально можно определить признаки сдавления (странгуляции) содержимого грыжевого мешка: грыжевое выпячивание плотное, выраженно - болезненное, в паховой области появляются отек и покраснение. Иногда при осмотре детей выпячивание в паховой области может отсутствовать, что обычно наблюдается при паховых грыжах с малыми, узкими грыжевыми мешками, или детей с повышенным развитием подкожно-жировой клетчатки. При остро возникающем скоплении жидкости в узком брюшинно-паховом отростке наблюдаются болевые ощущения в паховой области, болезненность по ходу семенного канатика, усиление болезненности при потягивании яичка. Эти симптомы могут быть связаны с ущемлением узкой полоски сальника у внутреннего пахового кольца.

При поступлении ребенка в поздние сроки от начала заболевания (2-3-е сутки) выявляются: тяжелое общее состояние, повышение температуры тела, интоксикация, отчетливые признаки кишечной непроходимости или перитонита при ущемлении петли кишечника. Местно появляются гиперемия и отек кожи, связанные с некрозом ущемленного органа и развитием флегмоны грыжевого выпячивания. Рвота становится частой, с примесью желчи и каловым запахом. Может быть задержка мочеиспускания. При этом визуально можно определить признаки сдавления (странгуляции) содержимого грыжевого мешка: грыжевое выпячивание плотное, выраженно- болезненное, в паховой области появляются отек и покраснение.

При дифференциальном диагнозе необходимо учитывать следующие заболевания: острое увеличение лимфатических узлов над паховой складкой и под ней, остро возникающие кисты, располагающиеся в незаращенных участках брюшинно-пахового отростка, остро возникающая киста семенного канатика и водянка оболочек яичка, ущемление неспустившегося яичка или заворот, опухоли яичка, бедренную грыжу. Распознать заворот яичка трудно. Больных направляют чаще с диагнозом ущемленной грыжи; экстренное вмешательство выявляет допущенную ошибку. Одним из эффективных методов диагностики и дифференциальной диагностики является УЗИ паховой и пахово-мошоночной области.

Лечение при ущемленных паховых грыжах у детей

До настоящего времени существуют два метода и тактика лечения при ущемленных паховых грыжах у детей. Консервативное и оперативное. Консервативное показано при ущемлённых паховых грыжах у детей раннего возраста, и в отличие от взрослых, считается допустимым (Ю. Ф. Исаков, С. Я. Долецкий, 1978) в первые 12 часов от момента ущемления, рассчитанное на самовправление грыжи. Это связано с тем, что ущемление зачастую возникает у детей, у которых имеются сопутствующие заболевания, такие, как ОРЗ, кишечная инфекция, гипотрофия, недоношенность, пороки сердца, пневмонии, диатез и пр. заболевания требующие предварительной подготовки и обследования. В отличие от взрослых, ущемление паховой грыжи у детей характеризуется гораздо меньшими изменениями в ущемлённых отделах кишечника и отличается сравнительно лёгким течением. Ткани ребёнка более мягкие и податливые, паховый канал имеет прямое направление, и ущемление происходит в наружном отверстии пахового канала за счёт спазма его эластических стенок.

Алгоритм консервативных мероприятий

Ребёнку вводят спазмолитические, обезболивающие и седативные средства совместно с анестезиологом, назначают тёплую ванну (37 °С на 10-15 минут), затем укладывают ребёнка с приподнятым тазовым концом (никогда не пытать пальцем насильственное вправление грыжи!!!). Под воздействием данного терапевтического комплекса он успокаивается, наступает расслабление мышц, окружающих паховый канал, и нередко происходит самовправление грыжи. Ребенок оставляется в стационаре под наблюдением, и следят за стулом. Однако нельзя проводить консервативное лечение более одного часа. Если к этому времени грыжа не вправится, то ребёнку показана экстренная операция.

Противопоказаниями к консервативному лечению детей с ущемлённой грыжей являются: 1) длительность ущемления более 12 часов или те случаи, когда анамнез неизвестен; 2) воспалительные изменения кожных покровов в области грыжевого выпячивания; 3) ущемлённые грыжи у девочек, когда содержимым грыжи могут быть ротированные придатки матки, склонные к быстрому омертвению.

При уточненной давности ущемления (более 12 часов) показано срочное оперативное лечение. При отсутствии родителей оперативное вмешательства решается консилиумом 3 врачей с последующим утверждением главным врачом или администрацией стационара.

Подготовка к операции. При тяжелом состоянии ребенка с ущемленной грыжей показано согревание его грелками и теплое укутывание. До операции по показанием в/в вводят физиологический раствор хлористого натрия, 5 % раствор глюкозы, в более тяжелых случаях переливают кровь или плазму.

Кожный разрез проводят вдоль грыжевого выпячивания, проходя на 1 см выше пупартовой связки. Длина разреза 5-6 см. Производится послойное рассечение тканей, которые в связи с ущемлением могут быть отечны. Выделение грыжевого мешка начинают со дна. Необходимо помнить, что семявыносящий проток расположен по задневнутренней стенке мешка, а сосуды семенного канатика проходят по переднебоковой стороне грыжевого мешка. После выделения грыжевого мешка необходимо обложить его марлевыми салфетками, чтобы предохранить кожу и клетчатку от выпота (грыжевой воды), который может быть инфицирован при начинающемся некрозе кишечной стенки. Грыжевой мешок нельзя вскрывать, не приподняв стенку мешка в складку. Эта осторожность необходима, чтобы случайно не повредить стенку кишки и тем самым не осложнить операцию. До вскрытия мешка нельзя рассекать ущемляющее кольцо, так как ущемленные внутренности могут ускользнуть в брюшную полость без контроля хирурга. Перед рассечением ущемляющего кольца хирург при помощи марлевой салфетки осторожно фиксирует кишечные петли и другие органы брюшной полости и определяет их состояние (цвет серозного покрова, перистальтика, пульсация сосудов брыжейки). После рассечения ущемляющего кольца кишечные петли и другие ущемленные органы осторожным потягиванием выводят из брюшной полости, чтобы определить состояние приводящего и отводящего концов кишечной петли и убедиться в отсутствии ретроградного ущемления. В дальнейшем операция проводится по тому же плану и с теми же предосторожностями, что и у взрослых. Паховый канал зашивают по одному из менее сложных способов. В последние годы в клинике ГДКБ СМП внедрено методика пластики рассеченного пахового канала или наружного кольца разработанной клиникой. Получен патент на изобретения «Способ пластики пахового канала при ущемленных паховых грыжах у детей» утвержденный в Госком. изобретений КР № 1275 от 30 июля 2010 г. Пластика нерассеченного апоневроза наружной косой мышцы живота проводят по способу Ру-Краснобаева.

Послеоперационный период. После операции по поводу ущемленной грыжи у детей проводится активный режим. Через 2-3 часа после операции можно разрешить пить. Диета в первые сутки - чай, бульон, кисель, на 2-е сутки - кашицеобразная и измельченная пища. С 3-4-х суток разрешается общий стол соответственно возрасту. Кормление грудных детей проводится через 2-3 часа после операции.

Рецидивы после операций ущемленных паховых грыж у детей наблюдались в 3,8 % случаев. Анализ причин рецидивов показывает, что часть из них связана с трудностями проведения операций у маленьких детей, дефектами в технике операций, а также сопутствующими заболеваниями ребенка (бронхиты, диспепсия, гипотония, рахит). Ранее летальность у детей, оперированных по поводу ущемленных грыж, в прежние годы достигала 17-19,7 %. В настоящее время отмечается значительное снижение летальности до 0,8 %. Исключительное значение имеет санитарно-просветительная работа среди населения и специальное медицинское обслуживание детей, начиная с рождения для профилактики осложнений при паховых и пахово-мошоночных грыжах у детей.

Пупочная грыжа у детей (МКБ 10 +К42)

Пупочная грыжа у детей - смещение внутренних органов (кишечника, большого сальника) за пределы передней брюшной стенки через пупочное кольцо.

Этиопатогенез

Пупочная грыжа у детей является следствием дефекта развития передней брюшной стенки. Верхний отдел пупочного кольца, пропускающий пупочную вену, не имеет мышечной оболочки и является наиболее слабым местом. Если имеется недоразвитие брюшной фасции, то она прикрывает изнутри пупочное кольцо только частично, образуя дефекты. Кроме того, фасция бывает слишком истончена и недостаточно прочна. Имеются и предрасполагающие факторы повышающие внутрибрюшное давление (частый кашель, запоры, понос с тенезмами, беспокойные и плаксивые дети). А также нередко дети из группы риска имеющие такие заболевания, как ослабленный тонус мышц при рахите, гипотрофии и недоношенные. Поэтому чаще встречается у недоношенных.

Распространенность

Пупочная грыжа - одна из самых распространенных патологий, встречающаяся у новорождённых. Два раза чаще наблюдается у девочек, чем у мальчиков. Среди хирургических патологий, требующих оперативного вмешательства детского возраста, пупочная грыжа занимает второе место и встречается у каждого пятого ребенка, а среди недоношенных детей - у каждого третьего. Второй пик подъема заболеваемости пупочной грыжей - в возрасте около 40 лет. Выявлено также, что чаще встречается у выходцев из Африки. Как минимум у 3 % светлокожих и у 25 % темнокожих детей в грудном возрасте возникает пупочная грыжа.

У взрослых пупочная грыжа является прямым показанием к проведению операции, а у детей закрываются самостоятельно более чем в 90 % случаев.

Клиника

Клинически чаще всего возникает в периоде новорожденности, или в первый месяц после рождения ребенка. При рождении минимальный дефект пупочного кольца определяется практически у каждого новорожденного. Через некоторое время после отпадения пуповинного остатка может появиться выпячивание в области пупка, которое легко вправляется в брюшную полость. Пупок при этом может торчать на 1-2 см дальше живота. Но торчащий пупок однозначно не говорит о наличии пупочной грыжи, а может быть просто анатомической особенностью. В ближайшие недели после рождения или в первые месяцы жизни детей родители замечают у ребенка выпячивание в области пупка, которое исчезает в спокойном состоянии, но появляется при крике и натуживании, что настораживает родителей. Часто родители связывают беспокойство ребенка с наличием пупочной грыжи, однако случаи ущемления пупочной грыжи у младенцев крайне редки. Размеры грыжи могут постепенно увеличиваться в первые месяцы после ее появления. При малых его размерах грыжа может лишь иногда появляться во время плача или при беспокойстве ребенка. При значительных размерах пупочного кольца (и, соответственно, грыжи) постоянно видна припухлость в области пупка, которая увеличивается во время плача и при натуживании. Грыжи большего диаметра наблюдаются редко. Со временем размер грыжи может увеличиваться, особенно при отсутствии соответствующего лечения. Кожа при этом истончается, легко собирается в складки.

Диагностика

Величина грыжевого выпячивания зависит от размеров пупочного кольца. При осмотре проявляется округлым или овальным выпячиванием в области пупочного кольца, размер обычно не превышает 3x3 см. При положении лежа уменьшается или исчезает. Часто, наряду с пупочной грыжей наблюдается расхождение прямых мышц живота из-за слабости мышц передней брюшной стенки. При прощупывании безболезненное, в области пупка палец «проваливается» в брюшную полость через расширенное пупочное кольцо, иногда сопровождается характерным шумом «урчание кишечника». Пальпаторно четко определяется края грыжевых ворот разного диаметра (от кончика до 2 пальцев). Краями грыжевых ворот называют область, окружающую грыжевое выпячивание или дефект пупочного кольца. Необходимо определить размеры пупочного кольца и края грыжевых ворот.

Грыжа может появиться и после того, как ребенок станет ходить и может быть следствием раннего принятия вертикального положения. Дополнительно могут выполняться УЗИ и рентгенография органов брюшной полости по показаниям.

Лечение пупочной грыжи у детей

Лечение пупочной грыжи у детей всегда начинается с консервативных методов и проводится амбулаторно.

Мероприятия способствующие исчезновению грыжи: советуют при каждом пеленании ребенка, желательно между кормлениями (чтобы не произошла рвота) класть его на живот на 2-3 мин. Этим достигается регулярная гимнастика брюшного пресса, что способствует сужению пупочного кольца. Назначается массаж, ЛФК, плавание. Массаж можно проводить уже со 2-3-й недели жизни ребенка. Проводят массаж передней брюшной стенки по ходу прямых мышц живота и вокруг пупка по часовой стрелке, встречные поглаживания (по ходу толстого кишечника), надавливание и вибрирующие движения в районе пупка. Проводя массаж одной рукой, другой (легким надавливанием пальцев) вправляют грыжу. Выполняют его легко и безболезненно, чтобы малыш не ощущал дискомфорта. Общий массаж и лечебную физкультуру проводят массажисты и врачи ЛФК. Массажист может обучить родителей некоторым несложным приемам, чтобы они могли проводить их в домашних условиях. Кроме того, ежедневно малыша выкладывают на живот. Это способствует естественному отхождению газов (ребенок не тужится), увеличивает возможность активных движений руками, ногами и туловищем. Все это, уменьшая внутрибрюшное давление, препятствует выпячиванию грыжи. В комплексе консервативного метода по возможности устраняют причины, способствующие выхождению грыжи, общее лечение (рахит, гипотрофия и т. п.).

В комплексе консервативных методов лечения грыж существует еще периодическое стягивание (заклеивание) грыжевого отверстия (пупочного кольца). Методика лейкопластырной повязки. Пластырь накладывается на 7-10 дней, в первый из которых ребенка не купают. Этот метод обеспечивает опущение органов, находящихся в грыжевом мешке, в брюшную полость. Но этого нельзя делать самостоятельно, просто наклеив пластырь на пупок, или накладывая монеты! Эта процедура входит в компетенцию детского хирурга или грамотного семейного врача. Техника правильного закрепления дефекта пупочного кольца липкопластырной повязки (рис. 17):

Рис. 17. Схема лейкопластырной повязки при пупочной грыже

Содержимое грыжи вправляют через пупочное кольцо в брюшную полость указательным пальцем, и не отпуская палец остальными двумя пальцами с обеих сторон от пупка кожу собирают в складки и фиксируют ее в таком положении широкой полоской липкого пластыря от крыла подвздошной кости одной стороны до противоположной, захватывая 1/3 полоски пластыря. Пластырь меняют не чаще 1 раза в 7-10 дней. Параллельно проводят лечебную гимнастику. Ребенка купают ежедневно. У некоторых детей наблюдается раздражение кожи от пластыря, и это до некоторой степени уменьшает ценность данного метода. При явлениях раздражения кожи пластырь временно не накладывать. В современном этапе существуют арсенал различных видов лейкопластыря с наименьшими раздражающими местными действиями. Обычно закрытие пупочного кольца происходит к 1,5-2 годам жизни и на самоизлечение можно рассчитывать до 3-летнего возраста. В более позднем возрасте шансы на успех консервативного лечения минимальны, поэтому целесообразнее направить ребенка в стационар для операции.

Методы хирургического лечения пупочных грыж у детей

Если к 3 годам излечения не наступило, то рекомендуется выполнить хирургическое лечение, но не ранее 3-5-летнего возраста. Правильно и аккуратно проведенная операция, позволяет устранить грыжу с хорошим косметическим эффектом. Как правило, рецидивов не бывает. Однако в случае, если имеет место ущемление либо быстрое увеличение грыжи, операция может быть произведена даже в первые месяцы жизни.

Способы пластики передней брюшной стенки при пупочных грыжах и белой линии живота (способы Мейо, Лексера, Сапежко)

Способ Мейо (рис. 18). Производится если пупочное кольцо рассечено в поперечном направлении, на брюшину непрерывный шов (рис. 18а). На апоневроз накладывают П-образные швы. Прошивается верхний лоскут апоневроза, сначала снаружи внутрь отступая от края на 1,5 см. Затем этой же нитью делают стежок на нижнем крае апоневроза снаружи внутрь и изнутри кнаружи, отступая от края на 0,5 см. и выходят на верхнем крае на том же уровне. Таких швов накладывают 3:1 в центре и 2 по бокам. При завязывании нижний край апоневроза перемещают под верхний и фиксируют в виде дупликатора.

Свободный край верхнего лоскута апоневроза подшивается к поверхности нижнего лоскута.

Рис. 18а. Способ Мейо: а - ушивание брюшины непрерывным швом (1 - этап)

Рис. 186. Подшивание нижнего лоскута апоневроза к верхнему апоневроза П-образными швами (2-этап)

Рис. 18в. Подшивание верхнего лоскута к нижнему узловыми швами (3-этап)

Способ Сапежко

Производится, если пупочное кольцо рассечено продольно (рис. 19а). Левый край апоневроза отворачивают, чтобы вывернуть его внутреннюю поверхность. К нему подшивается П-образными швами правый край апоневроза. Свободный левый край апоневроза укладывается поверх правого и подшивается отдельными швами (рис. 19б). Таким образом, достигается апоневротическое удвоение брюшной стенки.

Рис. 19. Схема способа Сапежко

Способ Лексера

Производится у детей при небольших пупочных грыжах путем ушивания пупочного апоневротического кольца кисетным швом (рис. 20а), поверх которого накладывают отдельные узловые швы на вла­галища прямых мышц живота (рис. 20б).

Рис. 20. Способ Лексера

Грыжи белой линии живота (Hernia lineae Alba) у детей

Этиопатогенез

Белая линия живота - это соединительнотканная пластинка, которая соединяет внутреннебоковые края прямых мышц живота. Она образована апоневротическими волокнами, которые плотно прилегают друг к другу, и имеет ровную гладкую поверхность.

Предпосылкой образования грыжи белой линии живота является расширение и ослабление белой линии в результат не плотного соединения апоневротических волокон. Перекрещивающиеся соединительно-тканные волокна в белой линии живота образуют ромбовидные щели, которые заполняются жировой клетчаткой, являющейся отрогами предбрюшинной клетчатки. Через них проходят веточки межреберных нервов. Вначале грыжи белой линии живота не имеют грыжевого мышка и представляют собой выпячивания предбрюшинного жира. При дальнейшем развитии грыжи в грыжевые ворота вслед за предбрюшинным жиром втягивается прилежащая париетальная брюшина в виде конуса. Формируется типичный грыжевой мешок. Содержимым грыжи белой линии живота, как правило, является прядь большого сальника. Иногда содержимым могут быть круглая связка печени и другие органы брюшной полости. Грыжевые ворота очень узкие.

Клиника

Клинически они сходны с пупочными грыжами. Чаще встречаются у мальчиков. Соотношение с девочками - 3:2. В 20 % случаев грыжи белой линии бывают множественными. Типичным местом их расположения является расположенная над пупком часть белой линии живота, поэтому часто такие грыжи называют параумбиликальными и эпигастральными. Дифференциальную диагностику следует проводить с липомой, фибромой, которые локализуются в проекции белой линии живота. Для них не характерны постоянный боль, изменения контуров и размеров выпячивания во время обследования.

Хирургическое лечение

Пластика по Сапежко-Дьяконову

Применяется при грыжах белой линии живота. Разрез кожи, обработку грыжевого мешка и грыжевых ворот проводят как при пупочных грыжах. Края освобожденных грыжевых ворот рассекают в поперечном или продольном направлении (рис. 21). Края апоневроза сшивают поперечно край в край или создают дубликатуру из лоскутов апоневроза белой линии живота в вертикальном направлении путем накладывания П-образных швов с последующим подшиванием свободного лоскута апоневроза к передней стенке влагалища прямой мышцы живота.

Рис. 21. Схема операции по Сапежко-Дьяконову

Бедренная грыжа (МКБ 10 +К41)

Бедренные грыжи - выпячивание выходит под пупартовой связкой через бедренный канал в подкожную клетчатку бедра. Бедренная грыжа встречается у детей крайне редко.

Этиопатогенез

В отличие от паховой, бедренная грыжа, как правило, приобретенная. В возникновении этих грыж определенную роль играет анатомо-топографическая предрасположенность и главным образом недостаточная плотность и узость бедренного кольца, охватывающего сосуды.

Клиника

При этом под пупартовой связкой (особенно при нагрузке) определяется округлое или овальное мягкое образование, легко выпрямляемое в брюшную полость. Грыжа редко достигает больших размеров. При ущемлении появляется боль, грыжевое выпячивание становится более плотным, резко болезненным и не вправляется в брюшную полость.

Дифференциальный диагноз

Необходимо проводить с паховой грыжей, которая пальпаторно определяются выше пупартовой связки.

Лечение

Пластика грыжевых ворот при бедренных грыжах

Операция при неущемленной бедренной грыже в плановом порядке.

Способ Руджи. Кожный разрез ведут параллельно пупартовой связке, чуть ниже ее, в проекции над грыжевым выпячиванием. Выделяют из клетчатки грыжевой мешок, обнажают и очищают апоневроз. Грыжевой мешок вскрывают, у шейки прошивают и отсекают. Удаление грыжевого мешка и закрытие грыжевых ворот производится со стороны внутреннего отверстия бедренного канала через вскрытый канал. Паховая связка подшивается к гребешковой позади семенного канатика. Недостаток этого способа: паховая связка перемещается несколько вниз, увеличивая высоту пахового промежутка, что создает благоприятные условия для образования прямых паховых грыж.

Способ Бассини при бедренном способе удаления грыжевого мешка и закрытии грыжевых ворот производят со стороны наружного отверстия бедренного канала, при этом паховая связка подшивается к гребешковой.

При ущемленной бедренной грыже - экстренная операция.

Общие принципы или этапы при грыжесечениях:

• Обнажение грыжевого мешка.

• Отделение мешка от окружающих тканей.

• Рассечение грыжевого мешка.

• Вправление грыжевого содержимого.

• Перевязка и отсечение грыжевого мешка.

• Пластика грыжевых ворот.

Особенности хирургического лечения ущемленных грыж

Перед вскрытием грыжевого мешка дополнительно обкладывают операционное поле марлевыми салфетками во избежание инфицирования раны грыжевым содержимым. После вскрытия грыжевого мешка и фиксации пальцами ущемленного органа рассекают ущемляющее кольцо, частично извлекают ущемленный орган для решения вопроса о его жизнеспособности.

Критерии жизнеспособности кишки:

1. При увеличении розовеет.

2. Уменьшается отек.

3. Серозный покров гладкий, блестящий.

4. Появляется перистальтика.

5. В брыжейке определяется пульсация сосудов.

Для окончательного решения вопроса о жизнеспособности кишки ее обертывают салфетками, смоченными теплым изотоническим раствором хлорида натрия, и оставляют в ране на 20-30 мин. Если кишка не розовеет и не появляется перистальтика, то такая кишка не жизнеспособна, поэтому производят ее резекцию с наложением межкишечного анастомоза. Резекция кишки производится в пределах здоровых участков кишки. Кишка опускается в брюшную полость и операция заканчивается, как при неосложненной грыже.

Редкие формы грыж

К редким формам грыж следует отнести грыжу мечевидного отростка, боковую грыжу живота, поясничную, запирательную, седалищную и промежностную грыжи и др.

Грыжа спигелиевой (полулунной) линии

Грыжи спигелевой, или полулунной, линии - это грыжи брюшной стенки, которые возникают вдоль субумбиликального участка спигелевой линии и выходят через спигелеву фасцию, состоящую из сросшихся апоневрозов поперечной и внутренней косой мышц живота и расположенную с латеральной стороны между брюшками данных мышц и прямой мышцей живота - с медиальной. Встречается и врожденная форма (рис. 22).

Рис. 22. Внешний вид новорожденного с Спигелевой грыжей слева сопутствующей крипторхизмом 

Патогенез

Ниже пупка волокна спигелевой фасции направлены более-менее параллельно и при определённых условиях могут расщепляться, позволяя брюшине с предбрюшинной клетчаткой выпячиваться наружу через щелевидный дефект. Однако при этом они, как правило, удерживаются благодаря наличию покрывающего их апоневроза наружной косой мышцы живота. Вот почему грыжи полулунной линии называют интерстициальными, то есть локализующимися между мышцами брюшной стенки. Хотя грыжевой мешок здесь вполне может располагаться и подкожно, и предбрюшинно. Содержимыми грыжевого мешка являются - чаще всего большой сальник, тонкая и сигмовидная кишка, или аппендикс при большой подвижности, яичко.

Диагностика

Анамнестические данные указывают на время от времени появляющееся выпячивание между областью пупка и передней верхней остью подвздошной кости. Иногда имеют место болевые ощущения, уменьшающиеся в горизонтальном положении пациента и усиливающиеся к концу дня и при длительном напряжении мышц брюшного пресса. В ходе проведения объективного осмотра больных обращает на себя внимание болезненность в типичном для грыжи спигелевой линии ана-томическом участке. Наиболее информативными считаются УЗИ и компьютерная томография.

Лечение оперативное

При этом обязательно нужно учитывать тот факт, что эти грыжи довольно часто ущемляются - в 40-70 % всех случаев, что обусловлено узостью щелевидных грыжевых ворот и малоподатливостью их краёв. При герниопластике применяются различные разрезы: параректальный, косой и поперечный. С анатомической точки зрения наиболее удачным доступом признан косой параректальный, при котором щадятся и нервные стволы передней брюшной стенки и их ответвления, что имеет очень важное значение для отдалённых результатов операции.

Грыжа мечевидного отростка встречается редко. Основные симптомы - боль в области мечевидного отростка, наличие там же выпячивания, после вправления которого удается прощупать отверстие.

Лечение - удаление мечевидного отростка и иссечение грыжевого мешка.

Поясничная грыжа - грыжевое выпячивание на задней и боковой стенках живота, выходящее через различные щели и промежутки между мышцами и отдельными костями поясничной области. Поясничные грыжи выходят через такие анатомические образования, как треугольник Пти промежуток Гринфельта-Лесгафта и апоневротические щели. Наиболее частым содержимым грыжевого мешка является тонкая кишка и сальник. Основной симптом - увеличение грыж при физической нагрузке. К осложнениям поясничной грыжи относится ее ущемление. Радикальный метод лечения - оперативный.

"УЗИ. Дифференциальная диагностика желтух у детей". Лекцию для врачей проводит врач УЗИ, врач функциональной диагностики, стаж 50 лет, высшая категория, профессор Михаил Иванович Пыков

Дополнительный материал

Дифференциальная диагностика синдрома желтухи у детей

Список сокращений

АлАТ — аланинаминотрансфераза 

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ВГ — вирусный гепатит 

ГГТП — гаммаглютамилтранспептидаза 

ЛДГ — лактатдегидрогеназа 

УДФ — уридин-5-дифосфат

ЦМВ — цитомегаловирус 

ЩФ — щелочная фосфатаза

Обмен билирубина в организме

Основной источник билирубина — гемоглобин. Он превращается в билирубин в клетках ретикулогистиоцитарной системы, главным образом в печени, селезенке, костном мозге при участии ферментов гемоксигеназной системы (рис.).

За сутки распадается примерно 1 % эритроцитов и из их гемоглобина образуется до 300 мг билирубина. Приблизительно 20 % билирубина образуется не из гемоглобина зрелых эритроцитов, а из других гемсодержащих веществ (распадающихся в костном мозге эритробластов, незрелых ретикулоцитов, миоглобина и др.) — этот билирубин называется шунтовым, или ранним.

В результате ряда превращений образуется непрямой (неконъюгированный, или свободный, т. е. не дающий прямую реакцию с диазореактивом, так как связан с белком альбумином) билирубин, который плохо растворим в воде и транспортируется кровью в печень в комплексе с альбумином. 

Билирубин поступает в гепатоциты по принципу облегченной диффузии с помощью белков-переносчиков лигандина и протеина Z. В печени он конъюгирует с глюкуроновой кислотой под действием ферментов эндоплазматического ретикулума УДФ-глюкуронилтрансферазы I, катализирующей синтез билирубинмоноглюкуронида и УДФ-глюкуронилтрансферазы II, образующей билирубиндиглюкуронид. В результате реакций конъюгации получается прямой (конъюгированный, или связанный) билирубин.

Синтез УДФ-глюкуронилтрансфераз индуцируют некоторые лекарственные препараты, например фенобарбитал.

По механизму активного транспорта прямой билирубин в составе желчи поступает в двенадцатиперстную кишку. В кишечнике ферментами микрофлоры он гидролизуется с образованием билирубина и глюкуроновой кислоты. Билирубин в результате нескольких реакций восстановления превращается в бесцветные тетрапирролы — уробилиногены. В результате окисления они превращаются в уробилин, который выводится из организма в виде стеркобилина (200-300 мг/сут), являясь пигментом кала. Небольшая часть уробилиногенов всасывается из кишечника и с кровью воротной вены транспортируется в печень, оттуда поступает в кровь, затем в почки и, окисляясь в пигмент желтого цвета уробилин, удаляется с мочой (3-4 мг/сут).

Нормальное содержание билирубина в крови: общий — 5,1-21,5 мкмоль/л; непрямой — 4-16 мкмоль/л (80-85 % от общего); прямой — 1-5 мкмоль/л (15-20 % от общего).

Повышение уровня общего билирубина в крови (гипербилирубинемия) свыше 30 мкмоль/л приводит к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется желтушным окрашиванием. При полном блоке желчных протоков ежедневно происходит повышение уровня билирубина на 30-40 мкмоль/ч (до уровня 150 мкмоль/л, далее скорость снижается).

Интенсивность желтухи зависит от кровоснабжения органа или ткани. Сначала обнаруживается желтое окрашивание склер, несколько позднее — кожных покровов. Накапливаясь в коже и слизистой, билирубин в сочетании с другими пигментами прокрашивает их в светложелтый цвет с красноватым оттенком. В дальнейшем происходит окисление билирубина в биливердин, и желтуха приобретает зеленоватый оттенок. При длительном существовании желтухи кожные покровы приобретают черновато-бронзовую окраску. Итак, осмотр больного позволяет решить вопрос о длительности желтухи.

Определение и классификация желтух

Желтуха — это клинический синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожных покровов, слизистых оболочек и склер (в желтый цвет окрашиваются все ткани, экссудаты и транссудаты, не меняют свой цвет только слюна, слезы и желудочный сок), обусловленным повышенным накоплением билирубина в сыворотке крови (гипербилирубинемия), а также других жидкостях и тканях организма.

Выявление желтухи не представляет трудностей, так как это хорошо заметный признак, обращающий на себя внимание не только медицинских работников, но и самого пациента и окружающих его людей. Всегда значительно сложнее выяснить ее причину, потому что желтуха наблюдается при многих заболеваниях, как инфекционных, так и неинфекционных, что требует от врачей проведения дифференциальной диагностики широкого спектра патологий и может приводить к запоздалой постановке диагноза.

У пациентов с анемией и светлой кожей желтуху обнаруживают раньше, в то время как у смуглых больных она дольше остается незамеченной. Осмотр необходимо проводить в хорошо освещенном помещении, лучше при дневном свете.

В зависимости от первичной локализации патологического процесса, приводящего к развитию желтухи, и механизма возникновения выделяют следующие виды желтух: гемолитическая, печеночная, механическая.

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха является следствием ускоренного гемолиза эритроцитов при генетических дефектах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы или белков плазматической мембраны эритроцитов, отравлении сильными окислителями, переливании несовместимых групп крови. При этом образование непрямого билирубина в крови возрастает в 2-3 раза по сравнению с нормой, так как потенциальная способность гепатоцитов связывать билирубин ограничена. В моче и кале повышено содержание уробилина и стеркобилина соответственно.

Различают следующие типы гемолитической желтухи:

- гемолитическая болезнь новорожденных — проявляется уже при рождении ребенка, с первых часов жизни и может быть обусловлена несовместимостью по резус-фактору, реже по системе АВО или другим группам;

- врожденные гемолитические желтухи: Минковского-Шоффара (микросфероцитарная), обусловленные дефектами эритроцитарных ферментов (например, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов) и др.;

- приобретенные гемолитические анемии: при малярии, рассасывающиеся массивные гематомы, интоксикации, отравления и др.

Повышенный гемолиз независимо от его этиологии всегда приводит к характерной клинической триаде: анемия, желтуха с лимонным оттенком, спленомегалия.

Печеночная (паренхиматозная) желтуха обусловлена поражением гепатоцитов и/или печеночных протоков. По ведущему механизму можно выделить несколько вариантов печеночных желтух. Она может быть связана с нарушением захвата, экскреции и регургитации билирубина. Это наблюдается при остром и хроническом гепатитах (печеночноклеточная желтуха). В других случаях нарушаются только экскреция билирубина и его регургитация. Подобный тип отмечается при холестатическом гепатите, первичном билиарном циррозе печени, идиопатическом доброкачественном возвратном холестазе, печеночно-клеточных поражениях (холестатическая печеночная желтуха). В основе желтух может лежать нарушение конъюгации и захвата билирубина. Это отмечается при энзимопатической желтухе при синдромах Жильбера, Криглера-Найяра. Печеночная желтуха может быть связана с нарушением экскреции билирубина, например при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора.

Механическая (подпеченочная) желтуха — осложнение патологических процессов, нарушающих отток желчи на различных уровнях желчевыводящих протоков (опухоли, заболевания желчевыводящих путей, камни, паразитарные заболевания, структурные аномалии печени и желчных протоков). В крови повышается концентрация непрямого и прямого билирубина, который поступает в мочу, придавая ей коричневый цвет. В моче и кале отсутствуют уробилин и стеркобилин, поэтому кал больных ахолический (бесцветный).

Дифференциальная диагностика желтух

В дифференциации синдрома желтухи ведущая роль отводится анамнезу, эпидемиологической ситуации, наследственности, клинической картине и результатам лабораторно-инструментального обследования (табл.).

Другие клинико-биохимические синдромы при поражении печени

Холестаз — синдром, характеризующийся нарушением или полным прекращением выделения в кишечник компонентов желчи, накоплением их в протоках и попаданием в кровь. Проявляется клинико-биохимическими изменениями, синдромами холемии и ахолии.

Биохимические маркеры холестаза: повышение в крови прямого билирубина, холестерина, а также повышение активности экскреторных ферментов (ЩФ, ГГТП), выявление желчных пигментов в крови.

Раздражение чувствительных нервных окончаний кожи желчными кислотами приводит к кожному зуду. Появление желчных кислот в моче приводит к уменьшению поверхностного натяжения и ее вспениванию.

Ахолия — синдром, обусловленный нарушением поступления желчи в кишечник при обтурации желчевыводящих путей. При этом наблюдается расстройство кишечного пищеварения. Из-за отсутствия в кишечнике желчных кислот не активируется липаза, не эмульгируются жиры, не образуются растворимые комплексы желчных кислот с жирными кислотами, в связи с чем 60-70 % жиров не переваривается, не всасывается и удаляется из организма вместе с калом (стеаторея). Нарушается проникновение ферментов в химус и переваривание белков, что приводит к креаторее. Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (ретинола, токоферола, филлохинона), приводящее к развитию авитаминозов. Без филлохинона (витамин К₁) не образуется протромбин, снижается свертывание крови, что обусловливает повышенную кровоточивость. Утрачивается бактерицидное действие желчи, что приводит к дисбактериозу. Отсутствие желчных кислот приводит к нарушению моторики кишечника и появляется запор. Однако нередко в связи с усилением гнилостных и бродильных процессов в кишечнике и снижением бактерицидных свойств желчи появляется диарея. Кал обесцвечен, так как не образуется стеркобилин.

В зависимости от уровня поражения гепатобилиарной системы выделяют заболевания, проявляющиеся внепеченочным и внутрипеченочным холестазом, дифференциальная диагностика между которыми основана на сочетании трех признаков: стойкости ахолии кала, уровня ГГТП крови и ультразвуковой визуализации желчного пузыря натощак.

Внепеченочный холестаз характеризуется постоянным характером ахолии стула, повышением сывороточного уровня фермента ГГТП, а также отсутствием визуализации желчного пузыря при ультразвуковом исследовании натощак. Причинами развития синдрома в детском возрасте может быть: атрезия внепеченочных желчных протоков, киста общего желчного протока, «желчные пробки» и/или камни общего желчевыводящего протока.

Внутрипеченочный холестаз характеризуется непостоянным характером ахолии стула и визуализацией желчного пузыря при ультразвуковом исследовании. При этом сывороточный уровень ГГТП может быть как повышенным, так и в пределах нормы. Причиной развития внутрипеченочного холестаза может быть: семейный внутрипеченочный холестаз; метаболические нарушения (дефицит альфа-1-антитрипсина, галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, митохондриальная недостаточность, неонатальный гемохроматоз); инфекционные заболевания (вирусные, бактериальные, вызванные простейшими); эндокринные нарушения; хромосомные нарушения; холестаз, связанный с полным парентеральным питанием, токсическим действием лекарственных препаратов и др. (синдром Алажиля, перинатальный склерозирующий холангит, идиопатический неонатальный гепатит).

Синдром цитолиза связан с повреждением печеночной клетки и повышением проницаемости клеточных мембран. Он может быть обусловлен прямым цитопатическим действием микроорганизма, когда клетка повреждается в процессе его репликации (как, например, при ВГ А), или явиться результатом иммуноопосредованных механизмов (как при ВГ В), при этом происходит дезорганизация структуры клеточных мембран, что ведет к повышению проницаемости как мембран гепатоцитов, так и внутриклеточных органелл. Характеризуется печеночно-клеточной интоксикацией и повышением в сыворотке крови активности АлАТ, АсАТ, ЛДГ.

Мезенхимально-воспалительный синдром (синдром поликлональной гаммапатии) связан с поражением купферовских клеток, скоплением серозного экссудата в пространстве Диссе, пролиферацией лимфоидных клеток по портальным трактам. Проявляется гепато- и/или спленомегалией, неспецифической интоксикацией, тяжестью или болью в правом подреберье. В сыворотке крови регистрируется повышение общего белка, глобулинов, β- и γ-глобулинов, IgA, IgG, IgM, увеличение тимоловой пробы.

Недостаточность белково-синтетической функции печени проявляется геморрагическим синдромом и отечно-асцитическим синдромом. В сыворотке крови определяется снижение общего белка, альбумина, протромбинового комплекса, холестерина, фибриногена А, холинэстеразы.

Желтухи при инфекционных заболеваниях

Вирусные инфекции. Наиболее часто желтуха наблюдается при вирусных гепатитах.

Вирусный гепатит А (ВГ А) — острая циклическая инфекция с преимущественно фекально-оральным механизмом заражения, реализуемым водным, пищевым и контактно-бытовым путями передачи. Возбудитель (вирус гепатита А) — РНК-содержащий энтеровирус 72-го типа. Болезнь чаще встречается в виде вспышек в коллективах. ВГ А свойственно сезонное повышение заболеваемости в летне-осенний период.

Инкубационный период составляет от 2 до 7 недель.

Преджелтушный (продромальный) период составляет от 3 до 7 дней. Наиболее характерными его вариантами течения являются гриппоподобный или смешанный в сочетании с диспепсическими симптомами. В этот период отмечается повышение температуры тела, озноб, головная боль, слабость, снижение аппетита вплоть до анорексии, тошнота, рвота, боли в животе. Пациенты предъявляют жалобы на чувство тяжести в правом подреберье.

Активность аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ) в сыворотке крови повышается за 5-7 дней. До появления желтухи моча становится темной (цвета пива), обесцвечивается кал, появляется субиктеричность склер.

Желтушный период длится обычно 7-15 дней. Желтуха нарастает быстро, как правило, достигая максимума в течение недели. С появлением желтухи ряд симптомов преджелтушного периода ослабевает, температура нормализуется, дольше всего сохраняется слабость и снижение аппетита, сохраняется чувство тяжести в правом подреберье и кожный зуд. Размеры печени увеличены, она имеет гладкую поверхность, несколько уплотненную консистенцию.

В периферической крови обнаруживается лейкопения, реже — нормальное количество лейкоцитов, характерен относительный лимфоцитоз, иногда моноцитоз.

Свойственно выявление всех основных синдромов поражения печени: цитолиза, внутрипеченочного холестаза, поликлональной гаммапатии (мезенхимально-воспалительного синдрома) и недостаточности белково-синтетической функции печени (при тяжелых формах заболевания).

Гипербилирубинемия обычно умеренна и непродолжительна (уровень билирубина не превышает 90 мкмоль/л). На 2-й неделе желтухи, как правило, отмечается снижение уровня билирубина с последующей его полной нормализацией. Закономерно повышение активности АлАТ и АсАТ, коэффициент де Ритиса (отношение показателя АсАТ к АлАТ) в 5 и более раз завышен по сравнению с верхней границей нормы.

Показатели цитолиза слабо коррелируют с тяжестью заболевания. Для объективной оценки тяжести течения заболевания следует оценивать как уровень билирубина, особенно его свободной фракции, так и выраженность интоксикации.

Период реконвалесценции характеризуется быстрым исчезновением клинических и биохимических признаков гепатита. Из функциональных печеночных проб быстрее других нормализуется билирубин в сыворотке крови, несколько позднее — показатели АлАТ и АсАТ.

Для раннего выявления инфекции используется определение антигена ВГ А (Ag ВГ А) в фекалиях. Анти-ВГ А IgM появляются в крови еще в периоде инкубации, за 3-5 дней до возникновения первых симптомов, и продолжают циркулировать на всем протяжении клинического периода болезни и позже в течение 4-6 месяцев. Обнаружение анти-ВГ А IgM однозначно свидетельствует об инфицировании вирусом ВГ А и используется для диагностики заболевания и выявления источников инфекции в очагах. Анти-ВГ А класса IgG появляются в крови больных с 3-4-й недели заболевания и свидетельствуют об окончании активного инфекционного процесса, титр их нарастает и достигает максимума через 3-6 месяцев. Анти-ВГ А IgG могут сохраняться длительно (в течение многих лет).

Вирусный гепатит Е (ВГ Е). Механизм передачи — фекально-оральный. Из путей передачи ведущее место принадлежит водному. ВГ Е встречается чаще в виде эпидемий и вспышек, но описана и спорадическая заболеваемость. Наиболее часто инфекция регистрируется в азиатских странах (Туркмения, Афганистан, Индия). Восприимчивость к ВГ Е всеобщая, однако заболевание регистрируется чаще всего в возрастной группе 15-29 лет.

В целом клиническая симптоматика ВГ Е схожа с таковой при ВГ А, но имеет более высокую частоту среднетяжелых и тяжелых форм.

Инкубационный период в среднем составляет около 40 дней (от 2 до 8 недель).

Преджелтушный период. Заболевание начинается постепенно, отмечаются слабость, снижение аппетита, иногда тошнота, рвота в течение нескольких дней, боли в правом подреберье и эпигастральной области, которые могут достигать значительной интенсивности и в ряде случаев являются ведущим симптомом заболевания. Повышение температуры наблюдается редко. После выявления желтухи самочувствие не улучшается. Одним из ведущих симптомов заболевания являются боли в правом подреберье.

Желтушный период. Желтушность кожи нарастает в течение 2-3, иногда 10 дней, достигая значительной интенсивности. Характерна гепатомегалия, а у 25 % больных — спленомегалия. Желтуха сохраняется в течение 1-3 недель, в среднем 14 дней.

Особым симптомом при ВГ Е является гемоглобинурия, указывающая на наличие гемолиза эритроцитов. Гемоглобинурия отмечается у пациентов с тяжелой формой и при развитии печеночной недостаточности. Еще одно грозное осложнение течения болезни — геморрагический синдром, проявляющийся желудочно-кишечным, маточным и другими кровотечениями. ВГ Е наиболее тяжело протекает у беременных женщин и довольно часто заканчивается летальным исходом (15-20 %).

Лабораторными маркерами заболевания являются антитела к вирусу гепатита Е анти-ВГ Е IgM и анти-ВГ Е IgG.

Вирусный гепатит В (ВГ В). Возбудитель — вирус гепатита В (ДНК-содержащий вирус). Основными источниками инфекции при ВГ В являются лица с бессимптомными и/или клинически выраженными острыми и хроническими формами болезни. Основной механизм передачи инфекции — гемоконтактный. Пути передачи: половой, вертикальный и парентеральный.

Инкубационный период: минимальный — 6 недель, максимальный — 6 месяцев, в среднем — 60-120 дней.

Преджелтушный период. Заболевание начинается постепенно. Больные жалуются на снижение аппетита вплоть до анорексии, слабость, тошноту, часто бывает рвота, запоры, сменяющиеся поносами. Нередко беспокоит чувство тяжести, иногда боли в эпигастрии, в правом подреберье. У 20-30 % пациентов наблюдаются артралгии, зуд кожи и различные сыпи. Может иметь место акродерматит и другие внепеченочные проявления: полиартрит, гломерулонефрит, апластическая анемия. К концу продрома может выявляться гепато- и спленомегалия, повышается активность индикаторных ферментов (АлАТ, АсАТ) в сыворотке крови. В периферической крови у большинства пациентов наблюдается лейкопения без существенных изменений в лейкоцитарной формуле.

Желтушный период, как правило, длителен, характеризуется выраженностью и стойкостью клинических симптомов болезни, которые нередко имеют тенденцию к нарастанию. Желтуха достигает своего максимума ко 2-3-й неделе заболевания. Сохраняются жалобы на слабость, анорексию, тошноту, рвоту (выраженность их зависит от тяжести болезни). Размеры печени увеличены, отмечается болезненность ее при пальпации.

В периферической крови в остром периоде обнаруживаются лейкопения, реже — нормальное число лейкоцитов, характерен относительный лимфоцитоз. Иногда обнаруживают плазматическую и моноцитарную реакцию. В остром периоде СОЭ уменьшается до 2-4 мм/ч, в периоде уменьшения желтухи может увеличиваться до 18-24 мм/ч.

Гипербилирубинемия выраженная и стойкая, нередко на 2-3-й неделе желтухи уровень билирубина крови более высок, чем на первой. Наблюдаются все синдромы поражения печени. Нарушение ее белково-синтетической функции является важным показателем тяжести болезни.

Период реконвалесценции более длителен, чем при гепатите А. Наблюдается медленное исчезновение клинико-биохимических симптомов заболевания.

Лабораторные специфические маркеры:

- НВsАg выявляется как при острой, так и хронической инфекции, появляется в позднем инкубационном периоде, свидетельствует о продолжающейся инфекции;

- НВsАg циркулирует в сочетании с НВsАg у пациентов с острым или хроническим ВГ В, свидетельствует об активной репликации вируса. Длительное сохранение при остром ВГ В может являться прогностическим критерием хронизации процесса;

- анти-НВс класса IgM (ранние антитела к сердцевинному антигену ВГ В) определяются у 100 % пациентов с острым ВГ В, у 30-50 % — с хроническим. Данный маркер отражает активность репликации вируса и инфекционного процесса, сохраняется в течение 4-6 месяцев после перенесенной острой инфекции;

- анти-НВс класса IgG появляются у пациентов с острым ВГ В в период ранней реконвалесценции и сохраняются пожизненно, а также обнаруживаются при всех формах ВГ В;

- анти-НВс выявляются либо у пациентов с ВГ В в остром периоде (наряду с НВsАg и анти-НВе IgM), либо в реконвалесценции вместе с анти-HBs и анти-НВс, а также у пациентов с хроническим ВГ В;

- анти-НВс-антитела к поверхностному антигену вируса свидетельствуют о наличии иммунитета, выявляются в период поздней реконвалесценции у пациентов после острого ВГ В (сохраняются пожизненно) или после иммунизации вакциной;

- ДНК вируса свидетельствует о его репликации, выявляется при остром и хроническом процессе.

Вирусный гепатит D (ВГ D). Возбудителем является РНК-содержащий вирус, который нуждается при репликации в хелперной функции вируса гепатита В. ВГ D встречается только у лиц, инфицированных ВГ В, и протекает в виде острой коинфекции или суперинфекции, что увеличивает риск развития тяжелой и фульминантной форм заболевания.

Инкубационный период в случае коинфекции (при одновременном заражении ВГ В и ВГ D) составляет от 40 до 200 дней. Заболевание характеризуется коротким продромальным периодом с выраженной лихорадкой, болями в правом подреберье, мигрирующими болями в крупных суставах и двухволновым течением желтушного периода.

Для желтушного периода характерны: субфебрильная температура, сохраняющиеся боли в правом подреберье, уртикарные высыпания, гепатоспленомегалия, при тяжелом течении — развитие отечно-асцитического и геморрагического синдромов.

Острая коинфекция ВГ В/ВГ D диагностируется при наличии у пациента маркеров активной репликации ВГ В (HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, IgM анти-HBc), и BГ D (HDVAg, IgM анти-HDV, HDV-RNA). Причем в первые 2 недели заболевания в крови больных определяются HDVAg и HDV-RNA, с 10-15 дня болезни — IgM анти-HDV, а с 5-9 недели — IgG анти-HDV.

Вирусный гепатит С (ВГ С) — это вирусная инфекция из условной группы трансфузионных гепатитов, характеризующаяся безжелтушным, легким и среднетяжелым течением в острой фазе и частой склонностью к хронизации, развитию циррозов печени и первичных гепатокарцином. Вирус гепатита С — мелкий РНК-содержащий вирус, выделяют несколько его генотипов.

Инкубационный период острого ВГ С составляет от 2 до 24 недель (в среднем 7-9 недель). По клинико-биохимическим признакам заболевание сходно с острым ВГ В, однако протекает более легко и отличается сравнительно быстрым развитием болезни. При этом у 50-80 % инфицированных лиц заболевание хронизируется, из которых у 20 % формируется цирроз печени.

Острый ВГС в подавляющем большинстве случаев (до 95 %) протекает бессимптомно. Манифестные формы занимают малый удельный вес.

Преджелтушный период соответствует таковому при остром ВГ В, отличаясь большим полиморфизмом симптоматики.

Желтушный период имеет легкое или среднетяжелое течение, для него характерно 10-15-кратное увеличение активности аминотрансфераз.

Диагноз острого ВГ С устанавливается при выявлении анти-ВГ С с последующим обнаружением РНК вируса.

Острый герпетический гепатит наблюдается редко и является одним из частых проявлений тяжелой генерализованной герпетической инфекции. Генерализации герпетической инфекции предшествует резкое подавление иммунитета (прием иммунодепрессантов, цитостатиков, длительный прием больших доз кортикостероидов, лучевая терапия, развитие синдрома приобретенного иммунодефицита и др.). Изолированных герпетических гепатитов не бывает, обычно наблюдается поражение и других органов и систем (герпетический энцефалит, пневмония и другие в сочетании с гепатитом). Болезнь протекает тяжело (летальность около 30 %).

Острый цитомегаловирусный гепатит. Врожденная ЦМВ-инфекция сопровождается гипербилирубинемией, которая встречается в 65 % случаев при клинически манифестной инфекции и может быть связана с поражением клеток печени и желчных путей, а также с повышенным гемолизом эритроцитов. ЦМВ-гепатит характеризуется гепатоспленомегалией, синдромом цитолиза с преобладанием активности АсАТ в сочетании с холестазом и затяжной желтухой. Интенсивность желтухи нарастает в течение 2-3 недель и затем медленно снижается на протяжении 2-6 месяцев. Кроме того, врожденная ЦМВ-инфекция характеризуется поражением центральной нервной системы (судороги, гипертензионно-гидроцефальный синдром, кальцинаты в головном мозге), органов слуха (нейросенсорная тугоухость 1-4-й степени) и зрения (хориоретинит, атрофия зрительного нерва), легких и почек. Приобретенная ЦМВ-инфекция у детей достаточно часто протекает в виде мононуклеозоподобного синдрома с поражением печени и повышенным уровнем аминотрансфераз, желтуха наблюдается редко.

Для лабораторного подтверждения ЦМВ-инфекции, особенно у новорожденных, определяют ДНК ЦМВ методом качественной и количественной полимеразной цепной реакции в крови, моче, слюне, спинномозговой жидкости. Широко применяется метод иммуноферментного анализа, который информативен у детей старше года и взрослых.

Желтушная форма инфекционного мононуклеоза вызывается вирусом Эпштейна-Барр. При инфекционном мононуклеозе данной этиологии часто развивается гепатит, который может протекать в желтушной и безжелтушной форме. При остром гепатите имеются все признаки, характерные для вирусных гепатитов, желтуха печеночного генеза, гепатомегалия, повышение активности сывороточных ферментов — АлАТ, АсАТ, ЩФ и др. Главное же отличие заключается в поражении ряда органов и систем, что не характерно для вирусных гепатитов. Клиническая симптоматика при инфекционном мононуклеозе настолько характерна (лихорадка, тонзиллит, генерализованная лимфаденопатия, появление атипичных мононуклеаров в периферической крови), что позволяет исключить это заболевание из желтух иной этиологии.

Для подтверждения диагноза инфекционного мононуклеоза используют серологическую диагностику с антигенами вируса Эпштейна-Барр для обнаружения антител класса IgM, абсолютным подтверждением служит выявление ДНК вируса методом полимеразной цепной реакции.

Аденовирусный гепатит с синдромом желтухи встречается чаще у детей 2-3 лет, у старших — в безжелтушной форме. Наряду с гепатолиенальным синдромом, который встречается у 1/3 детей, протекает с наличием катарального синдрома (кашель, насморк с выраженным экссудативным компонентом) и развитием конъюнктивита. Боли в животе отсутствуют, цвет мочи почти не изменяется. Показатели билирубина, аминотрансфераз, тимоловой пробы в сыворотке крови изменяются незначительно. Заболевание может иметь волнообразное течение.

Бактериальные инфекции. Синдром желтухи имеет место и при бактериальных инфекциях. Отличием от вирусных гепатитов являются резко выраженный инфекционный синдром, лихорадка с ознобами, поражение различных органов и систем, лейкоцитоз со сдвигом влево и увеличенная СОЭ в периферической крови, положительные результаты бактериологического исследования крови (гемокультура).

При среднетяжелой и тяжелой формах иерсиниоза (желтушные формы псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза) желтуха мало отличается от других желтух инфекционной природы. Важными дополнительными диагностическими признаками являются «скарлатиноподобная» экзантема на коже туловища или экзантема по типу «перчаток», «носков», «капюшона», мезаденит и терминальный илеит, высокая лихорадка с большими суточными размахами.

Для лабораторного подтверждения диагноза используют выделение возбудителей из испражнений, мочи, крови и серологические методы (реакция агглютинации, реакция непрямой гемагглютинации), хотя эти методы лабораторной диагностики являются ретроспективными.

При сальмонеллезе желтуха может наблюдаться при генерализованных формах болезни. Как и при других бактериальных желтухах, наблюдаются высокая лихорадка (39-40 °С), гепатоспленомегалия, а также биохимические проявления печеночной желтухи (повышение содержания билирубина, активности АлАТ). Сальмонеллез подтверждается выделением сальмонелл из испражнений, содержимого желудка, пищевых продуктов, крови. Серологические исследования при сальмонеллезе малоинформативны.

Желтушный лептоспироз — инфекционное заболевание, вызываемое лептоспирами. Человек заражается через кожу, контактируя с водой, загрязненной выделениями животных, в которых содержится возбудитель. Лептоспирозом можно заболеть и при контакте с влажной почвой, при разделке мяса, а также при употреблении в пищу сырую воду, инфицированные продукты (молоко, мясо). Лептоспироз поражает печень, почки, головной мозг, приводит к выраженной интоксикации, может вызывать нарушения свертываемости крови и кровотечения. Степень поражения печени может варьироваться от незначительной (клинически практически незаметной) до печеночной недостаточности. Самым явным симптомом поражения печени является желтуха. Приблизительно на 4-6-й день от начала заболевания (в тяжелых случаях — на 2-е-3-и сутки) желтеют склеры, а потом желтый оттенок приобретает и кожа. Желтуха может держаться от одной до нескольких недель, связана она как с непосредственным поражением клеток печени, так и с повышенным распадом эритроцитов. В крови повышается содержание билирубина, моча становится темной, слегка обесцвечивается кал, печень увеличивается в размерах, становится болезненной при ощупывании в области правого подреберья. Наряду с увеличением печени возможно увеличение и селезенки. Может появиться незначительный зуд кожи. В целом тяжесть течения лептоспироза соответствует выраженности желтухи: чем ярче желтуха, тем неблагоприятнее протекает заболевание. Гипербилирубинемия может достигать до 200 мкмоль/л. В это же время у пациентов часто наблюдается полиморфная экзантема, которая может носить скарлатиноподобный, краснушный, кореподобный характер и располагаться на туловище и конечностях; нередко развивается геморрагический синдром. При распознавании заболевания важно учитывать эпидемиологические данные (профессия, сезонность, контакт с грызунами). Для диагностики используют результаты бактериологического исследования.

Сепсис. Характеризуется наличием первичного очага, проникновением возбудителей в кровь, формированием вторичных очагов. В клинической картине сепсиса частым компонентом является септическое (токсическое) поражение печени. Желтуха, как правило, умеренная и не соответствует резко выраженной тяжести инфекционного процесса. Активность АлАТ ниже, чем при острых гепатитах вирусной природы, и превышает верхнюю границу нормы в 2-3 раза. Подтверждением сепсиса может быть повторное выделение одного и того же микроорганизма из крови и очагов поражения.

Паразитарные инфекции. Для амебиаза характерны территории эндемического распространения. Желтуха при амебиазе может быть следствием амебного гепатита (в остром периоде болезни) или проявлением амебного абсцесса печени (период поздних внекишечных осложнений). Диагностическое значение имеют следующие данные: наличие в течение последних месяцев затяжного кишечного заболевания, возможно, с примесью слизи и крови в испражнениях, боли в области печени постоянного характера, которые усиливаются при пальпации, неравномерность увеличения печени, изменение ее эхогенности при ультразвуковом исследовании, выявление амеб при паразитоскопии «свежих» испражнений.

Лямблиоз — протозойная инвазия, протекающая преимущественно с поражением тонкой кишки (кишечная форма), реже — гепатобилиарной системы (гепатобилиарная форма) и сопровождающаяся у части пациентов аллергическими и неврологическими симптомами. Желтуха встречается при билиарной форме лямблиоза. В большинстве случаев наблюдаются приступы легкой, скоропроходящей желтухи, являющейся результатом задержки желчи или развивающегося вторично холангита. Желтуха застойного или же застойно-паренхиматозного характера, печень увеличена. Кроме того, у пациента отмечаются периодические боли и тяжесть в правом подреберье, субфебрильная температура, часто экзантема по типу крапивницы.

Сходная клиническая картина наблюдается и при фасциолезе (инвазия из группы трематодозов с преимущественным поражением печени и желчевыводящей системы), при котором желтуха появляется как результат закупорки желчных путей или вторичного их инфицирования (возникает картина бактериального холецистохолангита или холангиоге - патита с болевым и диспепсическим синдромами, нарушением функций печени). Инвазия начинается остро с общих симптомов: подъема температуры, слабости, головной боли, недомогания. На этом фоне появляются желтуха, кожный зуд, высыпания на коже, крапивница, боли в животе, тошнота, рвота, гепатоспленомегалия, что сопровождается высокой эозинофилией (до 80-85 %), лейкоцитозом и нередко анемией. При пальпации печень увеличена, плотна, болезненна. При интенсивной и длительной инвазии возможны цирротические изменения в печени.

Желтуху механического происхождения вследствие сдавливания желчных путей можно наблюдать при эхинококкозе печени. Данный паразитоз имеет повсеместное распространение в мире и представляет собой хроническое паразитарное заболевание, поражающее животных и человека, вызываемое цепнем Echinococcus granulosis (эхинококк), характеризующееся поражением внутренних органов, чаще печени и легких, с образованием эхинококковых кист и развитием серьезных нарушений функций пораженных органов.

Поражение печени занимает более 60 % всех случаев эхинококкоза. Развитие инфекции условно можно разделить на несколько этапов.

Первый этап в подавляющем большинстве случаев проходит незаметно. Происходит внедрение паразитов в ткань печени с постепенным формированием защитной капсулы. В некоторых случаях пациенты могут чувствовать тяжесть в правом подреберье после обильного приема жирной пищи.

Второй этап наряду с проявлением общей симптоматики, описанной выше, характеризуется появлением симптомов поражения печени. Пациенты теряют аппетит, постепенно снижается вес, появляются тошнота или рвота, тяжесть в правом подреберье и боль в верхней части живота со смещением ее в правое подреберье после приема пищи или после повышенной физической нагрузки, отмечается расстройство стула в виде периодически появляющейся. При обследовании пациента можно обнаружить значительное увеличение, болезненность и плотность печени.

Третий этап характеризуется появлением осложнений, связанных с разрывом эхинококковой кисты и распространением яиц гельминтов по всему организму. Наиболее часто встречающимися осложнениями могут быть: нагноение кисты; разрыв кисты; сдавление большой кистой окружающих тканей, в том числе внутрипеченочных желчных протоков (с развитием механической или обтурационной желтухи). При этом пациент весь желтый с зеленоватым оттенком, постоянно ощущает зуд кожных покровов, и моча становится цвета крепкого чая или пива.

Желтуху механического происхождения можно встретить при аскаридозе при проникновении аскарид в желчные пути. Характерным в этом случае является наличие желтухи с приступообразными болями, болезненностью в области печени и увеличением печени. Хотя и очень редко, при аскаридозе может наблюдаться желтуха как проявление хронического гепатита, вызванного многократными и массивными инвазиями при миграции личинок сквозь печень.

Диагностированию желтух, вызванных кишечными паразитами, помогают некоторые дополнительные исследования: наличие эозинофилии в гемограмме, выявление паразитов или их яиц в кале или в дуоденальном соке, серологические исследования, кожные пробы, ультразвуковое исследование.

Лекция для врачей "Лонг-ковид: что такое лонг-ковид и как с ним бороться?". Лекцию для врачей проводят Горелов Александр Васильевич член-корреспондент РАН, д м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Малявин Андрей Георгиевич д.м.н., профессор, главный внештатный специалист-пульмонолог М3 РФ по ЦФО, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ЛФ МГМСУ им. А.И. Евдокимова

Поражение дыхательной системы при LONG-COVID инфекции. Часть 2

Поражение сердечно-сосудистой системы при Long-COVID инфекции. Часть 3

Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции. Часть 4

Поражение почек при Long-COVID. Часть 5

Ревматизм. Long-COVID инфекции. Часть 6

Неврологические заболевания. Long-COVID инфекции. Часть 7

Психиатрия. Long-COVID инфекции. Часть 8

Детский мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19. Часть 9

Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, ассоциированный с COVID-19. Часть 10

Медицинская реабилитация при Long-COVID инфекции Часть 11

Алгоритмы принятия решений на разных этапах оказания медицинской помощи и маршрутизация пациентов. Long-COVID инфекции. Часть 12

Методические рекомендации. «Особенности течения LONG-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия». Часть 1

Авторы: 

Российское научное медицинское общество терапевтов
Национальное научное общество инфекционистов
Союз реабилитологов России
Главный редактор:
Мартынов А.И., академик РАН, профессор, Президент РНМОТ
Заместители главного редактора:
Горелов А.В., член-корреспондент РАН, профессор, Президент ННОИ
Малявин А.Г., профессор, Генеральный секретарь РНМОТ

Термин «долгий COVID» (Long COVID) был введен пациентами и закрепился в традиционных СМИ и социальных сетях. Elisa Perego из Ломбардии весной 2020 г. была первой, кто использовал термин LongCovid в Твиттере для описания своей длительной болезни, резюмируя свои собственные симптомы. В июне 2020 г. этот термин перешел из социальных сетей в печать, после того, как доктор Jake Suett присоединился к группе поддержки пациентов.

В октябре 2020 года была предложена Классификация Национального Института Здоровья Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence - NICE, в соглашении с Scottish Intercollegiate Guidelines Network и The Royal College of General Practitioners 30 октября 2020) (COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19 NICE guideline [NG188]Published date:18 December 2020; https://www.nice.org.uk/guidance/ng188):

• острый COVID-19 (до 4-х недель от начала заболевания);
• продолжающийся симптоматический COVID-19 (от 4 до 12 недель);
• постковидный синдром (свыше 12 недель, не объясним альтернативным диагнозом, меняется со временем, рецидивирует, затрагивает различные органы и системы).

Довольно скоро были внесены дополнения в Международный классификатор болезней, травм и причин смерти МКБ-10:

Постковидный синдром — возникает у лиц после коронавирусной инфекции с подтвержденным заражением SARS-CoV-2, либо у лиц с подозрением на коронавирусную инфекцию, обычно через 3 месяца после начала COVID-19, с симптомами, которые длятся не менее 2 месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом (ВОЗ, 06.10.2021 г. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Post_COVID- 19_condition-Clinical_case_definition-2021.1).

Термин «долгий ковид» («Long Covid») включает период симптоматики от 4-х недель и более (нередко используется как синоним постковидного синдрома или 2-го и 3-го вариантов течения COVID-19 по классификации NICE, 2020). Некоторые исследователи разделяют постковидный синдром и лонг-ковид, считая первый осложнениями излеченного COVID-19, а второй - хронической персистенцией вируса в организме.

Преложены новые коды МКБ-10 (не для кодирования причины смерти и в России пока не рекомендованы МЗ РФ для применения)

U08.9 — личный анамнез COVID-19 неуточненный. Этот дополнительный код используется для записи более раннего эпизода COVID-19 подтвержденного или вероятного, который влияет на состояние здоровья человека.

U09.9 — состояние после COVID-19. Постковидный синдром. Этот код позволяет установить связь с COVID-19. Его нельзя использовать в случаях, когда COVID-19 все еще присутствует

U10.9 - код для мультисистемного воспалительного синдрома у взрослых, связанного с COVID-19, детского воспалительного мультисистемного синдрома (PIMS) с COVID-19, а также синдрома Кавасаки, ассоциированного во времени с COVID-19.

До настоящего момента неясно, в каких случаях длительное течение инфекции связано с неполноценной элиминацией и возможной персистенцией вируса в организме пациента, а в каких случаях это связано с особенностями протекания воспалительного процесса. По крайней мере уже сейчас известна особенность протекания воспалительного процесса, связанная с большой длительность экссудативной фазы, достигающей максимума к концу 2 недели заболевания.

Таким образом, сложилась ситуация, когда врачи разных специальностей сталкиваются с клиническими проявлениями длительного течения инфекции и до настоящего времени не обеспечены методическими подходами к ведению таких пациентов. Дополнительная сложность связана с тем, что по понятным причинам еще не проведены полноценные клинические исследования, однозначно свидетельствующие об эффективности тех или иных лечебных подходов. Поэтому в условиях реальной клинической практики в настоящее время превалирует симптоматический или синдромно-патогенетический подход с опорой на имеющиеся данные об эффективности лечебных воздействий, используемых при сходных симптомах в терапии других нозологий. По мере накопления научных данных во многих случаях такой подход может обрести полноценную доказательную базу. По инициативе Российского научного медицинского общества терапевтов в содружестве с Национальным научным обществом инфекционистов и Союзом реабилитологов России предпринята попытка обобщить имеющийся материал и представить его в виде методических рекомендаций.

Особенности инфекционного процесса при LONG-COVID инфекции

Лонг-ковид и постковидный синдром: определения

До настоящего времени мировое научное сообщество так и не выработало единых подходов к определению терминов «лонг-ковид» и «постковидный синдром», хотя эти понятия появились более года назад, спустя несколько месяцев после начала пандемии. ВОЗ также пока находится на этапе представления протокола, который разработан для продвижения в вопросах, касающихся формулировки определения постковидного синдрома. Но поток пациентов, обращающихся с долговременными последствиями COVID-19 к разным специалистам становится все больше, и российское медицинское сообщество нуждается хотя бы во временных, но четких определениях терминов, а также рекомендациях по ведению этих пациентов.

Согласно многим публикациям, под термином «лонг-ковид» принято считать клинические проявления заболевания, длящиеся более 4-х, но менее 12 недель с начала болезни, а хронический ковид или «постковидный синдром» - как период, выходящий за рамки 12 недель с момента развития заболевания (Рис.1).

Многие исследователи склонны считать, что положительный тест на COVID-19 (в качестве лабораторного подтверждения диагноза) не является обязательным условием для постановки «лонг-ковида» и постковидного синдрома, так как нередко встречаются ложноотрицательные результаты.

Предполагается, что вирус, отвечающий за репликацию, исчезает максимум через месяц после возникновения симптомов, оставляя после себя долговременные последствия. Тем не менее, сейчас многие исследования сосредоточены на поиске резервуаров вируса, в которых предположительно вирус может сохраняться в течение длительного времени. Это не означает, что вирус в резервуаре обязательно способен к репликации, но длительное сохранение мРНК или ее фрагментов в клетках организма человека может способствовать развитию хронического воспалительного процесса и дисрегуляции иммунной системы. В частности, даже через несколько месяцев после заражения в биоптатах кишечника людей, перенесших COVID-19, обнаружена мРНК вируса SARS-CoV-2, а также вирусный белок, на который может реагировать иммунная система.

Тем не менее, в настоящее время использование противовирусных препаратов не рекомендовано для больных с лонг-ковидом и постковидным синдромом. Исключение могут представлять лишь пациенты, у на протяжении нескольких месяцев сохраняется положительный результат ПЦР на SARS-CoV-2 в назофарингеальных мазках. Как правило, это пациенты с онкологической патологией, заболеваниями системы крови, ВИЧ-инфекцией.

У этой группы пациентов может быть эффективным использование иммунотерапии для достижения клиренса вируса, а противовирусная терапия не приносит ожидаемого эффекта.

Патофизиологические процессы, лежащие в основе лонг-ковида и постковидного синдрома.

Выделяют несколько механизмов, оказывающих влияние на развитие лонг-ковида и пост-ковидного синдрома: иммунная дисрегуляция и аутоиммунные механизмы, синдром системного воспалительного ответа, нарушение гемостаза и васкулопатия; прямое цитотоксическое действие вируса на клетки и длительная вирусная персистенция; вегетативная, нервная, эндокринная и метаболическая дисфункция; дисбаланс в функционировании пептидов, образующихся в результате действия ACE1 и ACE2 рецепторов, а также последствия состояния пациента, находившегося в критическом состоянии.

Рис.1. Временная шкала COVID-19, лонг-ковида и постковидного синдрома (Источник: Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, Madhavan MV, McGroder C, Stevens JS, Cook JR, Nordvig AS, Shalev D, Sehrawat TS, Ahluwalia N. Post-acute COVID-19 syndrome. Nature medicine. 2021 Apr;27(4):601-15)

Совокупное и в разной степени выраженное влияние этих механизмов и приводит к разнообразным клиническим проявлениям, отмечающимся у пациентов после перенесенного COVID-19.

• Патофизиология синдрома, связанного с последствиями состояния пациента, нуждавшегося в интенсивной терапии, является многофакторной и включает повреждение сосудов микроциркуляторного русла, метаболические изменения, связанные с критическим состоянием и неподвижностью. Кроме этого, выжившие после СОУЮ-19, могут подвергаться повышенному риску вторичных инфекций, вызванных бактериальными, грибковыми (аспергиллез легких) или другими патогенами.

• Повреждение респираторного тракта обусловлено вирусо­зависимыми (включая поражение вирусом SARS-CoV-2 клеток альвеолярного эпителия и эндотелиальных клеток) и вирусо-независимые механизмами (такими как иммунологическое повреждение, включая периваскулярное воспаление), которые совместно способствуют разрушению эндотелиально­эпителиального барьера и экстравазации богатого белками экссудата в альвеолярное пространство.
• Механизмы, обусловливающие сердечно-сосудистые осложнения при лонг-ковиде и постковидном синдроме, включают прямое воздействие вируса на клетки, снижение уровня активных АСЕ2 рецепторов, воспаление и иммунологический ответ, влияющий на структурную целостность миокарда, перикарда и проводящей системы сердца, гибель кардиомиоцитов и фиброзно­жировые замещение десмосомных белков, играющих важную роль в межклеточном сцеплении.
• Механизмы, способствующие развитию патологии нервной системы при COVID-19, могут быть также объяснены непосредственным воздействием вируса и нейровоспалением, тяжелым системным воспалением, микрососудистым тромбозом и нейродегенерацией. Пока нет убедительных доказательств инфицирования нейронов SARS-CoV-2. Однако SARS-CoV-2 может вызывать изменения в паренхиме головного мозга и сосудах, возможно, воздействуя через гематоэнцефалический барьер и вызывая воспаление в нейронах, васкуляризирующихся сосудами головного мозга.
• Эндокринные проявления после перенесенного COVID-19 могут быть последствиями прямого повреждения вирусом SARS-CoV-2, дисрегуляции иммунной системы и воспаления, а также ятрогенных осложнений. Ранее существовавший диабет может впервые манифестировать во время острой фазы COVID-19 и, как правило, лечится безинсулиновыми препаратами, даже если изначально развивался диабетический кетоацидоз. Нет конкретных доказательств длительного повреждения 0-клеток поджелудочной железы при COVID-19.
• Патология почек. SARS-CoV-2 был выделен из почечной ткани, и острый некроз канальцев является основной находкой, отмеченной при биопсиях почки. COVID-19-ассоциированная нефропатия характеризуется коллапсирующим вариантом очагового сегментарного гломерулосклероза с инволюцией клубочкового аппарата в дополнение к острому повреждению канальцев и, как полагают, развивается в ответ на активацию интерферона и хемокинов. Ассоциация с аллелями риска APOL1 предполагает, что SARS- CoV-2 действует как триггер у предрасположенных к этой патологии пациентов [2]. Тромбы в сосудах микроциркуляторного русла почек также могут потенциально способствовать развитию их повреждения.
• Патология желудочно-кишечного тракта. COVID-19 обладает потенциалом для воздействия на микробиом кишечника, включая обогащение условно-патогенными микроорганизмами и истощение полезных комменсалов. Способность микробиоты кишечника изменять течение респираторных инфекций (ось кишечник-легкие) была признана ранее при гриппе и других респираторных инфекциях. В настоящее время проводятся исследования по оценке долгосрочных последствий COVID-19 для желудочно-кишечного тракта, включая синдром раздраженного кишечника и диспепсию.
• Мультисистемный воспалительный синдром. Заболеваемость COVID-19 в эпицентрах весной 2020 года и выявление с интервалом после весеннего пика примерно через месяц проявлений мультисистемного воспалительного синдрома у пациентов с уже отрицательным результатом ПЦР, но положительными тестами на антитела, позволяют предполагать, что он является результатом искаженной реакциии приобретенного иммунитета, а не острой вирусной инфекции.

Диффузное повреждение альвеол с последующей организацией и очаговым фибропролиферативным диффузным поражением ткани легких наблюдается в поздние сроки COVID-19. Нередко отмечаются очаги пролиферации миофибробластов и фиброзно-кистозного перерождения легких. Этот процесс может быть спровоцирован провоспалительными цитокинами - интерлейкином-6 (IL-6) и трансформирующим фактором роста-β (ТСЕ-β) и в дальнейшем предрасполагать к бактериальной колонизации и последующей вторичной инфекции. Свой вклад в поражение легких при лонг-ковиде и постковидном синдроме вносят также последствия микротромбоза и макротромбоза легочных сосудов, эндотелиальная дисфункция и тромботическая микроангиопатия, наблюдающиеся у 20-30% пациентов с COVID-19 на фоне гипоксии, гипервоспаления и гиперкоагуляции, активации комплемента, тромбоцитов, взаимодействия тромбоцитов с лейкоцитами, высвобождения провоспалительных цитокинов. Риск тромботических осложнений в период лонг-ковида и постковидного синдрома вероятно обусловлен продолжительностью и тяжестью гипервоспалительного состояния.

Выздоровевшие пациенты могут испытывать устойчиво повышенную потребность в препаратах, улучшающих метаболизм миокарда. Это может быть связано со снижением сердечного резерва, применением кортикостероидов и нарушением регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Фиброз или рубцевание миокарда и возникающая в результате этого кардиомиопатия могут привести к суправентрикулярной тахиаритмии.

COVID-19 может также способствовать развитию аритмии из-за повышенного катехоламинергического состояния, связанного с провоспалительными цитокинами IL-6, IL-1 и фактором некроза опухоли-а, которые могут продлевать потенциалы действия желудочков путем модуляции экспрессии ионных каналов кардиомиоцитов. Кроме этого, любая вирусная инфекция сама по себе приводит к синдрому постуральной ортостатической тахикардии и синусовой тахикардии в результате адренергической модуляции.

Кроме того, уровни иммунной активации напрямую коррелируют с когнитивно-поведенческими изменениями. Хроническое вялотекущее воспаление головного мозга наряду со сниженной способностью реагировать на новые антигены и накоплением Т-клеток памяти (признаки иммуносенсибилизации при старении и повреждении тканей), может играть роль в развитии стойких симптомов COVID-19. Другие предполагаемые механизмы включают дисфункциональный лимфодренаж из периваскулярного пространства, а также проникновение вирусов во внеклеточные пространства обонятельного эпителия, их пассивную диффузию и аксональный транспорт через обонятельный тракт.

Биомаркеры повреждения головного мозга, такие как повышенные уровни легкой цепи нейрофиламентов в периферической крови, были обнаружены у пациентов с COVID-19 с более тяжелой и длительной инфекцией, что предполагает возможность хронического повреждения нейронов.

Пост-ковидный «мозговой туман» у тяжелобольных пациентов с COVID-19 может быть связан с декондиционированием или посттравматическим стрессовом расстройством. Однако сообщения о «мозговом тумане» после легкой формы болезни предполагают, что дисфункция вегетативной нервной системы также может влиять на его развитие. Следует отметить, что долгосрочные когнитивные нарушения после перенесенного критического состояния встречаются у 20-40% пациентов.

Есть данные, что экспрессия ACE2 и трансмембранной сериновой протеазы (TMPRSS2), участвующей в проникновении SARS-CoV-2 в клетки на β-клетках и первичный дефицит инсулина, вероятно, наряду с резистентностью к инсулину, опосредованы такими факторами, как воспаление или реакция на инфекционный стресс. До сих пор нет доказательств того, что диабет, связанный с COVID-19, может регрессировать после острого COVID-19, а также того, что его течение при лонг-ковиде и постковидном синдроме чем-то отличается от течения диабета у больных, не болевших COVID-19.

COVID-19 также повышает риски деминерализации костей, связанные с системным воспалением, иммобилизацией, воздействием кортикостероидов, недостаточностью витамина D и прекращением приема антирезорбтивных или анаболических средств при остеопорозе в острый период болезни.

Понимание патофизиологии мультисистемного воспалительного синдрома может быть частично получено из патогенеза развития болезни Кавасаки и синдрома токсического шока, с возможными механизмами повреждения, связанными с иммунными комплексами, активацией комплемента, образованием аутоантител и массивным высвобождением цитокинов, связанных со стимуляцией суперантигенами Т-клеток.

Таким образом, патологическое воздействие вируса SARS-CoV-2 на организм человека многогранно и отражается на его функционировании даже после перенесенного острого СОУЮ-19. У одних пациентов проявления лонг-ковида и постковидного синдрома практически не выражены, у других, даже перенесших инфекцию в легкой форме, отмечаются долговременные последствия, влияющие на трудоспособность и качество жизни. Подход к лечению лонг-ковида и постковидного синдрома должен включать комплексные методы воздействия на организм, ориентированные на снижение выраженности или устранение органной дисфункции и реабилитационные мероприятия, основанные на понимании патофизиологии этих состояний.

Персистенция вируса и системное воспаление как возможные механизмы патогенеза LONG-COVID инфекции

Длительная персистенция SARS-CoV-2 в организме человека

Длительный период персистенции и выделения описан для целого ряда респираторных вирусов, включая SARS-CoV и MERS-CoV. Для SARS-CoV-2 также с самого начала пандемии описаны случаи персистенции вируса в дыхательных путях, что подтверждалось положительными результатами теста на РНК вируса методом амплификации нуклеиновых кислот. В одном из ранних исследований, проведенных Zhou F. и соавт. (2020), средняя продолжительность выделения вируса составила 20 дней у выживших пациентов, однако у умерших в стационаре больных вирус выделялся вплоть до летального исхода. Максимальный период выделения SARS-CoV-2 составил в этом исследовании 37 дней.

В более поздних исследованиях медиана продолжительности выделения вируса составила 31 день от начала заболевания, при минимальной продолжительности 18 дней, максимальной 48 дней. В работе Carmo А. и соавт. (2020) в группе из 94 пациентов с положительным ПЦР-тестом среднее число дней между первым и последним положительным тестом составило 32.55 ± 9.6. Vibholm L.K. и соавт. (2021) показали, что РНК SARS-CoV-2 может обнаруживаться в мазках со слизистой рото- и носоглотки вплоть до 105 дней после клинического выздоровления. Одновременно у пациентов обнаруживался более высокий уровень активности специфических CD8 T-лимфоцитов, что позволяет предположить продолжающуюся стимуляцию иммунного ответа в условиях персистенции вируса.

Li N. и соавт. (2020) проанализировали данные 22 пациентов с лабораторно подтвержденной коронавирусной инфекцией COVID-19. У всех пациентов отмечалось клиническое выздоровление, положительная динамика по данным КТ органов грудной клетки, отсутствие необходимости в продолжении терапии. Однако, во всех случаях было выявлено длительное, в течение более чем 50 дней после выздоровления, обнаружение РНК SARS-CoV-2 в мазках из верхних дыхательных путей. Средний период выделения вируса составил 76 дней, максимальный - 112 дней. Опубликованы результаты исследований, в которых описаны случаи длительного, вплоть до 4 месяцев, обнаружения SARS-CoV-2 в материале из верхних дыхательных путей в количественном ПЦР-тесте. В исследовании Salmon-Ceron D. и соавт. (2020) ПЦР-тест мазков из носоглотки на SARS-CoV-2 RT-PCR через два месяца после начала заболевания был положительным у 11 из 43 пациентов и у трех пациентов оставался положительным через 3 месяца от начала заболевания.

Хотя SARS-CoV-2 преимущественно передается воздушно-капельным путем и клинически проявляется поражением органов дыхания, следует помнить о том, что ввиду широкого распространения рецепторов ACE-2 в организме новая коронавирусная инфекция COVID-19 является системной инфекцией. Вовлечение ЖКТ в патологический процесс определяет значимость передачи вируса через фекалии. В систематическом обзоре 55 исследований (1348 пациентов), получены данные об обнаружении вируса почти в половине образцов кала. Более того, положительный результат ПЦР-теста образцов кала (медиана 19 дней) определялся достоверно дольше чем положительный ПЦР- тест респираторных образцов. В другом мета-анализе более чем в половине образцов фекалий вирус обнаруживался в течение периода до 70 дней от начала заболевания и в течение 33 дней после того, как он уже не определялся в респираторных образцах.

В исследованиях Park S.K. и соавт. (2020), Wu Y. и соавт (2020) показано, что SARS-CoV-2 может выделяться с фекалиями в течение периода до 4 месяцев, независимо от наличия или отсутствия у пациента симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Показано присутствие РНК и белков SARS-CoV-2 в течение 4 месяцев после начала заболевания в тонком кишечнике 50% пациентов с COVID-19 при отсутствии каких-либо симптомов. Инфекционность вируса, выделяемого с фекалиями, к настоящему времени до конца не определена, однако присутствие вируса в фекалиях пациентов с COVID-19 свидетельствует о значимости фекально-орального пути передачи вируса.

Таким образом, к настоящему времени в ряде исследований показана возможность длительной персистенции SARS-CoV-2 в организме человека, что может быть причиной ряда иммунных реакций, способствующих развитию долгого ковида.

Факторы, способствующие персистенции вируса

Предположительно длительному выделению вируса могут способствовать несколько факторов. Одним из таких факторов ряд авторов считает тяжесть заболевания в остром периоде. Так в одном исследовании показано, что медиана продолжительности обнаружения вируса в образцах из дыхательных путей у больных с тяжелым течением острого периода COVID-19 (21 день, 14-30 дней) была значимо дольше, чем у пациентов с легким течением болезни (14 дней, 10-21 день; p = 0.04). Эти данные коррелируют с данными о более длительном выделении вируса у пациентов, находившихся в ОРИТ, в сравнении с пациентами, госпитализированными в инфекционные отделения. Кроме того, вирусная нагрузка у пациентов с тяжелым течением заболевания была значимо выше (по данным одного из исследований в 60 раз выше), чем у пациентов с легким течением заболевания, что позволяет предположить прямую корреляцию между степенью вирусной нагрузки и тяжестью течения болезни.

По данным ряда исследований, предполагаемыми предикторами длительного выделения SARS-CoV-2 с сохраненной активностью из респираторного тракта являются высокая вирусная нагрузка, длительность заболевания менее 7 дней, отсутствие нейтрализующих антител и снижение иммунного ответа организма-хозяина, однако значимыми независимыми факторами риска определены только высокая вирусная нагрузка - >7 Log10 копий РНК/мл в образцах из дыхательных путей и отсутствие SARS-CoV-2 нейтрализующих антител. Эти результаты получены в группе госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19, что ограничивает их экстраполяцию на популяцию в целом. В недавнем ретроспективном анализе Marks М., и соавт. (2021) изучены данные негоспитализированных пациентов и показано, что основным предиктором инфекционности является высокая вирусная нагрузка.

Другие потенциальные факторы риска включают лихорадку (t > 38.5°C), применение кортикостероидов и сроки госпитализации. В частности, в одной из работ показано, что тяжелое течение болезни, прогрессирование инфильтративных изменений в легких по данным КТ более чем на 50% в течение 24-28 ч прямо коррелировало с длительным выделением вируса. Однако при проведении многофакторного регрессионного анализа эта зависимость не была столь очевидной [24]. В другом исследовании, включавшем 113 госпитализированных пациентов, медиана выделения РНК SARS-CoV-2 составила 17 дней (от 13 до 22 дней). Длительное выделение (более >15 дней) наблюдалось у 76 пациентов (67.3%), прямая корреляция отмечалась с мужским полом, нахождением на ИВЛ и сроками госпитализации (p= 0.002).

Инфекционность персистирующего SARS-CoV-2

Длительное выделение вируса не является, однако, свидетельством сохранения его инфекционности. Средний период инфекционности дикого штамма вируса составляет примерно 8 дней от начала заболевания. Van Kampen J.J.A. и соавт. (2021) показали, что вероятность выделения живого вируса из дыхательных путей в период более двух недель от начала заболевания составляет <5%. В настоящее время имеется лишь одно сообщение о выделении живого вируса в мазке из носоглотки через 18 дней от начала заболевания, что подтверждает резкое снижение инфекционности вируса после второй недели заболевания. Скорее всего, выделение вирусной РНК не является значимым предиктором инфекционности, и такая длительная персистенция может быть связана с субоптимальным иммунологическим клиренсом SARS-CoV-2.

Cтановится все более очевидным, что риск для окружающих, связанный с контактами с реконвалесцентами COVID-19, является незначительным. В одном из исследований у медицинских работников, имевших положительный тест в течение периода до 55 дней после появления симптомов, живой вирус в мазках из носо-и ротоглотки выделен не был. В другом исследовании у 48 пациентов с положительным тестом на РНК SARS-CoV-2 более 14 дней от начала заболевания, также не было выявлено живого вируса. Однако в работе Jeong H.W. и соавт. (2020) показано, что живой вирус может обнаруживаться в период более 15 дней в слюне, моче и кале.

Таким образом, очевидно, что период инфекционности SARS-CoV-2 скорее всего варьирует в зависимости от целого ряда факторов. Одним из наиболее значимых факторов длительной персистенции и сохранения инфекционности является состояние иммунной системы пациента.

Персистенция вируса у иммунокомпроментированных пациентов

Анализ данных исходов COVID-19 у пациентов с различными сопутствующими заболеваниями показал, что онкологические заболевания легких и крови, трансплантация органов, первичные иммунодефициты являются факторами риска тяжелого течения COVID-19, внутрибольничных инфекций, летальных исходов, связанных с COVID-19. В ряде работ сообщается о высокой вероятности персистенции, реактивации или реинфекции SARS-CoV-2 у иммунокомпроментированных пациентов. И хотя длительное выделение вирусной РНК в ПЦР-тесте у симптомных и бессимптомных пациентов описано уже в достаточно большом числе исследований, выделить вирус с подтвержденной инфекционностью у пациентов с сохранной иммунной системой в период более 2 недель после начала заболевания пока не удалось. При этом имеется несколько сообщений о выделении активного вируса иммунокомпроментированными пациентами в течение недель и даже месяцев после начала заболевания. В ряде случаев у этих пациентов отмечался даже рецидив симптомов, проводились повторные курсы лечения ремдесивиром, что, в конечном итоге, приводило к элиминации вируса. Самый длительный период выделения жизнеспособного вируса в мазке из носоглотки - ~8 месяцев, зафиксирован у пациента с неходжкинской лимфомой. Объяснением подобных фактов может быть то, что вирусная нагрузка у иммунокомпроментированных пациентов может отличаться от таковой у пациентов с сохранным иммунитетом.

Имеющиеся к настоящему времени данные о длительной персистенции и выделении инфекционного вируса сложно экстраполировать на популяцию в целом и обобщать по нескольким причинам: эти исследования не были тщательно спланированы для изучения факторов риска персистенции и реинфекции SARS-CoV-2; во всех описанных случаях имело место атипичное течение заболевания, обычно протекающего в острой форме; SARS-CoV-2 эволюционирует медленно, что является дополнительной возможностью для диверсификации квазивидов SARS-CoV-2.

Однако, учитывая, что SARS-CoV-2 является пандемической инфекцией, вполне возможно влияние иммунного ответа организма-хозяина на эволюцию вируса и селекцию штаммов с измененными свойствами, вызывающих хроническую персистирующую инфекцию. Этот аспект инфекции SARS CoV-2 требует проведения крупномасштабных исследований, направленных на понимание механизма, лежащего в основе персистенции вируса, с целью разработки методов лечения и профилактики. Учитывая накапливающиеся данные о появлении новых вариантов SARS-CoV-2, их заразности и их влиянии на эффективность вакцин тяжесть заболевания, было бы также интересно исследовать взаимосвязь между эволюцией вируса внутри хозяина и механизмами ухода от иммунного ответа у разных групп пациентов в контексте персистенции вируса, инфекционности и реинфекции.

Персистенция вируса и возможность рецидива или реинфекции

Имеются сообщения об обнаружении вируса SARS-CoV-2 в респираторных образцах у пациентов, перенесших COVID-19, после получения одного или двух отрицательных результатов ПЦР-теста. В этой связи возникают вопросы, связано ли это с погрешностями забора материала, ограниченной чувствительностью теста, персистенцией вируса, рецидивом или реинфекцией. Хотя имеющиеся данные ограничены, имеется ряд исследований, в которых таких пациентов наблюдали в течение определенного времени после выписки из стационара и не выявили заражения членов их семей, что позволило предположить выделение неактивного вируса. Однако имеется несколько сообщений о выделении у выздоровевших пациентов другого штамма вируса, что может говорить о реинфекции или мутации исходного штамма.

Невозможно дать окончательный ответ на вопрос, насколько обнаружение положительного теста после отрицательного свидетельствует о реинфекции. Однако в одном из исследований из 87 пациентов с повторным положительным тестом после отрицательного живой вирус или вирус, генетически отличный от исходного, был получен только в 14% случаев, а у большинства пациентов выделялся неактивный вирус. Суммируя результаты имеющихся исследований можно предположить, что длительное выделение вируса у большинства пациентов скорее всего не связано с реинфекцией. Одним из возможных объяснений данного факта может быть предположение о том, что вирус может изолироваться в организме (например, в экзосомах) и затем периодически выделяться, как это описано для таких вирусов как ВИЧ или ВЭБ. Наконец, сохраняется возможность реактивации латентного вируса, как это описано для вирусов герпеса. Этот феномен был описан у пациента с COVID-19, который одновременно получал лечение по поводу острого лимфолейкоза.

Исходя из вышеизложенного, для разработки адекватных мероприятий по контролю пандемии COVID-19 представляется крайне важным изучение причин, по которым у ряда пациентов вирус персистирует и выделяется в течение длительного времени.

С учетом высокой вероятности персистенции вируса при Long-COVID-19 представляется вполне обоснованным использование уже за пределами острого периода препаратов прямого противовирусного действия, таких как РНК- зависимый ингибитор РНК-полимеразы фавипиравир. В проведенных в нескольких странах клинических исследованиях доказано угнетение репликации вируса COVID-19 и последовательный регресс клинической симптоматики в остром периоде. В некоторых клиниках России успешно используют повторное назначение фавипиравира при затянувшемся COVID-19.

Альтернативный подход может быть связан с использованием в таких ситуациях иммуномодулирующих средств. В этом плане представляется перспективным использование Ингавирина. В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты (Ингавирин) в отношении вирусов гриппа типа А и В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов и риновируса. Механизм действия препарата реализуется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона-а первого типа на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток, активирует синтез антивирусного эффекторного белка МхА (ранний фактор противовирусного ответа, ингибирующий внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеиновых комплексов вирусов) и фосфорилированной формы протеинкиназы В, подавляющей трансляцию вирусных белков. Помимо противовирусного действия, Ингавирин® оказывает противовоспалительный эффект, обусловленный подавлением продукции фактора некроза опухоли (ФНО-α), интерлейкинов, снижением активности миелопероксидазы, и проявляет регенеративное действие. Проведенное клиническое исследование подтвердило эффективность препарата в острый период. Исходя из механизма действия, включающего снижение вирусной нагрузки, логично предположить целесообразность назначения Ингавирина при Long-COVID-19. Требуются дальнейшие исследования.

Хроническое воспаление

Ввиду того, что в достаточно большом числе исследований показана возможность длительной персистенции SARS-CoV-2 в организме человека, возникло предположение о возможной роли активации иммунной системы в патогенезе долгого COVID-19. В частности, опубликован обзор данных, согласно которым Т-клеточная дисфункция может способствовать развитию долгого ковида, патофизиология которого очень сходна с аутоиммунными заболеваниями. Это подтверждается результатами аутопсии пациентов, умерших от COVID-19, у которых в легких и других органах были обнаружены инфильтраты с высокой концентрацией CD8þ T-лимфоцитов, которые являются одними из важнейших медиаторов аутоиммунных реакций.

Достаточно неожиданно у 15-20% пациентов с COVID-19 были выявлены нарушения функции щитовидной железы. Учитывая тесную связь щитовидной железы и Т-клеточно-опосредованных аутоиммунных реакций, необходимо иметь ввиду возможную роль патологии щитовидной железы в патогенезе долгого ковида.

B-лимфоциты также могут играть определенную роль в иммунопатогенезе долгого COVID-19. Так при анализе образцов крови пациентов, госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, антифосфолипидные антитела были выявлены в 52% случаев. В дальнейшем в ходе исследования была подтверждена роль этих антител в гиперактивации нейтрофилов и более тяжелом течении заболевания. В других работах у 10­50% пациентов с COVID19 были выявлены аутоантитела против интерферонов, нейтрофилов, соединительной ткани и др. Кроме того, уже очевидно, что при тяжелом течении COVID-19 развивается лимфопения (т.е. снижение уровня B- и T-лимфоцитов), что приводит к избыточной воспалительной реакции. Связано это с тем, что именно лимфоциты, особенно Т-лимфоциты, играют важную роль в разрешении воспаления, связанного с инфекцией. В подтверждение этого имеются результаты мета-анализа, согласно которым лимфопения и повышенное содержание провоспалительных нейтрофилов являются независимыми факторами риска тяжелого течения COVID-19 и летальности. Таким образом, неразрешенная избыточная воспалительная реакция может играть определенную роль в развитии долгого ковида. Показано также, что при низких уровнях T- и B-лимфоцитов создаются благоприятные условия для персистенции SARS-CoV-2, что может, в свою очередь, поддерживать активацию иммунной системы при долгом COVID-19. Кроме того, к настоящему времени описано достаточно большое число случаев мультисистемного воспалительного синдрома (MIS), развивающегося у детей и взрослых через 2-6 недель после острого периода инфекции. Интересно, что у этих пациентов в остром периоде могло быть достаточно легкое или даже бессимптомное течение заболевания, а впоследствии наблюдался рост уровней маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ферритина, Д-димера), лимфопения и тяжелые нарушения со стороны сердечно-сосудистой, нервной систем, желудочно­кишечного тракта. Отсроченное развитие мультисистемного воспалительного синдрома подтверждает значимость дисрегуляции адаптивного иммунитета. Таким образом, возможно неразрешившееся воспаление может быть одним из факторов развития долгого ковида как у взрослых, так и у детей, и объясняет такие характерные его симптомы как миалгия, артралгия, утомляемость. При этом необходимо иметь ввиду, что хроническая усталость является не только признаком воспаления, но и нарушений мозгового кровообращения, дисфункции вегетативной нервной системы, что также может иметь значение в патогенезе долгого ковида.

Другой причиной длительного воспалительного процесса может быть патология желудочно-кишечного тракта. Известна способность SARS-CoV-2 эффективно размножаться в клетках желудка и кишечника ввиду высокой экспрессии рецепторов ACE2, что у 10-20% пациентов приводит к гастроинтестинальной форме клинической манифестации COVID-19. Важно понимать, что те же симптомы со стороны органов пищеварения (тошнота, рвота, диарея и др.) наблюдаются у пациентов с долгим ковидом. Нарушение микробиоты ЖКТ наблюдается при новой коронавирусной инфекции в течение периода до 30 дней от начала заболевания и коррелирует с тяжестью заболевания и уровнями воспалительных маркеров. Учитывая тесную взаимосвязь между ЖКТ и иммунной системой, это также может играть определенную роль в поддержании хронического воспаления.

Для подавления клнических проявлений хронического воспаления, существенно влияющих на качество жизни пациентов, можно использовать нестероидные противовоспалительные препараты и парацетамол. При этом представляется приоритетным использование фиксированных комбинаций парацетамола с адреномиметиками и антигистаминными препаратами (парацетамол+цитеризин+фенилэфрин, Терафлю), поскольку в этом случае наблюдается синергизм действия препаратов и достигается возможность комплексного действия сразу на несколько симптомов (слабость, озноб, лихорадка, миалгия, артралгия, кашель, заложенность носа, ринорея, чихание).

У пациентов с COVID-19, как правило, развивается эндотелиальная дисфункция, в результате прямого вирусного поражения эндотелиоцитов. Эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению микроциркуляции и способствует формированию гипоксии в различных органах и тканях. Со стороны ЦНС обычно отмечается усугубление симптоматики уже имеющейся хронической ишемии мозга, либо возникновение когнитивных нарушений и астенического синдрома de novo. Пациентам с признаками когнитивных нарушений и сопутствующего астенического синдрома рекомендуется применять терапию, направленную на устранение эндотелиальной дисфункции и улучшение микроциркуляции. С этой целью целесообразно применять депротеинизированный гемодериват крови телят, который обладает подтвержденным эндотелиопротективным действием, способствует улучшению реологии эритроцитов и увеличению количества функционирующих капилляров. Согласно последним клиническим данным, прием препарата по 2 таблетки 3 раза в день не менее 45 дней способствует регрессу когнитивных нарушений и сопутствующего астенического синдрома.

Методические рекомендации. «Особенности течения LONG-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия». Часть 2. "Поражение дыхательной системы при LONG-COVID инфекции"

Лонг-ковид: что такое лонг-ковид и как с ним бороться? Часть 1

Поражение сердечно-сосудистой системы при Long-COVID инфекции. Часть 3

Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции. Часть 4

Поражение почек при Long-COVID. Часть 5

Ревматизм. Long-COVID инфекции. Часть 6

Неврологические заболевания. Long-COVID инфекции. Часть 7

Психиатрия. Long-COVID инфекции. Часть 8

Детский мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19. Часть 9

Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, ассоциированный с COVID-19. Часть 10

Медицинская реабилитация при Long-COVID инфекции Часть 11

Алгоритмы принятия решений на разных этапах оказания медицинской помощи и маршрутизация пациентов. Long-COVID инфекции. Часть 12

Поражение дыхательной системы при LONG-COVID инфекции

Тактика ведения больных с продолжающимися симптомами COVID-19

Обобщенные данные основных исследований симптомов COVID-19 (> 4 нед., 8 нед. 12нед.)

Таблица 1

Вопросы, рекомендуемые для пациента, перенесшего острую фазу COVID-19 с персистирующими респираторными симптомами (Swiss Recommendation for the Follow-Up and Treatment of Pulmonary Long COVID Guidelines: Respiration 2021; 100: 826-841.)

1. Должны ли все пациенты с персистирующими респираторными симптомами после COVID-19 проходить обследование легких, включая бодилетизмографию, измерение диффузионной способности легких и анализ газов крови?

Ответ: Все пациенты с персистирующими респираторными симптомами после COVID-19 должны пройти обследование легких, включая плетизмографию, измерение диффузионной способности и анализ газов крови (убедительная рекомендация, достигнут консенсус).

2. Должны ли пациенты после COVID-19, у которых имеются интерстициальные изменения, после исключения активной инфекции, проходить лечение системными стероидами?

Ответ: Комитет признает использование стероидов в качестве возможного подхода к лечению, если, например, можно диагностировать организующая пневмония или бронхиолит и исключить острую инфекцию. Поскольку в настоящее время не опубликовано ни одного РКИ, это остается индивидуальным решением, если функция легких нарушена, и у пациента остаются симптомы.

3. Должны ли пациенты после COVID-19 с признаками легочного фиброза получать специфические антифибротические препараты?

Ответ: Неясно, должны ли пациенты после COVID-19, у которых имеются признаки легочного фиброза, получать конкретные антифибротические препараты. Хотя РКИ по-прежнему нет, несколько исследований с нинтеданибом (NCT04619680, NCT04541680, NCT04338802) и пирфенидоном (NCT04607928, NCT04653831) проходят в настоящее время.

Наиболее часто регистрируемые респираторные симптомы:

• боль в грудной клетке: дыхательный дискомфорт (ограничение вдоха, ощущение тяжести в груди)
• одышка
• кашель
• отделение мокроты

Анамнез

• Наличие в анамнезе подтвержденного или вероятного случая острого COVID-19
• Характер и тяжесть предыдущих и текущих симптомов
• Время появления и продолжительность симптомов с момента начала острого COVID-19
• Наличие хронических бронхолегочных заболеваний в анамнезе

Физикальное обследование 

Необходимо оценить общее состояние больного, измерить температуру тела, провести аускультацию и перкуссию легких, измерить ЧДД, определить SpO2.

Оценка одышки 

При наличии у пациента одышки рекомендуется провести оценку одышки и толерантности к физической нагрузке по шкале Борга, тест с 3-х или 6- минутной ходьбой (3МWT или 6MWT), либо 1-минутный тест «сесть-встать» (1STST) соответственно возможностям пациента.

Оценка одышки и толерантности к физической нагрузке.

Шкала Борга – субъективный способ определения уровня нагрузки. Она разбита от 6 до 20 баллов, как ориентир по сердечному ритму: при умножении балла Борга на 10, полученное значение приблизительно соответствует частоте сердечных сокращений для соответствующего уровня активности. 

Описание вашего состояния	Оценка по шкале Борга	Примеры (для большинства, моложе 65 лет)
Состояние покоя	6	Чтение книг, просмотр ТВ
Очень легко	от 7 до 8	Завязывание шнурков
Легко	от 9 до 10	Работы (например, складывание одежды), которые не требуют больших усилий
Умеренная нагрузка	от 11 до 12	Ходьба по продуктовому магазину или другие виды деятельности, которые требуют некоторых усилий, но недостаточно, чтобы ускорить дыхание
Трудно	от 13 до 14	Быстрая ходьба или другие виды деятельности, которые требуют умеренных усилий и ускоряют пульс и дыхание, но не приводят к отдышке
Тяжело	от 15 до 16	Велоспорт, плавание, или другие виды деятельности, которые требуют энергичных усилий и заставляют сердце быстро биться и дышать очень часто
Очень тяжело	от 17 до 18	Высочайший уровень активности, который вы можете поддерживать
Максимальная нагрузка	от 19 до 20	Финишный удар в гонке или другой всплеск активности, который вы не можете поддерживать в течение долгого времени

Тест с 6 минутной ходьбой (6MWT) 

Выполняется при 3- или 6 –минутной ходьбе по внутреннему коридору в лечебном учреждении. При необходимости им разрешается остановиться во время теста. До и после теста оцениваются ЧДД, SpO2 и ЧСС. При появлении неприятных ощущений в грудной клетке и/или снижении SpO2 до 88% тест прекращается. 1-минутный тест «сесть-встать» (1STST) выполняется со стулом стандартной высоты (46 см) без подлокотников, установленным у стены.

Пациент должен сидеть на стуле вертикально, колени и бедра должны быть согнуты под углом 90°, ступни должны быть поставлены на пол на ширине бедер, а руки должны быть положены на бедра и оставаться неподвижными. Пациента просим повторить вставание в вертикальном положении, а затем сесть в том же положении с индивидуальной скоростью (безопасной и удобной) как можно больше раз в течение 1 минуты. Пациента необходимо проинструктировать не использовать руки в качестве опоры при вставании или сидении. Пациентам разрешается отдыхать в течение 1-минутного периода. Регистрируется количество повторов.

Модифицированная шкала Борга (0–10) используется для оценки одышки и утомляемости непосредственно до и после теста. Также проводится пульсоксиметрия, измерение ЧСС до и после теста с 6-минутной ходьбой либо 1- минутным тестом «сесть-встать». Уровень десатурации ≥4% считается клинически значимым для этого исследования.

Всем пациентам с продолжающимся симптоматическим COVID-19 рекомендуется проведение пульсоксиметрии с измерением SpO2 для выявления признаков ДН. 

Комментарии: Пульсоксиметрия рекомендуется в качестве простого и надежного скринингового метода, позволяющего выявлять пациентов с ДН. Необходимо проводить измерение в динамике и записывать параметры сатурации не только в покое, но и при нагрузке (ходьба по комнате).
Всем пациентам с продолжающимся симптоматическим COVID-19 рекомендуется проведение исследование функции внешнего дыхания, бодиплетизмографии и определения диффузионной спсобности легких (DLCO).

Комментарии: наиболее частым функциональным нарушением респираторной системы после COVID-19 является нарушение DLCO, что влияет на качество жизни пациентов, служит причиной одышки, слабости и утомляемости.

Лечение 

Респираторная поддержка: При снижении SpO2 менее 93% рекомендовано начало оксигенотерапии при помощи маски или назальных канюль с потоком кислорода 5-10 л в минуту до достижения показателя SpO2>95%. Сочетание оксигенотерапии (стандартной или высокопоточной) с положением пациента лежа на животе в прон-позиции не менее 12-16 часов в сутки приводит к улучшению оксигенации.

Изменения на ВРКТ	Лечебные мероприятия	Медикаментозная терапия
Организующаяся пневмония, фибринозная организующаяся пневмония	Немедикаментозная терапия* Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям) Рассмотреть возможность назначения средних/низких доз системных кортикостероидов	Преднизолон: 25 мг/кг/сут 3 нед.; 20 мг/сут 1 нед.; 15 мг/сут 1 нед.; 10 мг/сут 1 нед.; 5 мг/сут 1 нед. Всего 7 нед.
Ретикулярные изменения, утолщение междольковых перегородок, фокальный или мультифокальный с-м, «матовые уплотнения, субплевральные паренхиматозные тяжи	Немедикаментозная терапия* Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям) Рассмотреть возможность назначения средних/низких доз системных кортикостероидов	Преднизолон: 25 мг/сут 2 нед.; 20 мг/сут. 1 нед.; 15 мг/сут 1 нед.; 10 мг/сут. 1 нед.; 5 мг/сут. 1 нед. Всего 6 нед.
Признаки фиброза (грубые фиброзные тяжи с явным искажением паренхимы или без него, бронхоэктазия/ бронхиолоэктазы), «сотовая перестройка»	Немедикаментозная терапия* Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям) Рассмотреть возможность назначения антифибротических препаратов	Нинтеданиб 300 мг/ сут или пирфенидон по схеме в течение 6-ти более месяцев при сохраняющемся прогрессировании функциональных показателей (ФЖЕЛ, DLco)
«Новые» эмфизематозные или кистозные изменения в легких (пневматоцеле)	Немедикаментозная терапия* Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям)	Нет рекомендаций
Фиброзоподобные, субплевральные ретикулярные изменения, без «сотовой перестройки», утолщение прилегающей плевры	Немедикаментозная терапия* Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям)	N-ацетилцистеин 1800 мг/сут в течение 6-9-12 месяцев

В зависимости от клинической ситуации по показаниям может меняться доза, кратность и продолжительность ГКС на основе решения врачебного консилиума.

Методы немедикаментозной терапии: 

1. Инспираторный тренинг-дыхательные упражнения при коронавирусном поражении легких, вследствие повреждения альвеол для улучшения вентиляционной способности легких, улучшения механики дыхания, работы дыхательной мускулатуры.

2. Вибрационно-перкуссионная терапия. - метод сочетает механическое воздействие высокочастотной вибрацией и компрессией на грудную клетку. 

3. Интрапульмональная перкуссионная вентиляция 

4.Осцилляторные РЕР-тренажеры

5. Индивидуальные рекомендации по питанию – персонифицированные 

• витамин С
• витамин D 
• витаминно-минеральные комплексы
• мульти+омега-3 ПНЖК 
• нутритивная поддержка
• разработка индивидуальной диеты с учетом наличия сопутствующей патологии

Симптоматическая терапия:

• противокашлевые препараты при непродуктивном кашле (у 80% больных кашель непродуктивный); 
• мукоактивные препараты при продуктивном кашле (у 8% пациентов кашель с продукцией мокроты, как правило, это пациенты, перенесшие тяжелый COVID-19 с присоединением внутрибольничной бактериальной инфекции);
• бронхолитические средства при наличии обструктивных изменений.

Показания к длительной кислородотерапии в домашних условиях:

Абсолютные показания: 

• SрO2 ≤ 88% (задача: SpO2 > 90%, титровать поток - при нагрузке +1 л/мин, сон + 1 л/мин)
• Относительные показания SрO2 89% (при наличии особых условий: Ht > 55%, эритроцитоз, легочная гипертензия, сердечная недостаточность)
• SрO2 ≥ 90% (нет показаний за исключением особых условий): - десатурация при нагрузке; - десатурация во время сна (титровать дозу во время сна: 8 ч – SpO2 >90%);
• болезнь легких с тяжелым диспноэ.

В зависимости от клинической ситуации по показаниям может меняться доза, кратность и продолжительность ГКС на основе решения врачебного консилиума.

По назначению антикоагулянтов, как парентеральных, так и пероральных в постковидный период доказательной базы в настоящее время недостаточно. Однако, в случае сохранения повышенных показателей D- димера, в случае сохранения массивных изменений на компьютерной томографии, сохранении дыхательной недостаточности, требующей оксигенотерапии целесообразно продолжить применение антикоагулянтов – низкомолекулярные гепарины п/к, пероральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан) в профилактических дозах.

Кашель у пациентов с продолжающимся симптоматическим COVID-19, как-правило, непродуктивный. Для его купирования целесообразно назначение противокашлевых препаратов – бутамират, леводропропизин.

Бутамирата цитрат (Синекод), являясь ненаркотическим противокашлевым препаратом центрального действия, избирательно действует на кашлевой центр, не подавляя дыхательный центр, не вызывает привыкания, может использоваться длительно без потери эффективности, может применятся у пациентов с гипергликемией, не имеет межлекарственных взаимодействий.

Если у больного имеются жалобы на продуктивный кашель, что наблюдается, как-правило, у больных, перенесших тяжелое течение COVID-19 с присоединением нозокомиальной бактериальной инфекции, рекомендовано использование мукоактивных препаратов – амброксол, карбоцистеин, N-ацетилцистеин, эрдостеин. Ацетилцистеин характеризуется комплексным действием - муколитическим антиоксидантным и противовоспалительным.

Возможно применение мукоактивных препаратов комплексного действия на основе экстрактов лекарственных растений. Наиболее изученным препаратом такого рода является Бронхипрет, содержащий экстракты тимьяна, листьев плюща и корня первоцвета. Препарат обладает отхаркивающим, мумолитически, противовоспалительным, антибактериальным и противовирусным действием.

В условиях гипоксии определенную положительную роль могут сыграть препараты метаболического антиоксидантного действия. Полидигидрокси-
фенилентиосульфонат натрия (Гипоксен) – антигипоксантное и антиоксидантное средство. Препарат облегчает проникновение кислорода в клетки вследствие снижения сродства гемоглобина к кислороду, и восстанавливает нарушенные процессы образования энергии (АТФ) в митохондриях. Путем шунтирования 1-й и 2-й комплексов дыхательной цепи в митохондриях он поддерживает и повышает уровень тканевого дыхания и аэробных процессов, нивелирует негативные последствия гипоксии, способствует быстрому окислению накопленных восстановительных эквивалентов НАДФН2 и оптимизирует работу митохондрий, а также ингибирует свободнорадикальные процессы.

Включение Гипоксена в терапию пациентов с пневмониями сокращает сроки выздоровления, ускоряет нормализацию показателей периферической крови, укорачивает продолжительность выявления влажных хрипов и одышки.

Положительный эффект отмечен и у больных с острыми бронхитами, бронхиальной астмой, саркоидозом. Гипоксен повышает эффективность
терапии у пациентов с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения. На фоне добавления Гипоксена к терапии установлена:

• положительная динамика в снижении выраженности десатурации (по пульсоксиметрии)
• положительная динамика к 6 мес. по индексу транзиторной одышки
• положительная динамика, проявляющаяся в уменьшении выраженности одышки после выполнения нагрузки (по шкале Борга) 
• увеличилась толерантность к ФН по 6-минутному шаговому тесту 
• положительная динамика в ответ на ФН по кардиореспираторному тесту
• улучшение качества жизни (КЖ), связанного со здоровьем (по Респираторному вопроснику госпиталя Святого Георгия)

Этилметилгидроксипиридина малат (Этоксидол) – антиоксидантное средство. Активирует супероксиддисмутазу и каталазу, ингибирует свободнорадикальные процессы, редуцирует оксидантный стресс, оказывает мембранопротекторное, антигипоксическое действие (повышает напряжение и уровень кислорода, восстанавливая активность синтеза макроэргического метаболита 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) и повышая диссоциацию оксигемоглобина), антиишемическое (улучшает кровоток в зоне ишемии, ограничивает зону ишемического повреждения, уменьшает агрегацию тромбоцитов, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию), улучшает метаболизм (повышает уровень АТФ) в головном мозге, сердце и других органах, повышает устойчивость организма к стрессу, имеет ноотропное действие.

Благодаря антиоксидантному, антиишемическому и антигипоксическому действию, увеличивает метаболизм, уменьшает ишемические, гипоксические неврологические и сердечно-сосудистые нарушения, в т. ч. у пациентов с коронавирусной инфекцией.

Назначение Этоксидола при COVID-19 основано на блокаде образования метаболитов окислительного стресса, нейтрализации активных форм кислорода и повышении концентрации (нормализации) 2,3-ДФГ – нормализует насыщенность крови кислородом, тем самым улучшает оксигенацию.
Дополнительно препарат увеличивает концентрацию фоллистатина, способствуя ограничению воспалительного процесса в легких, снижая концентрацию и активность активина-А путем его связывания с фоллистатином и уменьшая концентрацию провоспалительных цитокинов (IL-1β и IL-6) и развитие «цитокинового шторма» и воспаления.

Для стимуляции мукозального иммунитета рекомендуется применение препарата ОМ-85 (Бронхо-Мунал). Помимо активации противоинфекционной защиты, ОМ-85 стимулирует Тreg-зависимые противовоспалительные механизмы. Применение ОМ-85 в комплексном лечении респираторной инфекции направлено на снижение риска вторичной бактериальной инфекции и потребности в антибиотиках. Также OM-85 используется с целью неспецифической профилактики респираторных инфекций и обострений хронических заболеваний дыхательных путей, индуцированных вирусами и бактериями. При COVID-19 ОМ-85 следует рекомендовать как средство профилактики рецидивирующих респираторных и вторичных бактериальных инфекций.

Особую проблему при Long-COVID-19 может представлять относительно редкое формирование в продуктивную фазу воспаления тонкостенных легочных кист вследствие ремоделирования ткани легких. Как правило, они не требуют специального вмешательства, поскольку имеют тенденцию обратного развития и практически никогда не нагнаиваются.

Рис. 1. Формирование кисты легкого в экссудативную фазу диффузного альвеолярного повреждения. Некроз межальвеолярных перегородок с образованием полости неправильной формы (стрелки), содержащий тканевой детрит и эритроциты. Стенки полости представлены сохранившимися межальвеолярными перегородками с очагами фибриноидного некроза, слабой лимфоидной инфильтрацией, гиалиновыми мембранами. Полнокровие и тромбы сосудов микроциркуляторного русла. Окраска гематоксилином и эозином, х 120 (предоставлено О.В.Зайратьянцем)

Рис. 2. Формирование кист легкого в пролиферативную фазу диффузного альвеолярного повреждения. Две полости округлой формы (стрелки), одна из которых содержит немного пристеночного тканевого детрита с лейкоцитами и макрофагами. Стенки полостей представлены местами склерозированными, местами с очагами фибриноидного некроза межальвеолярными перегородками со слабой лимфоидной инфильтрацией и полнокровными сосудами микроциркуляторного русла. Окраска гематоксилином и эозином, х 250 (предоставлено О.В.Зайратьянцем)

Тем не менее, при субплевральном расположении кист нередко развивается пневомторакс и пневмомедиастинум. Лечебная тактика в этом случае сводится в дренировании плевральной полости с целью формирования открытого пневмоторакса и спонтанного закрытия дефекта легочной ткани. В ряде случаев необходима активная аспирация из дренажа. Радикальное хирургическое вмешательство (торакоскопия, плевродез или диссекция кист) крайне ограничено и по казано только при множественных рецидивах пневмоторакса и неэффективности консервативной терапии.

Пациентам с признаками функционального дефицита легких, в особенности, при персистирующих респираторных симптомах и/или выраженных остаточных изменениях в легочной ткани, для улучшения показателей функции внешнего дыхания, физического состояния пациентов и клинической картины, в том числе для снижения выраженности легочной одышки, повышения уровня сатурации и толерантности к физической нагрузке, для разрешения остаточных изменений в легких рекомендуется назначение препарата Лонгидаза (бовгиалуронидаза азоксимер), в виде в/м введения курсом 15 инъекций 1 раз в 5 дней. Согласно ИМП возможен общий курс до 25 введений: после первых 15-и инъекций 1 раз в 5 дней следующие 10 инъекций вводятся курсом 1 раз в 10 дней.

Лонгидаза вызывает гидролиз гиалуроновой кислоты, снижая ее избыточное количество, затрудняющее газообмен, и оказывает антифиброзное действие. Препарат Лонгидаза безопасен и хорошо переносится пациентами, что доказано в клинических исследованиях и в период пострегистрационного использования. Эффективность применения препарата у пациентов, перенесших COVID-19, показана в многоцентровом открытом проспективном исследовании DISSOLVE.

Для купирования выраженных симптомов заложенности носа или ринореи целесообразно применять назальные деконгестанты короткими курсами до 7 дней. Монопрепараты ксилометазолина и/или оксиметазолина (Отривин) позволяют уменьшить отек слизистой оболочки полости носа и восстановить проходимость воздушных путей в короткие сроки. Для устранения ринореи эффективна комбинация деконгестанта ксилометазолина с секретолитиком ипратропия бромидом (Отривин Комплекс).

Методические рекомендации. «Особенности течения LONG-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия». Часть 3. "Поражение сердечно-сосудистой системы при Long-COVID инфекции"

Лонг-ковид: что такое лонг-ковид и как с ним бороться? Часть 1

Поражение дыхательной системы при LONG-COVID инфекции. Часть 2

Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции. Часть 4

Поражение почек при Long-COVID. Часть 5

Ревматизм. Long-COVID инфекции. Часть 6

Неврологические заболевания. Long-COVID инфекции. Часть 7

Психиатрия. Long-COVID инфекции. Часть 8

Детский мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19. Часть 9

Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, ассоциированный с COVID-19. Часть 10

Медицинская реабилитация при Long-COVID инфекции Часть 11

Алгоритмы принятия решений на разных этапах оказания медицинской помощи и маршрутизация пациентов. Long-COVID инфекции. Часть 12

Поражение сердечно-сосудистой системы при Long-COVID инфекции

Актуализация проблемы - эпидемиологические данные. В течение последнего года накапливаются данные наблюдательных исследований, показывающие высокую частоту кардио-респираторных симптомов и увеличение риска развития и декомпенсации сердечно-сосудистой патологии у пациентов в отдаленном периоде после перенесенной коронавирусной инфекции.

Так в наблюдательном ретроспективном когортном исследовании, проведенном в Великобритании, было проанализировано состояние здоровья почти 48 тысяч человек, которые были госпитализированы по поводу COVID-19. 

Оценка проводилась в течение 140 дней после выписки из стационара в сравнении с контрольной группой (пациенты госпитализированные в этот же период по другим причинам), сопоставимой по демографическим и клиническим характеристикам. За время наблюдения в группе пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию 29,4% пациентов были госпитализированы снова, а 12,3% – умерли. Риск повторной госпитализации и смерти в течение года после COVID-19 был в 3,5 и 7,7 раз выше, чем в контрольной группе. 

Согласно подсчетам, на 1000 человек, выписанных из больницы после COVID-19, в течение года диагностируется 66 новых случаев тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Среди пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции в сравнении с контрольной группой в 3 раза чаще развиваются новые случаи МАСЕ (major adverse cardiovascular events- сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, аритмия). 

В недавно опубликованной в журнале Ланцет исследовании на основе регистра Щвеции показано увеличение риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и нарушения мозгового кровообращения (НИМК) через 1-4 недели после COVID- 19. Инциденты ИМ и НМК были изучены в когорте пациентов (86742 человек) в сравнении с контрольной группой, сопоставимой по полу, возрасту, социально- экономическим факторам и клиническому статусу. При проведении когортного анализа показано увеличение более чем в 3 раза риска развития НМК и ИМ через 2 недели после COVID-19 в равнении с контрольной группой: ИМ - 3.41 (1.58–7.36), НМК - 3.63 (1.69–7.80). Таким образом, было сделано заключение - COVID-19 является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда и инсульта и острые сердечно-сосудистые осложнения могут представлять собой существенное клиническое проявление COVID-19, и долгосрочные последствия могут стать проблемой для будущего.

Многочисленные наблюдательные исследования показали высокую частоту кардио-респираторных симптомов у пациентов после перенесенной коронавирусной инфекции. Так в Китайском исследовании было показано, что через 6 месяцев после перенесенного COVID-19 5-29% пациентов сообщали о боли в грудной клетке, одышке или сердцебиениях.

В обзоре Mandeep Garg et al. 2021 показан значительный разброс частоты встречаемости различных кардио-респираторных жалоб в отдаленном периоде после перенесенной инфекции (3-4 недели и более) - одышка встречается у 7,7 - 89,5% пациентов, боль в грудной клетке - у 13,1-73,1% респондентов и сердцебиения в 11,2-54,9% случаев.

Кардио-респираторные жалобы, сердечно-сосудистые заболевания могут развиваться как у пациентов после перенесенного тяжелого и среднетяжелого COVID-19, так и у малосимптомных и бессимптомных лиц. Пациенты с манифестирующей сердечно-сосудистой патологией в остром периоде коронавирусной инфекции, как правило, находятся под наблюдением и в этой ситуации быстрее происходит корректировка терапевтических стратегий.

Пациенты с дебютом кардио-респираторной симптоматики после COVID-19 требуют особого внимания и своевременной оценки для исключения/подтверждения сердечно-сосудистых осложнений.
Факторы риска развития и патогенез долгосрочных сердечно-сосудистых осложнений COVID-19 Среди предикторов долгого ковида традиционно обсуждаются следующие: возраст пациентов, тяжесть течения заболевания в острой фазе, степень отклонения лабораторных показателей, коморбидный фон и т.д. (Рис 1).

Рис. 1. Предикторы/факторы риска Long-COVID

COVID-19 - ассоциированные сердечно-сосудистые осложнения в остром периоде предопределяют и долгосрочные сердечно-сосудистые расстройства (Рис 2)

Рис. 2. Патофизиологические механизмы COVID-19 ассоциированных сердечно-сосудистых расстройств

Обсуждаются следующие патофизиологические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19: 

• Дисрегуляция иммунной системы (хроническое воспаление, аутоиммунные реакции); 
• Дисрегуляция РААС;
• Сосудистое повреждение, эндотелиопатия; 
• Гиперкоагуляция с тромбообразованием в микрососудах.

Механизмы поражения иммунной системы при COVID-19 

Специфический цитокиновый профиль этого заболевания включает: индукцию выработки интерферона, интерлейкина 2 и 7, стимуляцию активности гранулоцитов и продукцию фактора некроза опухоли, что приводит к неконтролируемому внутрисосудистому гипервоспалению с нарушением ангиогенеза и гиперкоагуляции. COVID-19 может быть триггером развития вторичных заболеваний ассоциированных с иммуносупрессией и присутвием вируса, а также аутоиммунными реакциями. Описаны иммунные паттерны, связанные с прогрессированием и тяжестью заболевания у пациентов с COVID-19.
Лонгковид может отличаться по характеру иммунной активации или по генерации аутоантител. Нарушение регуляции иммунного ответа также влияет на физиологические функции эндотелия сосудов (развитие эндотелиита) и лежит в основе многих осложнений при COVID-19, главным образом тромбоэмболического характера. Соответственно, сохранение эндотелиальных воспалительных механизмов может способствовать появлению хронических симптомов.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и COVID-19 25 

Патогенез поражения сердечно-сосудистой системы при коронавирусной инфекции связан с экспрессией рецепторов ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2) в клетках сердечно-сосудистой системы, особенно в сосудистом эндотелии. АПФ2 жизненно важен для сердечно-сосудистой и иммунной систем для поддержания гомеостаза. Предполагается, что ключевые механизмы развития сердечно-сосудистых осложнений и недавно описанного длительного COVID связаны с прямыми последствиями взаимодействия вирусного S-белка с АПФ2, с понижением активности АПФ2 (downregulation) и развивающемся в результате повреждением иммунной и сердечно-сосудистой систем. АПФ2 принадлежит - ключевая роль в регуляции метаболизма ангиотензина II (АII) и брадикинина. Снижение активности AПФ2 (downregulation) связано с развитием цитокинового и брадикининового шторма.

Подавление эффектов АПФ2 приводит к увеличению уровня АII с развитием системной вазоконстрикции, воспаления и фиброза. Значение дисрегуляции РААС и кинин-калликреиновой системы (ККС) в развитии сердечно-сосудистых осложнений коронавирусной инфекции не вызывает сомнений.

Эндотелиопатия с гиперкоагуляцией 

Не вызывает сомнений роль сосудистого повреждения и гиперкоагуляции в патогенезе острой инфекции SARS-CoV-2. При этом для обозначения этого патологического состояния используются различные термины: микротромбоваскулит, эндотелиит, дисфункция эндотелия с микротромбозом и т.д. Однако остается не до конца ясным значение этих нарушений в патогенезе синдрома длительного COVID-19.

Большой интерес представляет исследование, опубликованное в Journal of Thrombosis and Haemostasis, которое показывает роль длительно существующей дисфункции эндотелия с активацией эндотелиальных клеток и гиперкоагуляции при лонг COVID-19.

Было обследовано 50 пациентов в среднем через 68 дней после выписки из стационара или после регресса симптомов SARS-CoV-2. Показано статистически значимое увеличение показателей теста генерации тромбина (эндогенный тромбиновый потенциал, максимальное количество тромбина) в сравнении с контрольной группой. Также выявлено увеличение плазменного уровня фактора VIII и фактора Виллебранда (синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах, стабилизирует циркулирующий фактор VIII, является маркером дисфункции эндотелия) и растворимого тромбомодулина в группе реконвалесцентов COVID-19.

Впервые продемонстрировано, что устойчивая эндотелиопатия сохраняется до 10 недель после острой инфекции SARS-CoV-2. Эти результаты представляют интерес, учитывая решающую роль, которую играет эндотелиопатия в патогенезе острого COVID-19. Однако потребуются дальнейшие клинические испытания с достаточной мощностью, чтобы определить, играет ли эта устойчивая активация эндотелиальных клеток и гиперкоагуляция роль в стратификации пациентов с повышенным риском тромботических событий после разрешения острой инфекции SARS-CoV-2, которые могут извлечь выгоду из тромбопрофилактики после выписки и/или патогенеза синдрома длительного COVID-19.

Повреждение сердечно-сосудистой системы осуществляется посредством различных механизмов, которые могут быть причиной манифестации сердечно-сосудистой патологии в отдаленный период после перенесенной коронавирусной инфекции.

Механизмы миокардиального повреждения: вирусный миокардит, повреждение кардиомиоцитов на фоне гипервоспалительного синдрома и цитокинового шторма; инфаркт миокарда 1 и 2 типа (Т1ИМ и Т2ИМ); микрососудистая дисфункция на фоне эндотелиопатии, микротромбоза; тромботические события (ТЭЛА с формированием острого и хронического легочного сердца).

Подъем тропонина, отмечается примерно у 20–30% госпитализированных пациентов, сильно коррелирует со смертностью, увеличивая риск смерти в 2–5 раз в зависимости от степени повышения. По мере изучения сердечно-сосудистых расстройств при COVID-19 было показано, что миокардиальное повреждение в основном является инфарктом миокарда 2 типа (T2MI) в условиях повышенной потребности в кислороде из-за системного воспаления. Острый коронарный синдром и миокардит как варианты повреждения миокарда встречаются реже.

Обсуждаются следующие механизмы коронарной микрососудистой дисфункции при COVID-19, которые продолжают играть важную роль в прогрессировании и дебюте симптомов в отдаленном периоде после перенесенной инфекции: дисрегуляция РААС и ККС; системное гипервоспаление и протромботический статус; пневмония/ОРДС с системной гипоксией; эндотелиопатия (Рис 3)

Рис. 3. Механизмы коронарной микрососудистой дисфункции

Основываясь на данных аутопсии миокардит при остром COVID-19 был относительно редким осложнением (менее 4.5%) и в большинстве случаев имел лимфоцитарный характер. Вирусные включения встречаются редко, что подтверждает воспалительный, а не вирусный характер повреждения.

Однако необходимо отметить, что крупных исследованием с эндомиокардиальной биопсией не проводилось. Не диагностированное в период острой инфекции миокардиальное повреждение в отдаленном периоде приводит к формированию сердечной недостаточности и дебюту аритмий.

Клиническая картина синдрома длительного COVID-19 - сердечно-сосудистые расстройства

Манифестация после перенесенной коронавирусной инфекции Кардиальные симптомы, такие как сердцебиения, боль и дискомфорт в грудной клетке (стеснение в груди), плохая переносимость физической нагрузки, головокружение, высокая ЧСС в состоянии покоя могут стать клинической дилеммой. Эти симптомы проявляются как у госпитализированных пациентов, так и после легких форм заболевания. Нет четкой связи сердечно-сосудистых симптомов при долгом COVID-19 с ранее существовавшей сердечно-сосудистой патологией. Клиницисты должны четко дифференцировать две клинически ситуации – кардиореспираторные симптомы как неспецифическое проявление синдрома длительного COVID-19 или манифестация патологии сердечно-сосудистой системы.

Спектр патологии сердечно-сосудистой системы после перенесенной коронавирусной инфекции достаточно широк: сердечная недостаточность, аритмии, внезапная сердечная смерть, коронарная болезнь сердца, коронарная микрососудистая дисфункция с коронарной недостаточностью, формирование аневризм коронарных артерий и аорты, гипертония, лабильная ЧСС и реакция АД на физическую активность, ускорение процессов атерогенеза, венозный и артериальный тромбоэмболизм и т. д.

Миокардит, перикардит 

Пристальное внимание клиницистов к диагностике миокардита после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 было связано с публикацией нескольких исследований в середине 2020 года, которые выявили тревожно высокую распространенность изменений при визуализации миокарда и наводили на мысль о высокой частоте повреждения миокарда и воспаления.

В последующих исследованиях с анализом контрольных групп, применением методики взвешивания, с использованием метода слепой оценки МРТ несколькими независимыми радиологами и применением валидированных критериев диагностики был сделан вывод, что высокая частота миокардита после перенесенного COVID-19 была переоценена.

Результаты более поздних, более масштабных исследований предполагают, что миокардит встречается относительно редко и вряд ли будет частой причиной развития симптоматики долгого COVID-19 особенно в случаях бессимптомного или легкого течения COVID-19 в остром периоде. Кроме того, отек миокарда, который относительно часто встречается у пациентов, выздоровевших после тяжелой формы COVID-19, по-видимому, имеет ограниченные клинические последствия, особенно при отсутствии других клинических признаков, таких как систолическая дисфункция, повышение уровня сердечных биомаркеров или аномалии ЭКГ.

Необходимы дальнейшие исследования для разработки протоколов скрининга миокардита у пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию, пошаговый подход для диагностики, основанный на симптомах и экономически эффективных методах кардиодиагностики.

Крайне мало работ, посвященных анализу случаев перикардита и/или перикардиального выпота после перенесенной коронавирусной инфекции. Перикардит присутствовал всего у 0,3% спортсменов, которые систематически наблюдались после COVID-19 в одном исследовании, в другой работе признаки перикардита были обнаружены в одного из 59 спортсменов, перенесших COVID-19. Puntmann et al. сообщили, что у 20% пациентов был перикардиальный выпот >1 см на МРТ против 7% в контрольной группе. В двух исследованиях Kotecha et al. и Moulson et al. Каждый сообщалось о 5% случаев перикардиальным выпотом, в основном небольшого размера. В целом, похоже, что небольшие перикардиальные выпоты могут быть относительно распространены у пациентов после COVID-19, но перикардит, особенно с симптомами, встречается реже.

Демаскированная коронарная болезнь сердца 

По данным различных исследований до 20–30% пациентов, госпитализированых с COVID-19, демонстрируют повышение уровня тропонина, чаще всего в результате Т2ИМ. T2ИМ не следует игнорировать после разрешения острого COVID-19. В исследовании, проведенном до пандемии коронавирусной инфекции, среди 2122 пациентов с повышением тропонина во время госпитализации 5-летняя смертность от всех причин составила 62,5% у лиц с T2ИМ по сравнению с 36,7% у людей с инфарктом миокарда 1 типа (T1ИМ).

У пациентов, госпитализированных с COVID-19, повышение тропонина было связано с 3–6 раз большей вероятностью истории коронарной болезни сердца.

Пациенты после перенесенного COVID-19 имеют в 3 раза более высокую вероятность серьезного неблагоприятного сердечно-сосудистых событий в течение 5 месяцев после выписки по сравнению с контрольной группой сопоставимой по возрасту, полу и фактором риска.

Из всего вышесказанного следует сделать вывод – пациенты, имеющие во время острого периода COVID-19 повышение тропонина, а также лица с факторами сердечно-сосудистого риска смогут потребовать более тщательного мониторинга и диагностического поиска при развитии кардиореспираторной симптоматики в отдаленном постковидном периоде для выявления лиц с субклинической ишемической болезнью сердца и своевременного назначения терапии.

Аритмии 

Изучению аритмических событий у пациентов госпитализированных с COVID-19 посвящено достаточное количество работ. Показано увеличение риска развития различных аритмий, доминирующими являются следующие – фибрилляция предсердий (ФП), суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, брадиаритмии. Обсуждаются механизмы аритмогенеза в острый период инфекции: миокардиальное повреждение (некроз, апоптоз, воспалительный процесс, ишемия и т.д.), ионный дисбаланс, активация симпатической нервной системы, гипоксемия.

Связь между перенесенной инфекцией и аритмиями в постковидный период у госпитализированных и негоспитализированных больных практически не исследовалась.

Лишь в одном исследовании ретроспективный анализ электронных медицинских карт показал увеличение в 1.7 раз аритмических событий в группе не госпитализированных пациентов в сравнении с контрольной группой, но вызывает сомнение с чем связаны обнаруженные изменения – истинное увеличение событий или более тщательное проведение обследования в группе перенесенной коронавирусной инфекции.

Однако с точки зрения здравого смысла и общеклинических диагностических алгоритмов представляется целесообразным проведение диагностического поиска дебюта аритмий или рецидива аритмии, диагностированной в остром периоде, в отдаленном периоде при наличии жалоб пациента на сердцебиения, прекардиальный дискомфорт, одышку.

Тромбоэмболические последствия 

Известно, что острая инфекция SARS-CoV-2, особенно в ее тяжелой форме, связана с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ). Долгосрочный риск ВТЭ изучен в меньшей степени. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании 163 пациентов, из которых 42 (26%) нуждались в поступлении в отделение интенсивной терапии, кумулятивная частота ВТЭ в течение 30 дней после выписки составила 0,6% (95% ДИ, 0,2%-4,6%). Совокупная частота всех тромбозов (включая тромбоэмболию легочной артерии, тромб левого желудочка, окклюзию центральной артерии сетчатки, тромбоз артериовенозного шунта для диализа и ишемический инсульт) составила 2,5% (95% ДИ 0,8 -7,6%), а 30-дневные кумулятивные показатели больших и небольших кровотечений составили 0,7% и 2,9% соответственно [37]. Эти показатели сопоставимы с постгоспитальными показателями ВТЭ и частоты кровотечений, 0,3% -2,5% и 0,7% -2,0% соответственно, которые наблюдались у пациентов с сопоставимыми формами острых заболеваний, не связанных с COVID-19.

В другом исследовании, проведенном на 102 пациентах, Engelen et al. сообщают о низкой частоте ВТЭ (<1%) в среднем через 44 дня после госпитализации из-за COVID-19.

Однако отсутствие больших ТЭ событий после перенесенной коронавирусной инфекции не исключает текущий процесс на уровне эндотелия и микрососудистого русла с эндотелиопатией, микротромбозами и нарушениями тканевой перфузии. Все более актуальной становится разработка алгоритмов антикоагулянтной терапии для различных групп пациентов после перенесенной коронавирусной инфекцией, в том числе с синдромом длительного COVID-19.

Барорецепторная дисфункция и ортостатические расстройства 

Системное сосудистое повреждение при COVID-19 – приводит к нарушению автономной регуляции (функционирования автономной нервной системы), в том числе повреждению барорецеторной и хеморецепторной функции с вариабельностью АД и ЧСС, нарушением сосудистого артериального тонуса и венозного возврата. Клинически это может проявляться сердцебиениями, постуральными изменениями АД и ЧСС, нарушением сна и переносимости физической нагрузки. COVID-19 индуцированная дисавтономия может быть серьезной манифестацией диффузного сосудистого повреждения.

К ортостатическим расстройствам (ОР), относятся: ортостатическая гипотензия, вазовагальный синкоп, синдром постуральной ортостатической тахикардии. Отмечается учащение развития этих состояний после перенесенной коронавирусной инфекции. Некоторые исследователи относят ОР к частым проявлениям долгого COVID-19.

Синдром постуральной ортостатической тахикардии (ПОТ) – это устойчивое увеличение ЧСС >30 уд/мин у взрослых (старше 19 лет) и >40 уд/мин у детей/подростков (12-19 лет) при переходе из положения лежа в положение стоя, продолжающееся в течение 10 минут в отсутствие ортостатической гипотонии (снижение систолического АД >20 мм рт. ст. или диастолического АД >10 мм рт. ст.) сопровождающееся симптомами - головокружение, ощущение сердцебиения, тремор, дискомфорт в грудной клетке, одышка, существующее как минимум в течение 3 месяцев.

Ортостатическая гипотензия - снижение САД ≥ 20 мм рт. ст. и ДАД ≥ 10 мм рт. ст. после трех минут ортостаза. Патогенез ОР после перенесенной коронавирусной инфекции до конца не ясен.

Предполагаются следующие механизмы развития: дисрегуляция РААС и кинин-калликреиновой системы с влиянием на внутрисосудистый объем жидкости, формирование постинфекционной автономной нейропатии в результате воздействия гипоксении, воспаления, токсических воздействий с продолжающимся аутоиммунным и воспалительным повреждением нервной системы. COVID-19-индуцированная автономная дисфункция может быть связана с выработкой аутоантител к альфа и бета рецепторам сосудов.
Гиперактивация симпатической нервной системы (СНС) с высоким уровнем катехоламинов может приводить к парадоксальной вазодилатации с падением АД. Снижение активности СНС и активация вагуса приводит к гипотензии, головокружениям и, в конечном счете, к синкопу. Факторы риска: длительный постельный режим со снижением сердечного выброса, мозгового кровотока; гиповолемия, повреждение барорефлекса, снижение активности СНС

Для диагностики должны выполняться ортостатические пробы. Необходимо провести общеклиническое обследования для исключения вторичного характера состояния (клинический и биохимический анализ крови, ЭКГ), дополнительные методы обследования: холтеровское мониторирование ХМЭКГ, тест с физической нагрузкой, эхокардиография. Очень важен тщательный сбор анамнеза, оценка потребления соли и воды, прием провоцирующих препаратов (альфа-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов обратного захвата серотонина, трициклических антидепрессантов и фенотиазина).

Основанных на доказательствах специфических методов лечения данной патологии не существует. В доступных согласительных документах обсуждаются нефармакологические и фармакологические стратегий, которые мы можем применять и синдроме длительного COVID-19. Терапевтические стратегии изложены в разделе терапия.

Тактика ведения пациентов с сердечно-сосудистыми расстройствами после перенесенной коронавирусной инфекции

Диагностические стратегии. При развитии кардио-респираторной симптоматики после перенесенной коронавирусной инфекции большое значение приобретает применение диагностического алгоритма для исключения дебюта/обострения сердечно-сосудистых заболеваний с целью предупреждения развития осложнений и жизнеугрожающих событий. Миокардиальное повреждение, ишемия, нарушения ритма могут проявляться в отсроченном периоде неспецифическим клиническим паттерном: слабость, плохая переносимость физической нагрузки, дыхательный дискомфорт, боли в области сердца и т.д. И у пациентов без сердечно-сосудистой патологии в анамнезе эти жалобы могут рассматриваться как симптомы астенического характера при синдроме длительного COVID-19.
Поэтому обследование необходимо разработать алгоритм лабораторно-инструментального обследования пациентов. План лабораторно-инструментального обследования и алгоритм диагностики представлены в Таблице 1 и на Рисунке 4.

Таблица 1

План лабораторно-инструментального обследования у пациентов с кардио-респираторными симптомами

Рис. 4. Диагностический алгоритм

Терапевтические стратегии 

До сих пор не разработаны специфические терапевтические стратегии ведения пациентов с синдромом длительного COVID-19. Наибольшие исследовательские усилия по праву были сосредоточены на профилактике и лечении острой фазы заболевания.

Необходимы крупномасштабные, тщательные спланированные исследования для понимания механизмов развития, факторов риска, прогноза, клинических групп пациентов с разработкой потенциальных терапевтических вмешательств при долгом COVID-19.

Однако с точки зрения понимания патофизиологических механизмов и существующих алгоритмов терапии в кардиологии можно сформулировать ряд терапевтических стратегий.

При ведении пациентов с длительным COVID-19 важно контролировать факторы риска, включая артериальное давление, уровень липидов, глюкозы и ожирение. Кроме того, клиницисты должны рекомендовать изменение образа жизни и отказ от курения и алкоголя, модификацию физической активности и питания. В настоящее время имеются четкие доказательства того, что управление факторами риска, такими как артериальное давление, дислипидемия и уровень глюкозы, может привести к снижению микрососудистых и макрососудистых осложнений. Существуют также доказательства пользы многофакторных вмешательств для почечных, сердечно-сосудистых и летальных исходов, и, по нашему мнению, эти стратегии могут аналогичным образом применяться к людям с синдромом длительного COVID-19.

При дебюте, обострении сердечно-сосудистых заболеваний в постковидный период необходимо планировать терапевтические вмешательства в строгом соответствии с современными рекомендациями по ведению сердечно-сосудистой патологии. Этот постулат не вызывает сомнений.
Особое внимание следует обращать на применение методов терапии, способных потенциально повлиять на предполагаемые патогенетические механизмы при COVID-19 (воспаление, эндотелиопатия, микрососудистая дисфункция, тромбообразование).

В настоящее время проводится ряд исследований по различных видов терапии пациентов с синдромом длительного COVID-19. Проводятся исследования по следующим терапевтическим направлениям: montelukast (NCT04695704), naltrexone плюс NAD+ (NCT04604704), leronlimab (NCT04678830), ruconest (NCT04705831), LYT-100), пищевые добавки ADAPT-232 (NCT04795557) и Niacine (NCT04809974), одно по гипербалической оксигенации (NCT04647656) и одно по контролируемым физическим упражнениям (NCT04718506) из общего числа 5273 исследований по COVID-19.

Так же в фазе клинических испытаний находится противофибротический и противовоспалительный препарат Deupirfeidone. В Соединенном Королестве продолжается исследование HEAL-COVID по профилактика долгого COVID-19.

Пациенты госпитализированные с коронавирусной инфекцией после выписка из стационара распределяются в группы апиксабана или аторвастатина.

Как только будет исключено наличие сердечно-сосудистых заболеваний и необходимость в специфической терапии, лечение должно быть сосредоточено на симптоматическом принципе и физической и психической реабилитации.

Физические упражнения. Хорошо известно, что структурированные программы реабилитации после сердечных заболеваний приводят к уменьшению смертности, повторных госпитализаций, улучшению функционального статуса и качества жизни. Учитывая, что физические упражнения, как было показано, полезны при различных патологиях, с которыми синдром длительного COVID-19 имеет общие черты как с точки зрения симптомов, так и его возможных патогенетических механизмов, стоит рассмотреть потенциальный благоприятный эффект, который они могут оказать на выздоровление этих пациентов. Рисунок 5 иллюстрирует потенциальные преимущества физических упражнений в отношении наиболее частых клинических проявлений постковидного синдрома.

Рис. 5. Потенциальные преимущества физических упражнений

Существует достаточно доказательств того, что индивидуальные и контролируемые физические упражнения могут быть эффективной мультисистемной терапией синдрома длительного COVID-19, которая соответствует разнообразию случаев и симптомов. Необходимо дальнейшее изучение влияния лечения на основе физических упражнений, чтобы дать практические рекомендации, какой тип упражнений следует предпочтительно назначать, их интенсивность и стратегии контроля.
На данный момент не разработаны специфические терапевтические стратегии, влияющие на патогенез постковидных сердечно-сосудистых нарушений. Однако в арсенале терапевтов и кардиологов находится достаточное количество средств, влияющих на ключевые патогенетические механизмы COVID-19 – эндотелиальная дисфункция, воспаление, гиперкоагуляция, автономная дисфункция, дисрегуляция РААС.

Терапия ортостатических расстройств

Терапия ОР основываются на анализе опубликованных рекомендаций, согласительных документах, и собственном мнении авторов, имеющих опыт в ведении подобных расстройств у постковидных пациентов.
Физические упражнения: С аэробными и силовыми элементами. Всем пациентам рекомендуются умеренные физические нагрузки лучше в не в положении стоя (плаванье, ЛФК, гребля, горизонтальный велотренажер).
Водно-солевой режим. Объем жидкости 2-3 литра воды в день, отказ от кофеина и алкоголя), применение одной-двух чайных ложек солевых добавок в день помогает поддерживать объем плазмы и избегать гиповолемии.

Избегать провоцирующих факторов. Пациенту следует рекомендовать осторожно подниматься из лежачего или сидячего положения и избегать усугубляющих факторов, таких как длительное стояние, теплая среда и обезвоживание. Кроме того, пациентам можно посоветовать небольшие и частые, а не большие приемы пищи, чтобы избежать спланхнической вазодилатации. Кроме того, рекомендуются сон с приподнятым изголовьем, использование компрессионного белья, увеличивающего венозный возврат к сердцу. Отмена препаратов, прием которых может быть связан с развитием ортостатической тахикардии и гипотонии.
Фармакологическими средствами, использование которых возможно при синдроме ОР, являются: мидодрин (альфа-адреномиметик), пиридостигмин (ингибитор холиннэстеразы), флудрокортизон (минералокортикоид – повышение объема внеклеточной жидкости), ивабрадин (ингибитор If-каналов синусного узла), клонидин (альфа-адреномиметик), неселективные β- адреноблокаторы в невысоких дозах, физиологический раствор. Подбор лекарственной терапии осуществляется в соответствии с предполагаемым механизмом развития ОР.

Антитромботическая и дезагрегантная терапия

 С учетом патогенеза органных повреждений при COVID-19 и значении сосудистой дисфункции и гиперкоагуляции в отдаленном периоде после перенесенной коронавирусной инфекции антитромботическая терапия имеет огромное значение.
Следует рассмотреть несколько клинических сценариев. 

1. Наличие показаний к длительной терапии антикоагулянтами и/или дезагрегантами: ФП, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, протезы клапанов, тромбофилии, периферический атеросклероз, НМК в анамнезе, ИБС, ОКС, стентирование в анамнезе. Необходимо продолжить прием препаратов или инициировать терапию в соответствии с текущими рекомендациями. Пересмотреть показания для пролонгации терапии.

У пациентов с имеющимися ССЗ определяющими показаниями к приему ацетилсалициловой кислоты (АСК) и других дезагрегантов следует рассмотреть возможность продолжения приема препаратов во время коронавирусной инфекции и после перенесенного заболевания 

2. Нет показаний к терапии антитромботической терапии. Текущие рекомендации позволяют пролонгировать терапию антикоагулянтами до 45 дней после выписки в соответствии с рассчитанным тромботическим риском. В соответствии с текущими рекомендациями Минздрава – «Продленная профилактика ТГВ (вплоть до 30-45 дней после выписки) может назначаться пациентам при наличии одного из следующих признаков: возраст старше 60 лет, госпитализация в ОРИТ, активное злокачественное новообразование, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, сохраняющееся выраженное ограничение подвижности, концентрация D-димера в крови, в 2 и более раза превышающая верхнюю 
границу нормы. «Профилактику ТГВ нижних конечностей/ТЭЛА стоит рассматривать для больных со среднетяжёлой формой COVID-19, которые лечатся дома и имеют высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений, низкий риск кровотечений. Длительность применения антикоагулянтов при амбулаторном лечении COVID-19 не ясна, и, по-видимому, может продолжаться вплоть до 30 суток в зависимости от динамики клинического состояния пациента и сроков восстановления двигательной активности».

Нет оснований пролонгации применения антикоагулянтов более 30 для амбулаторных пациентов и более 45 дней после выписки из стационара с целью тромбопрофилактики, без четких показаний. С точки зрения некоторых исследователей анализ клинического статуса пациентов: гиперкоагуляционное состояние, повышение СРБ, Д-димера, фибриногена позволяют не использовать унифицированную стратегию длительности применения АК после у пациентов с синдромом длительного COVID-19.
С учетом отсутствия клинических показаний для пролонгации терапии оральными антикоагулянтами в долгосрочной перспективе могут быть использованы эндотелийкорректоры и антикоагулянты с альтернативными механизмами действия, не требующие контроля гипокоагуляции и имеющие низкий риск кровотечений (сулодексид). 

Сулодексид занимает особое место между вазопротекторами, гепаринами, антиагрегантами и активаторами фибринолиза. Эффекты сулодексида связаны также с восстановлением гликокаликса, защитного барьера эндотелия, расположенного на его поверхности. Улучшение целостности гликокаликса не только восстанавливает барьерную функцию эндотелия, но также позволяет эндотелиоцитам модулировать генерацию ключевых воспалительных молекул, включая ИЛ1β, ИЛ6, ИЛ8 и ФНОα, а также подавлять ответ эндотелия на эти молекулы.

Важная характеристика препарата – низкий риск кровотечений, так как его антитромботическая активность при пероральном приеме является результатом многофакторного действия препарата на сосудистую стенку (ангиопротектор), профибринолитического действия и ингибирование адгезии тромбоцитов без антикоагулянтного действия. Не требует рутинного контроля показателей коагуляции.

В соответствии с европейскими рекомендациями по ведению острого легочного эмболизма препарат рекомендуется к применению для продленной профилактики венозных тромбэмболических осложнений при невозможности применения оральных антикоагулянтов.

Помимо теоретического обоснования применения препарата в острый период COVID-19 и в постковидном период доступны результаты клинического исследования препарата у амбулаторных пациентов с коронавирусной инфекцией - «Сулодексид в лечении пациентов с COVID-19 ранней стадии: рандомизированное контролируемое исследование». Раннее использование сулодексида у пациентов с COVID-19 снизило количество госпитализаций и потребность в кислородной поддержке.

В инструкции по применению сулодексида есть показание «ангиопатии с повышенным риском тромбообразования», «микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия, невропатия)», что позволяет использовать препарат в постковидном периоде и у пациентов симптомами длительного ковида.

Блокаторы РААС и антагонисты минералокортикоидных рецепторов

Путем активации ангиотензином II НАДФ (никотинамиддинуклеотидфосфата) и НАД-зависимых синтаз стимулируются процессы оксидативного стресса, развивается эндотелиальная дисфункция, системное воспаление. Блокада РААС ведет к снижению уровня системного воспаления, снижению проницаемости сосудов, уменьшению экспрессии провоспалительных цитокинов, уменьшению молекул адгезии, снижением образования активных форм кислорода.

Использование антагонистов ангиотензиновых рецепторов типа 1 (AРА) и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в настоящее время является основой лечения гипертонии и связанных с ней расстройств, и есть доказательства того, что использование ИАПФ и АРА, несмотря на первоначальные опасения, может восстановить гомеостаз РААС при тяжелом течении COVID-19. Предполагается, что терапевтические средства, влияющие на дисрегуляцию РААС и кинин-калликреиновой системы могут рассматриваться для ослабления длительных симптомов COVID.

Статины

Описаны следующие плейотропные эффекты статинов: противовоспалительный эффект - снижение уровня С-реактивного белка, продукции провоспалительных цитокинов и циклооксигеназы-2, участвующей в воспалительной реакции, торможение нейтрофильной инфильтрации и притока макрофагов; антиоксидантный эффект - снижение уровня оксидантов, вызывающих оксидативный стресс; иммуномодулирующий эффект - снижение концентрации провоспалительных цитокинов а-ФНО, ИЛ-8, Т-хелперов, макрофагов, количества молекул гистосовместимости II класса (МНС-II), ответственных за развитие Th1-иммунного ответа; эндотелийпротективный эффект - повышение уровня оксида азота в крови, снижение активности процессов перекисного окисления липидов и адгезии лейкоцитов; антиадгезивный эффект - снижение уровня молекул межклеточной ICAM и сосудистой адгезии VCAM-1, уменьшение матриксных металлопротеиназ, адгезии нейтрофилов и миграции моноцитов в стенку сосуда; ремоделирующий эффект - ингибирование процессов фиброобразования, уменьшение выработки и высвобождения матриксных металлопротеиназ 2, 9, следовательно, уменьшение разрушения паренхимы легких; антитромботический эффект – уменьшение активации тромбоцитов и ингибиторов активатора плазминогена, повышение тканевых активаторов плазминогена, повышение экспрессии и активности на эндотелии белка тромбомодулина; торможение злокачественной трансформации клеток в легких.

Данные эффекты статинов обусловлены их воздействием на сигнальные молекулы Ras, Rho, Rac, именно благодаря снижению статинами активации этих молекул, ингибированием ядерного фактора NF-KB и активацией рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR-a и PPAR-гамма рецепторов), происходит уменьшение экспрессии клетками молекул адгезии, уменьшение экспрессии хемокинов (CCL2 и CXCL8), уменьшение синтеза цитокинов, протеиназ, уменьшение воспаления.

Таким образом, происходит уменьшение как системного, так и легочного воспаления через ингибирование миграции нейтрофилов и макрофагов в легочную ткань, снижение уровня провоспалительных цитокинов в легочной ткани, ингибирование синтеза цитокинов в легких.

Также статины тормозят высвобождение матриксных металлопротеиназ 2 и 9, уменьшают развитие эмфиземы, ингибируют процессы фиброзирования, снижают воспалительный ответ на легочную инфекцию, тормозят процессы эпителиально-мезенхимального перехода клеток, ведущего к развитию рака легких, стимулируют фагоцитоз нейтрофилов альвеолярными макрофагами, что уменьшает количество нейтрофилов у больных ХОБЛ, снижая тем самым уровень воспаления, ингибируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Таким образом, статины могут оказывают действие на ключевые воспалительные и ремоделирующие процессы у пациентов с острым COVID-19 и в постковидном периоде.
Проведены исследования, подтверждающие положительные эффекты статинов с острый период COVID-19. Показано снижение уровня СРБ, ИЛ-6 и улучшение выживаемости в группе пациентов госпитализированных с COVID-19, принимающих статины в сравнении с контрольной группой.

Не проводились исследования по применению статинов в постковидный период. Таким образом, в посковидном периоде, у пациентов с симптоматикой долгого ковида необходимо рассчитывать сердечно-сосудистый риск, пересматривать терапевтически стратегии для определения показаний к назначению препаратов с эндотелий-регулирующими, противовоспалительными эффектами (статины, блокаторы РААС).

Учитывая неблагоприятное влияние COVID-19 на контроль АД, необходимо продолжение антигипертензивной терапии у пациентов с АГ в соответствии с клиническими рекомендациями. Выбор гипотензивного препарата у пациента после перенесенной COVID-19 инфекции помимо влияния на уровень АД должен учитывать наличие противовоспалительного и эндотелий- протективного эффекта, который имеется у телмисартана. Согласно международным и российским клиническим рекомендациям по лечению АГ, большинству пациентов рекомендована стартовая комбинированная терапия.
Предпочтительно назначение фиксированных комбинаций, для улучшения приверженности пациентов к терапии, например, телмисартан+ГХТЗ (например, Телзап Плюс), телмисартан+амлодипин (например, Телзап АМ).
Учитывая неблагоприятное влияние COVID-19 инфекции на эндотелиальную функцию, целесообразно решение вопроса о назначении статинов после перерасчета сердечно-сосудистых рисков (SCORE).
Необходимо назначение или коррекция доз статинов для достижения целевых значений ХС-ЛПНП с целью вторичной профилактики. При недостижении целевых значений ХС-ЛНП на монотерапии статинами необходимо рассмотреть вопрос об интенсификации липидснижающей терапии с помощью добавления эзетимиба. Целесообразно сделать выбор в пользу фиксированных комбинаций, которые способствуют повышению приверженности к терапии. Примером такой комбинации является препарат Зенон, который объединяет в одной таблетке молекулы розувастатина и эзетимиба.

Миокардиальная цитопротекция 

Коронарная микрососудистая дисфункция, ИМ 2 типа в условиях повышения потребности миокарда в кислороде – основные механизмы миокардиального повреждения при COVID-19.

В связи с этим особый интерес представляет миокардиальная цитопротекция. В отличие от традиционных методов лечения, направленных на непосредственное улучшение коронарного кровообращения, в основе принципа действия современных цитопротекторов лежит их свойство увеличивать способность миокарда переносить ишемию, не теряя или быстро восстанавливая при этом свою функциональную активность. В соответствии с рекомендациями к препаратам метаболического действия, которые можно использовать при ишемии миокарда, относят триметазидин и ранолазин.

Однако на фоне выраженной эндотелиальной дисфункции, нарушения митохондриального синтеза, повреждения и нарушения функции клеточных мембран особый интерес представляют препараты, непосредственно восполняющие энергодефицит. В связи с этим наиболее перспективным в данном направлении является фосфокреатин (ФК) —N-фосфорил(N-метил)- гуанидиноуксусная кислота. Фосфокреатин (ФК) участвует в реакции фосфорилирования аденозинди-фосфата (АДФ), обеспечивая восстановление саркоплазматического АДФ до АТФ, который, в свою очередь, обеспечивает энергией укорочение миофибрилл.

В доступной литературе опубликовано большое количество работ применению экзогенного ФК при лечении ХСН на фоне ИБС (уменьшение частоты госпитализаций, улучшение клинических симптомов и сердечной функции, регресс ремоделирования левого желудочка) в комплексной терапии миокардитов и/или повреждения миокарда. Препарат успешно используется при развитии миокардита на фоне COVID-19.Также обосновано применение экзогенного фосфокреатина для укрепления скелетной мускулатуры, лечения мышечной гипотрофии и реабилитации.

Для эффективного восстановления после перенесенного COVID-19 требуются препараты, способные напрямую восстановить энергопотребление и следующий за этим каскад восстановительных процессов в отношении репарации мембран, процессов синтеза, электролитного баланса не только на уровне кардиомиоцитов, на и скелетной мускулатуры. Представляется целесообразным использование фосфокреатина у пациентов с миокардиальной и коронарной микросососудистой дисфункцией, а также с симптомами долгого ковида для оптимизации энергообмена и ускорения процессов реабилитации.

Заключение 

Таким образом, тактика стратегия ведения сердечно-сосудистых заболеваний в постковидном периоде - современная диагностика дебюта или декомпенсации сердечно-сосудистой патологии, грамотное, в соответствии с текущими рекомендациями, ведение сердечно-сосудистой патологии с акцентом на использование терапевтических вмешательств, влияющих на патофизиологические механизмы долгого ковида.

Методические рекомендации. «Особенности течения LONG-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия». Часть 5. "Поражение почек при Long-COVID"

Лонг-ковид: что такое лонг-ковид и как с ним бороться? Часть 1

Поражение дыхательной системы при LONG-COVID инфекции. Часть 2

Поражение сердечно-сосудистой системы при Long-COVID инфекции. Часть 3

Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции. Часть 4

Ревматизм. Long-COVID инфекции. Часть 6

Неврологические заболевания. Long-COVID инфекции. Часть 7

Психиатрия. Long-COVID инфекции. Часть 8

Детский мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19. Часть 9

Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, ассоциированный с COVID-19. Часть 10

Медицинская реабилитация при Long-COVID инфекции Часть 11

Алгоритмы принятия решений на разных этапах оказания медицинской помощи и маршрутизация пациентов. Long-COVID инфекции. Часть 12

Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции

Появившееся на рубеже 2019-2020гг. новая коронавирусная инфекция COVID-19 и лавинообразно распространившаяся по всему миру первоначально определялась как острая инфекция дыхательных путей, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2. Хотя вирус изначально поражает эпителий органов дыхания, но это, вероятно, просто портал входа, и последующие этапы повреждения альвеол опосредованы главным образом повреждением эндотелия, приводящим к высвобождению цитокинов и хемокинов, активации свертывания и тромбоза. Эти процессы возникают в легких, но могут распространяться и на другие органы, о чем свидетельствуют сообщения о том, что у пациентов с тяжелой коронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19) часто развиваются полиорганные повреждения, включая повреждение сердца и острое повреждение почек (ОПП). И несомненно, изучение возможных потенциальных последствий новой коронавирусной инфекции COVID-19, манифистирующей тяжелым острым респираторным синдромом, во внелегочных локализациях, в том числе и поражение почек, представляет большой интерес. Вполне ожидаемо, что своевременно не выявленная и/или не диагностированная бессимптомно протекающая патология почек, будь то хроническая болезнь почек на ранних стадиях или тубулярные патологии различной этиологии, при COVID-19 безусловно будет способствовать прогрессированию патологии почек с развитием почечной недостаточности. К этому можно добавить и возможное влияние интенсивной терапии COVID-19, включающей в свой состав многочисленные потенциально нефротоксичные препараты. Именно сочетание всех патологических воздействий на почки у пациента, перенесшего COVID-19 могут лежать в основе постковидного синдрома с поражением почек.

Симптомы и клинические проявления постковидного синдрома подробно и детально описаны в рекомендациях ВОЗ и МЗ РФ и, как правило, сводятся к описанию тяжелой астении с многочисленными симптомами неудовлетворительного самочувствия пациента, перенесшего заболевания COVID-19. В то же время под маской всех указанных жалоб и симптомов может скрываться развитие патологии органа, который оказался мишенью этой новой инфекции. И с этой точки зрения, на наш взгляд, взгляд нефрологов, является важным и необходимым своевременная диагностика возможного поражения почек, определение степень поражения и при необходимости выбор терапии.

Поражение почек при COVID-19 можно охарактеризовать развитием острого почечного повреждения с частичным или полным восстановлением функции при завершении острой фазы течения коронавирусной инфекции и/или развитием хронической болезни почек в генезе которой будет лежать как результат неполного восстановления функции почек после острого почечного повреждения (ОПП), так и специфическое гломерулярное или тубулярное поражение.

Первоначально сообщалось, что почти у 40 % госпитализированных пациентов с тяжелыми течениями COVID-19 во время госпитализации развивается ОПП. И действительно, по материалам клинического наблюдения отделений нефрологии ГБУЗ ГКБ№52 ДЗМ тяжелое течение COVID-19 сопровождалось в той или иной степени выраженности ОПП, однако частота его встречаемости была не столь высока и генез развития почечного поражения был различным и зачастую был обусловлен вторичным лекарственным повреждением. К настоящему времени накоплен клинический материал, подтверждающий непосредственное функциональное и органическое поражение почек при COVID-19. В результате таковых поражений, очевидно ожидать развитие патологии почек у людей, перенесших острый период заболевания COVID-19.

Известно, что пациенты с патологией почек инфицированные COVID-19 имеют высокий риск тяжелого течения заболевания и соответственно высокий риск летальности. В мае 2020г. группа исследователей из Уханя показали, что среди 701 последовательного пациента COVID-19, госпитализированного в Ухань, до 43 % пациентов имеют протеинурию (в том числе 10 % с тяжелой протеинурией), 11 % с гематурией и от 3,5 % до 5 % с ОПП. Как протеинурия, так и ОПП связаны с повышенной смертностью. После корректировки на возраст, пол, тяжесть заболевания и количество лейкоцитов у пациентов с повышенным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови или повышенной исходной протеинурией риск смерти в больнице был в 2,5 раза выше, соответственно, чем у пациентов с COVID-19 с нормальными параметрами почек.

В то же время развитие ОПП, даже при отсутствии нарушений гемодинамики, при повышенном уровне ЛДГ, являются возможными признаками, указывающими на инфаркт почки. Тромбоэмболические осложнения у пациентов с COVID-19, по-видимому, затрагивают как артериальную, так и венозную систему. Однако основные механизмы в настоящее время в значительной степени неизвестны, но могут включать прямое цитопатическое воздействие SARS-CoV-2 на эндотелиальные клетки, приводящее к эндотелиальной дисфункции, провоспалительных цитокинов, или наличие антифосфолипидных антител, приводящих к образованию тромбов.
Возможность образования микротромбов подтверждается посмертными гистопатологическим исследованиями пациентов с COVID-19, у которых в клубочковых капиллярных петлях было обнаружено образование сегментарного фибринового тромба.

Современное лечение пациентов с COVID-19 предполагает, раннее начало применения антикоагулянтов, что возможно, способствует улучшению функции почек.

Конечно, тромботическая микроангиопатия, возможно, не может быть единственной причиной острого повреждения почек у этих пациентов. Были предложены различные механизмы повреждения почек, включая ишемию, связанную с тяжелым повреждением легких, высоким уровнем циркулирующего провоспалительных и воспалительных цитокинов (цитокиновый шторм) и брадикинин, а также возможное прямое воздействие на почечную паренхиму SARS-CoV-2 с его прямыми цитопатическими эффектами на почечные канальцевые и эндотелиальные клетки из-за почечного тропизма.

Кроме того, тяжелобольные пациенты с COVID-19 могут быть также подвержены и другим факторам риска острого повреждения почек, включая нестабильность гемодинамики и токсичность лекарств. В период стационарного лечения пациентов необходима подробная дифференциальная диагностика острого повреждения почек у пациентов с инфекцией COVID-19, а также необходимо учитывать возможный инфаркт почки, который может иметь важные профилактические и терапевтические последствия.

Точная верификация патологического процесса в почках возможна при пункционной биопсии почки и соответственно на основе полученных данных разработка терапевтических рекомендаций по лечению патологии почек.
Однако очень немногим пациентам с COVID-19 возможно выполнение биопсии почки для выявления патологических процессов, влияющих на почку, поскольку лечение поражения легких, а также необходимость соблюдать меры предосторожности при инфекционном процессе имеют приоритетное значение и не позволяют прижизненное выполнение биопсии. В то же время есть отдельные сообщения о результатах выполненных биопсий пациентам с COVID-19. В 35% случаях обнаруживали острую тромботическую микрангиопатию с ультраструктурными признаками острого повреждения эндотелиальных клеток, но части пациентов были потенциальные дополнительные факторы для ТМА, помимо инфекции SARS-CoV-2. Биоптаты пациентов с повреждением ТМА/эндотелия также продемонстрировали коллапсирующую гломерулопатию  Повреждение и дисфункция эндотелия как правило сопровождают тяжелые формы течения COVID-19. Возможно, что инфекция SARS-CoV-2 может усугубить клинические ситуации, предрасполагающие к повреждению эндотелия, такие как гипертония, протромботические состояния и эндотелиальные токсины.

Гломерулонефрит, связанный с инфекцией, чаще всего ассоциируется с бактериальными инфекциями, но наблюдается и в связи с вирусными инфекциями, такими как парвовирус B19 и вирус гриппа H1N1. Описан случай развитие гломерулонефрита через 19 дней после положительного теста на SARS-CoV-2, что может указывать на то, что сроки возникновения гломерулонефрита соответствуют патогенезу постинфекционного гломерулонефрита.

Таким образом, постковидный синдром с признаками поражения почек может характеризоваться ускоренным прогрессированием хронической болезни почек, как ранее имеющейся у пациентов еще до заболевания новой коронавирусной инфекцией, так и развившейся в результате перенесенного острого почечного повреждения. Не исключается и развитие гломерулярной патологии, клинически выражающейся наличием нефритического или нефротического синдрома. В связи с вышеизложенным, всем пациентам после перенесенного заболевания COVID-19 и особенно после его тяжелого течения рекомендуется исследовать анализы мочи на выявление протеинурии и гематурии, а также контролировать уровень креатинина и ЛДГ в плазме крови.
При выявлении значимой патологии необходима консультация нефролога с решением вопроса о выполнении биопсии почки.

Методические рекомендации. «Особенности течения LONG-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия». Часть 4. "Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции"

Лонг-ковид: что такое лонг-ковид и как с ним бороться? Часть 1

Поражение дыхательной системы при LONG-COVID инфекции. Часть 2

Поражение сердечно-сосудистой системы при Long-COVID инфекции. Часть 3

Поражение почек при Long-COVID. Часть 5

Ревматизм. Long-COVID инфекции. Часть 6

Неврологические заболевания. Long-COVID инфекции. Часть 7

Психиатрия. Long-COVID инфекции. Часть 8

Детский мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19. Часть 9

Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, ассоциированный с COVID-19. Часть 10

Медицинская реабилитация при Long-COVID инфекции Часть 11

Алгоритмы принятия решений на разных этапах оказания медицинской помощи и маршрутизация пациентов. Long-COVID инфекции. Часть 12

Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции

Нарушения углеводного обмена в постковидном периоде

Актуализация проблемы. В Российской Федерации (РФ) по данным регистра больных СД на 1 января 2019 г. состояло на диспансерном учете более 4,58 млн. человек (3,1% населения) с диагнозом СД. Сахарный диабет увеличивает риск тяжелого течения новой коронавирусной инфекции в 3,68 раза (Kwok S) (Hu, 2029). Гипергликемия пагубно влияет на врожденный иммунитет, вызывая дисфункцию фагоцитоза, клеточного иммунитета и нейтрофилов, хемотаксис. Повышенный уровень глюкозы в крови также влияет на экспрессию АПФ2, то есть рецептора связывания вируса SARS-COV-2 для входа в клетку-хозяина.

Уже в первых исследованиях, посвященных коронавирусной инфекции, было отмечено, что у пациентов без сахарного диабета и коронавирусной инфекцией уровни глюкозы натощак были значительно выше, по сравнению с уровнями глюкозы, наблюдаемыми у пациентов с бактериальной пневмонией. В настоящее время остается не понятным, является ли влияние SARS-CoV-2 на функцию бета-клеток прямым или опосредованным, за счет действия противовоспалительных цитокинов. Теоретически возможно, что вирус SARS-CoV-2 может быть тропен к эндокринным клеткам поджелудочной железы, так как уровни мРНК ангиотензинпревращающего фермента 2 (AПФ2), который является рецептором SARS-CoV-2, оказались высокими как в экзокринной, так и в эндокринной части поджелудочной железе. В последних публикациях имеются указания на наличии антигена SARS-CoV-2 в клетках поджелудочной железах у пациентов, умерших от SARS-COV-2. С другой стороны, SARS-CoV-2 вызывает цитокиновый шторм, усиленный иммунным ответом с широким спектром продукции цитокинов, который создает системную противовоспалительную реакцию, которая в свою очередь усиливает инсулинорезистентность. Повышенный уровней противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов, макрофагальный воспалительный белок-1 бета и фактор некроза опухоли) сохраняется длительно, так же длительно сохраняется и гипергликемия.
Ряд препаратов, используемых для лечения коронавирусной инфекции способны вызывать гипергликемию. К ним относится ритонавир и глюкокортикостероидные препараты (ГКС) (дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон и так далее).

Длительный COVID-19 и сахарный диабет – тактика ведения После завершения острой коронавирусной инфекции гипергликемия может сохраняться длительно. С одной стороны, уровни цитокинов длительно сохраняются повышенными после завершения инфекционного процесса. С другой стороны, ГКС повышают уровень сахара в крови с помощью различных механизмов, таких как: 

1. Усиление глюконеогенеза в печени или выработки глюкозы из печени за счет усиления действия контррегуляторных гормонов. 

2. Снижение действия инсулина и повышение инсулинорезистентности; 

3. Уменьшение поглощения глюкозы мышцами и жировой тканью; 

4. Напрямую снижают ответ β-клеток.

Таким образом, нарушение гликемии может играть чрезвычайно важную роль в формировании постковидного синдрома. Повышение гипергликемии может клинически проявляться слабостью, сонливостью, жаждой, полиурией, полидипсией, кожным зудом, генитальным зудом. Все пациенты предъявляющие жалобы на слабость утомляемость, снижение работоспособности должны проходить обследование с обязательным измерением уровня сахара крови. Риск развития диабета после перенесённой новой коронавирусной инфекции в 4,9% выше, чем в среднем по популяции.

Гипергликемия может сохраняться длительно после перенесённой коронавирусной инфекции. При выявлении жалоб на слабость, апатию, утомляемость, сонливость, жажду, полиурию, кожный зуд, генитальный зуд требуется исследование уровня глюкозы крови и при необходимости гликированного гемоглобина.

Возможно, развитие нескольких сценариев развития гипергликемии после завершения острой коронавирусной инфекции. 

1. Пациент не имел нарушений углеводного обмена до заболевания SARS-COV-2, но в процессе лечения отмечено повышение гликемии;

2. Пациент продолжает принимать ГКС после завершения острой коронавирусной инфекции 

3. Сахарный диабет впервые выявлен при лечении по поводу SARS-COV-2 (на пероральной сахароснижающей терапии) 

4. Сахарный диабет диагностирован до лечения коронавирусной инфекции, в ходе лечения переведен на инсулинотерапию

5. Гипергликемия выявлена впервые после завершения коронавирусной инфекции.

Контроль уровня глюкозы в крови имеет чрезвычайно важное значение для любого человека с поставленным диагнозом SARS-COV-2. Контроль гликемии важен даже, если ГКС не назначены, так как SARS-COV-2 может вызывать дебют СД у людей с высоким риском развития СД (ожирение, семейный отягощённый анамнез по СД, гестационный СД в анамнезе и т.д), как и повысить уровень сахара у пациентов с ранее существовавшим диабетом.

В долгосрочном наблюдении возможны три варианта развития событий. 

1. Пациент не имел нарушений углеводного обмена до заболевания SARS- COV-2, в процессе лечения повышение гликемии или был переведен на ГКС:

• Исследовать уровень HbA1c и глюкозы с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии;
• Самоконтроль гликемии 
• При превышении НbА1с менее 6,5%, модификация образа жизни, динамическое наблюдение. При превышении НbA1c более 6,5%, диагностируется сахарный диабет;
•  Контроль гликемии ежедневно (контроль/ самоконтроль гликемии, назначение сахароснижающих препаратов
  • при повышении гликемии более 6,5-7 ммоль/л натощак и 9-9,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц молодого и среднего возраста
  • более 7,5-8 ммоль/л натощак и 10-10,5 ммоль/ через 2 часа после еды, у лиц пожилого возраста/ функционально зависимых или лиц, имеющих сердечно-сосудистое заболевание;
• При превышении целевого HbA1c менее 1% - монотерапия; 
• При превышении целевого HbA1c на 1-2,5% - двухкомпонентная схема; 
• При превышении целевого HbA1c более, чем на 2,5% - трехкомпонентная схема или инсулинотерапия.

2. Пациент получал ГКС и был переведен на инсулинотерапию: 

• Исследовать уровень HbA1c с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии; 
• Контроль гликемии;
• Целевой диапазон 6,5-7 ммоль/л натощак и 9-9,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц молодого и среднего возраста 
• 7,5-8 ммоль/л натощак и 10-10,5 ммоль/через 2 часа после еды, у лиц пожилого возраста/ функционально зависимых или лиц, имеющих сердечно-сосудистое заболевание;
• Продолжить инсулинотерапию; 
• Контроль гликемии ежедневно, снижение дозы инсулина под контролем гликемии при снижении дозы глюкокортикостероидных препаратов; 
• При достижении целевых значений гликемии рассмотреть переход на пероральные сахароснижающие средства (см. таблицу).

3. Сахарный диабет впервые выявлен при лечении по поводу SARS-COV-2 (на пероральной сахароснижающей терапии) 

• Исследовать уровень HbA1c с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии; 
• Контроль гликемии ежедневно, при повышении гликемии:
  • при повышении гликемии более 6,5-7 ммоль/л натощак и 9- 9,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц молодого и среднего возраста;
  • более 7,5-8 ммоль/л натощак и 10-10,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц пожилого возраста/ функционально зависимых или лиц, имеющих сердечно-сосудистое заболевание);
• При превышении целевого диапазона добавление пероральных сахароснижающих средств или перевод на инсулинотерапию.

4. Сахарный диабет диагностирован до лечения коронавирусной инфекции, в ходе лечения переведен на инсулинотерапию:

• Исследовать уровень HbA1c с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии 
• Контроль гликемии ежедневно (Целевой диапазон гликемии: 6,5-7 ммоль/л натощак и 9- 9,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц молодого и среднего возраста и более 7,5-8 ммоль/л натощак и 10-10,5 ммоль/ через 2 часа после еды у лиц пожилого возраста/ функционально зависимых или лиц, имеющих сердечно - сосудистое заболевание ) 
• При превышении целевого диапазона титрация доз инсулина под контролем гликемии. 
• При недостижении целевого диапазона гликемии натощак увеличение дозы инсулина пролонгированного действия на 2 ЕД каждые 2 дня, при превышении гликемии после еды увеличение дозы инсулина короткого действия
• При стойком достижении целевого значения гликемии, нормализации сатурации, печеночных ферментов, пробный перевод на пероральные сахар снижающие средства

5. Гипергликемия выявлена впервые после завершения коронавирусной инфекции

• Исследовать уровень HbA1c с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии 
• При превышении HbA1c менее 6,5%, модификация образа жизни, динамическое наблюдение
• При превышении HbA1c более 6,5%, диагностируется сахарный диабет
• Назначение сахароснижающей терапии 
• Контроль гликемии ежедневно (целевой диапазон 6,5-7 ммоль/л натощак и 9- 9,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц молодого и среднего возраста и более 7,5-8 ммоль/л натощак и 10-10,5 ммоль/ через 2 часа после еды у лиц пожилого возраста/ функционально зависимых или лиц, имеющих сердечно - сосудистое заболевание 
• При превышении целевого HbA1c более 1% монотерапия
• При превышении целевого HbA1c 1-2,5% двухкомпонентная схема 
• При превышении целевого HbA1c более чем на 2,5% трех компонентная схема или инсулинотерапия (Рис.1)

Рис. 1 Тактика назначения сахароснижающей терапии

Выбор сахароснижающего средства 

Бигуаниды (метформин): метформин является наиболее часто применяемым препаратом для лечения СД в РФ. Так же метформин зарегистрирован в РФ для лечения преддиабета при неэффективности модификации образа жизни. Большое количество пациентов на данный момент получают препараты метформина как в монотерапии, так и в составе комбинированных препаратов. В соответствии с инструкцией к препарату метформин он должен быть отменен при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² (при СКФ 30- 44 мл/мин/1,73 м² максимальная суточная доза не должна превышать 1000 мг), при печеночной недостаточности; остром коронарном синдроме; заболеваниях, сопровождающихся гипоксией; алкоголизме; ацидозе любого генеза. При возникновении в процессе течения коронавирусной инфекции, снижения сатурации, повышения печеночных ферментов или снижение СКФ или при тошноте, рвоте или диарее метформин должен быть отмене, из-за риск лактатацидоза. В то же время последние исследования показывают, что метформин может иметь положительное влияние на прогноз пациенты с СД с SARS-COV-2 инфекция. Метформин может быть возвращен в схему терапии при снижении уровня печеночных ферментов до 3 х норм, оценки уровня СКФ, а также отсутствии данных за дыхательную недостаточность.

Метформин может быть возвращен в схему терапии при снижении уровня печеночных ферментов до 3 х норм, оценки уровня СКФ, а также отсутствии данных за дыхательную недостаточность.

Препараты сульфонилмочевины (гликлазид, гликлазид с модифицированным высвобождением, глимепирид, гликвидон, глибенкламид и аналоги):

На территории РФ применяется в монотерапии в комбинации с метформином. Данная группа препаратов характеризуется быстрым развитием сахароснижающего эффекта, однако существует риск гипогликемии, быстрое развитие резистентности, прибавка массы тела и отсутствие однозначных данных по сердечно-сосудистой безопасности. В остром периоде коронавирусной инфекции применение препаратов сульфонилмочевины ограничено ввиду сниженного аппетита у пациентов, а также рвоты, что может усиливать риск гипогликемических состояний. В постковидном периоде при назначении препаратов сульфонилмочевины следует помнить о снижении инсулинорезистентности в динамике и потребности в сахар снижающих средствах. Необходим ежедневный контроль гликемии при возникновении гипогликемических состояний адаптация дозы препарат сульфонилмочевины.

Применение препаратов сульфонилмочевины в постковидном периоде возможно при сохранном аппетите, возможности самостоятельного питания.

Следует предупреждать пациента о возможном снижении гликемии в виду уменьшение инсулинорезистентности, требуется соблюдение навыков профилактики гипогликемических состояний и ежедневный контроль гликемии.

Ингибиторы дипептидилпептидазы (иДПП-4) (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, гозоглиптин, эвоглиптин). Дипептидилпептидаза играет важную роль в регуляции обмена глюкозы в организме. Повышение активности дипептидилпептидазы вызывает нарушение инкритинового ответа. Кроме того, дипептидилпептидаза 4 типа играет важную роль в иммунной системе, поскольку маркер активированных Т-лимфоцитов и регулятор экспрессия многих хемокинов, таких как CCL5, CXCL12, CXCL2.

На основании сообщений об инфекциях верхних дыхательных путей, были высказаны опасения по поводу увеличения риска вирусных инфекций на фоне применения иДПП-4 (Willemen, 2011). Однако, в клинических исследованиях связи между использование иДПП-4 и риском развития внебольничных пневмоний у пациентов с СД2 не было показано. В исследованиях in vitro, лечение ситаглиптином, вилдаглиптином или саксаглиптином не блокировали вход коронавируса в клетки.

На данный момент применение иДПП-4 у пациентов с СД2 на фоне лечения SARS-COV-2 считается абсолютно безопасным. В ретроспективном исследовании из северной Италии, лечение ситаглиптином во время госпитализации по поводу коронавирусной инфекции было связано со снижением смертности и улучшением клинических исходов у таких пациентов. Применение иДПП-4 представляется весьма эффективным и безопасным как в период острой коронавирусной инфекции, так и в постковидном периоде.

Данная группа препаратов обладает низким риском гипогликемических состояний, что немаловажно в период уменьшения инсулинорезистентности и снижения дозы ГКС, а также не влияет на массу тела. Для большинства препаратов возможно применение на всех стадиях хронической болезни почек.

При СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 требуется коррекция дозы, кроме линаглиптина.
Применение иДПП-4 безопасно удобно в постковидном периоде и не сопряжено с набором веса и повышенным риском гипогликемических состояний.

Агонисты глюкагоноподобного пептида 

1 Класс агонистов глюкагоноподобного пептида 1 представлен шестью препаратами (эксенатид, эксенатид пролонгированного действия, лираглутид, ликсисенатид, дулаглутид, семаглутид) и нашел широкое применение в качестве высокоэффективного сахароснижающего средства с рядом плейотропных эффектов. Для лираглютида, дулаглютида и семаглютида в ряде крупных исследований доказаны кардиопротективные свойства и способность влить на сердечно- сосудистые исходы в первую очередь за счет снижения числа нефатальных инфарктов и инсультов. Так же как один из плейотропных эффектов отмечено влияние на иммунную функцию и воспалительные процессы. У людей рецепторы ГПП1 широко распространены в различных клетках и органах, в том числе в почках, легких, сердце, эндотелиальных клетках и нервных клетках.

Применение аГПП1 снижает производство противовоспалительных цитокинов и инфильтрацию иммунными клетками печени и почек, легких, головном мозге и сердечно-сосудистой системе.
Люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями или хронической болезнью почек находятся в группе максимально высокого риска по тяжелому течению SARS-COV-2. Агонистами ГПП 1 (лираглютид, семаглютид и дулаглютид) обладают нефропротективными свойствами и могут применяться до стадии ХБП 4. Стратегия кардиоренальной протекции у людей с высоким риском заражения SARS-CoV-2, представляется абсолютно необходимой.

Более того, люди с SARS-COV-2 и ожирением подвержены более тяжелому течению и имеют больший риск попадания на ИВЛ и развития ОРДС. Аналоги ГПП1 обладают свойствами снижения веса и вероятно играют важную роль в профилактике тяжелого течения SARS-COV-2. Однако инициировать терапию в острых или критических ситуации (например, тяжелый SARS-COV-2) не рекомендуется потому, что им потребуется время, чтобы развить основные эффекты, из-за медленной титрации дозы, а также из-за диспепсических расстройств (тошнота и рвота), которые могут приводить к усугублению обезвоживания. В период восстановления и сохранения постковидной гипергликемии данная группа препаратов представляется перспективной ввиду низкого риска гипогликемических состояний, кардио- и нефропротективных свойств.

В постковидном периоде данная группа препаратов представляется перспективной и приоритетной ввиду низкого риска гипогликемических состояний, кардио- и нефропротективных свойств.

Ингибиторы натрий глюкозного ко-транспортера 2 типа (иНГЛТ-2) (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин, ипраглифлозин, эртуглифлозин)э Натрий–ингибиторы котранспортера глюкозы 2 воздействуют на почки, снижая уровень глюкозы за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах и используются для лечения СД2 и в том числе для лечения сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса у людей без СД. Лечение иНГЛТ-2 уменьшили уровни экспрессии мРНК некоторых цитокинов и хемокинов, такие как TNF, IL-6 и хемоаттрактант моноцитов. Однако лечение иНГЛТ-2 может вызывать эугликемический кетацидоз, особенно у тяжелобольных.
Важно отметить, что иНГЛТ-2 оказывают диуретический эффект за счет усиления экскреции глюкозы и натрия, что приводит к осмотическому диурезу и, возможно, обезвоживанию.

Таким образом, использование иНГЛТ-2 может быть затруднено у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, и требует тщательного контроль КЩС крови и водно-электролитного баланса. Так же ограничением к применению иНГЛТ-2 может быть снижение СКФ менее 45-30 мл/мин/м². Применение иНГЛТ-2 при тяжелом течение коронавирусной инфекции не показано, если пациент находился на иНГЛТ-2, целесообразен перевод на инсулинотерапию или препараты с меньшим риском дегидратации и кетоацидоза. В то же время при лечении постковидной гипергликемии переменные иНГЛТ-2 является перспективными и обоснованными. Кардио- и ренопротективные свойства доказаны у эмпаглифлозина, дапаглифлозина, канаглифлозина. Препарат может быть возвращен в схему лечения пациента или назначен впервые при достаточном потреблении жидкости, СКФ более 30 мл/мин и под контролем кетонурии. 

иНГЛТ-2 приставляются перспективными и приоритетными препаратами при лечении постковидной гипергликемии в виду их доказанных кардио- и нефротротективных свойств, низкого риска гипогликемических состояний. Однако для эффективного и безопасного назначения должны быть соблюдены ряд условий: возможность адекватной гидратации, отсутствие кетонурии, СКФ более 30-45 мл/мин в зависимости от выбранного препарата, возможность адекватного соблюдения личной гигиены.

Инсулинотерапия: при лечении коронавирусной инфекции многим пациентам требуется перевод на инсулинотерапию, как самое физиологичное, легкоуправляемому сахароснижающее средство. Дозы инсулина, применяемые в течение острого периода коронавирусной инфекции представляются весьма высокими.

В остром периоде рациональная инсулинотерапия базируется на весе пациента и его соматической патологии.

Общая доза инсулина составляет: 0,2 ЕД/кг у пациентов с предшествующей панкреатэктомией, 0,3 ЕД/кг у пациентов с острым заболеванием почек, травмой, хронической болезнью почек, терминальной стадией почечной недостаточности, печеночной недостаточностью, недоедающие или пожилые, 0,4 ЕД/кг у пациентов с СД 1 типа, 0,4 ЕД/кг у не получавших инсулин пациентов с СД2 и индексом массы тела (ИМТ) <30, 0,5 ЕД/кг у пациентов с СД2 и ИМТ> 30, ранее не получавших инсулин, 0,6 ЕД /кг, у пациентов с СД2, принимающих инсулин, и 0,6 ЕД/кг у пациентов с СД2, принимающих ГК. Если требуется введение ГКС у пациентов, уже получающих инсулин, разумная рекомендация увеличить дозу инсулина на 20%. Если преднизолон или гидрокортизон применяется утром, дозу короткого действующего инсулина следует увеличить на 20%, разделить на 3 приема пищи. Если используются ГКС длительного действия, такие как дексаметазон, доза инсулина пролонгированного действия должна быть увеличена на 10%, а доза быстродействующего инсулина - на 10%.

Контроль гликемии стоит проводить ежедневно. Если глюкоза крови выше индивидуального целевого диапазона повышение инсулина указана дозировка на 10%. Однако, если уровень глюкозы в крови менее 5 ммоль/л, снижение дозы на 10%. В постковидном периоде потребность в инсулине прогрессивно снижается. Снижение потребности может стать причиной тяжелых гипогликемических состояний. Именно в постковидном периоде требуется ежедневное исследование уровня глюкозы крови натощак и через 2 часа после еды с ежедневной адаптацией доз инсулина. Пациент должен быть обучен принципам самоконтроля, техники профилактики гипогликемических состояний. Пациенты на инсулинотерапии в постковидном периоде должны иметь возможность коррекции доз инсулина и регулярных консультаций лечащего врача. Создание телемедицинских консультаций и применение онлайн технологий перспективно в данном аспекте.

Таблица 1.

Патология щитовидной железы в постковидном периоде – тактика ведения 

В настоящее время нет достаточных данных о влиянии SARS-COV2 на щитовидную железу. Рецепторы АПФ2, определяются в щитовидной железе.

В нескольких работах описывается начало подострого тиреоидита у пациентов с диагнозом SARS-COV-2. Учитывая, что этиология подострого тиреоидита связывают с вирусными инфекциями, неудивительно, что SARS-COV- 2 может быть его причиной.

Функцию щитовидной железы не следует оценивать во время тяжелого клинического течения заболевания. При тяжелом соматическом состоянии пациента происходит снижении свободного трийодтиронина (Т3), снижение уровня свободного тироксина (Т4) и низкий или низконормальный уровень тиреотропного гормона. Ретроспективный анализ функции щитовидной железы у госпитализированных пациентов с умеренным тяжелыми симптомами SARS-COV-2 обнаружено снижение ТТГ и общий T3 по сравнению с пациентами, у которых не COVID пневмония. Степень снижения ТТГ и общего Т3 коррелировало с тяжестью заболевания; в то время как уровень Т4 существенно не отличался от контрольной группы. После выздоровления показатели функции щитовидной железы нормализовались у всех пациентов.

В литературе имеются публикации, свидетельствующие о развитии тиреоидита после завершения острой коронавирусной инфекции. Так в ретроспективном исследование из 287 пациентов, госпитализированных с SARS-COV-2, частота тиреотоксикоза составила 20,2%. Присутствия антител к рецептору ТТГ не было обнаружено и наличие токсикоза было на прямую связно с повышением ИЛ-6. Развитие тиреоидита возможно даже при отсутствии исходно существующего заболевание щитовидной железы. Деструктивный тиреоидит имеет двухфазное течение. В первой фазе происходит деструкция тироидного эпителия и развивается тиреотоксикоз, во вторую фазу, которая возникает через 2-3 месяца возникает транзиторный гипотиреоз, который у 20-30% пациентов может переходить в стойкий гипотиреоз. Учитывая, что жалобы на слабость, утомляемость, сонливость учащенное сердцебиение в постковидном периоде преобладают, обязательно следует проводить дифференциальный диагноз с патологией щитовидной железы. В данной ситуации требуется исследование уровня ТТГ.

В литературе описаны развития аутоиммунных (антифосфолипидный синдром, аутоиммунный тромбоцитемия, гемолитическая анемия, синдром Гийена-Барре) перенесших инфекцию SARS-CoV-2. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы были описаны как осложнения SARS-COV-2, даже в пациенты с легкими проявлениями.

При выявлении жалоб на слабость утомляемость, сонливость, нарушение памяти, отечность, бессонницу, тревожность, угашенное сердцебиение, одышку требуется определение уровня ТТГ.
При повышении ТТГ более 10 мМЕ/л диагностируется манифестный гипотиреоз и назначается терапия препаратом левотироксина из расчета 1,6 мкг/кг, для людей, имеющих сердечно –сосудистую патологию расчетная доза составляет 0,9 мкг на килограмм веса. При повышении ТТГ менее 10 мМЕ/л, необходимо исследование Т4св. При нормальном уровне Т4св и ТТГ в диапазоне 4-10 ММЕ/л, диагностируется субклинический гипотиреоз и рекомендуется контроль ТТГ через 3 месяца. Если уровень ТТГ в диапазоне от 4,0-10 ММЕ/л, и при этом определяется низкий уровень Т4св, в таком случае необходимо назначение препаратов левотироксина исходя из расчетной дозы 0,9 мкг на кг веса с обязательным контролем ТТГ через 3 месяца.

При снижении уровня ТТГ стоит проводить дифференциальный диагноз между медикаментозным тиреотоксикозом, подострым тиреоидитом, деструктивным тиреоидитом, много узловым токсическим зобом, диффузным токсическим зобом (Рис. 2).

Рис. 2. Диагностический алгоритм

При выявлении сниженного ТТГ в сочетании с сохраняющимся повышением температуры до 38-38,5°С, с болями в горле стоит проводить дифференциальный диагноз с подострым тиреоидитом. 

• СОЭ более 30-40 мм/ч, без сдвига лейкоцитарной формулы
• Повышение СРБ 
• Низкий индекс захвата при сцинтиграфии 
• Положительная проба Крайя 

Требуется консультация эндокринолога.

Лечение: 

• НПВС
• Бета-блокаторы
• ГКС в стартовой дозе 20-30 мг преднизолона со снижение дозы после достижение клинического регресса симптоматики, и нормализации СОЭ и СРБ
• Контроль ТТГ каждые 3 месяца.

При выявлении сочетания снижения ТТГ и повышения Т3св, Т4св с повышение антител к рецептору ТТГ и /или повышением индексом захвата технетрила при сцинтиграфии щитовидной железы диагностируется диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса). Требуется консультация эндокринолога.

Лечение проводится тиреостатическими препаратами.

При снижении ТТГ, с высоким или высоконормальным уровнем Т3 и Т4 и отсутствием антител к рецептору ТТГ и низким индексом захвата радиофармпрепарата при сцинтиграфии устанавливается диагноз деструктивного тиреоидита. Данная ситуация является наиболее типичной для постковидного синдрома. Терапия симптоматическая, назначения тиреостатиков не требуется.

При сочетании сниженного ТТГ высоким или высоконормальным уровнем Т3 и Т4, и отсутствием антител к рецептору ТТГ, наличием узловых образований при ультразвуковом исследовании и ассиметрично повышенным захватом радиофармпрепарат при сцинтиграфии.

Поражение надпочечников в постковидном периоде – тактика ведения у пациентов с тяжелым течением заболевания, вызванного инфекцией SARS-CoV-2, в настоящее время используют ГКС. С одной стороны, лечение ГКС может вызвать симптомы развитие ятрогенного синдрома Кушинга (ятрогенный гиперкортицизм), с другой стороны после отмены препарата, из-за подавления оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники может развиваться вторичная надпочечниковая недостаточность. Надпочечниковая недостаточность потенциально может увеличить риск заболеваемости и смертности. Кроме того, совместное применении с ингибиторами ферментов цитохрома P4503A (например, антиретровирусные препараты) может продлить их период полувыведения, вызывая более длительное подавление оси гипоталамо– гипофизарно надпочечниковой системы.

У пациентов, в перенесших SARS-COV-2 длительно получавших ГКС, при предъявлении жалоб на слабость, снижение АД, нарушение концентрации внимания, диарею, потеря веса, тошнота, рвота, боли в животе требуется исключение надпочечниковой недостаточности. Исследование натрия, кортизола в утренней сыворотке крови, исследование кортизола крови после стимуляции синтетическим АКТГ.

Распознать вторичный гипокортицизм может быть непросто. Симптомы, возникающие при вторичной надпочечниковой недостаточности, такие как утомляемость, гипотония, потеря веса, тошнота, рвота, боли в животе абсолютно неспецифичны и могут быть приняты за симптомы, вызванные тяжелым 
инфекционным заболеванием. Более того, особенно у таких ослабленных пациентов, отмена стероидов может также спровоцировать надпочечниковый криз, который представляет собой опасное для жизни осложнение. В этом случае следует подозревать надпочечниковую недостаточность, особенно при низкой концентрации натрия (<135 мЭкв /л), и диагностировать на основании уровней кортизола в утренней сыворотке <80 нмоль /л или пика кортизола <550 нмоль/л после стимуляции синтетическим АКТГ. Измерение кортизола следует отложить, по крайней мере, на одну неделю после снижения дозы ГКС и полной их отмены.

Распространенность надпочечниковой недостаточности после приема ГКС неизвестна. Хотя обычно краткосрочное (<3 недель) лечение не приводит к подавлению оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

Следовательно, у пациентов, получавших высокие дозы ГКС в процессе лечения SARS-CoV-2 требуется постепенное снижение дозы. Если в период снижения дозы происходят стрессовые события (инфекционное заболевание, травма или операция), дозу необходимо увеличить. Физиологическая концентрация глюкокортикоидов поддерживается с помощью преднизолона 5,0–7,5 м/сут, гидрокортизона 20 мг/сут (разделённого в 2–3 приема) или ацетата кортизона 25 мг/сут (разделенного в 2 приема). Из-за короткого периода полувыведения гидрокортизон обычно способствует более быстрому восстановлению функции гипоталамогипофизарной системы.

Отмена ГКС должна проводиться медленно с постепенным снижением дозы. При подтверждении вторичной надпочечниковой недостаточности продолжит прием ГКС (гидрокортизона или кортизона ацетата) с постепенной отменой.

Поражение пищеварительной системы при Long-COVID инфекции

Этиология и патогенез Предполагается, что развитие пищеварительных симптомов длительнотекущего коронавирусного синдрома определяется комбинацией факторов: прямым влиянием вируса на рецепторы кишечных эпителиоцитов АСЕ2 и вирус-ассоциированным изменением кишечного микробиома с развитием дисбиотических процессов, повреждением слизистых оболочек системной и местной гипериммунной реакцией, тромботическими процессами, влиянием антибактериальных и других препаратов, применяющихся в комплексной терапии COVID-19.

Исходом всех вышеназванных причин является повышение проницаемости слизистых оболочек кишечника, которое несёт за собой проникновение вируса в регионарные лимфатические узлы, его персестирование в них с развитием хронического воспалительного процесса, возможна вторичная виремия через систему портальной вены. Длительное персестирование вируса в пределах желудочно-кишечного тракта доказывается выделением вирусных частиц SARS-CoV с калом у пациентов, имеющих симптомы лонг-ковида, в течение 1,5 месяцев после получения отрицательных ПЦР-тестов материалов носоглотки.

Немаловажный механизм развития абдоминальной боли при длительнотекущей коронавирусной инфекции связан с нарушением нервной регуляции стенки кишечника (следствие как прямого воздействия вируса, так и вирус-ассоциированных процессов) и развитием спастических процессов.
Тошнота, дисгевзия, анорексия и другие явления, прямым или косвенным образом связанные с поражением центральной нервной системы, могут быть объяснены высокой экспрессией рецептора ACE2 в стволе головного мозга.

Эпидемиология Согласно данным мировой литературы, распространённость лонг-ковида у пациентов, имевших лёгкое течение инфекции и получавших амбулаторное лечение, составило 35% от общего количества учтённых лиц. После тяжёлой или среднетяжёлой степени заболевания на 60-ый день после выписки 85% пациентов имели хотя бы один остаточный симптом коронавирусной инфекции.

Кодирование по МКБ-10: 

В МКБ-10 лонг-ковид встречается как «Состояние после COVID-19» («Post COVID-19 condition»), код – U09.9.

Клиническая картина 

Симптомы лонг-ковида могут носить непрерывный, рецидивирующий, либо ремиттирующий характер. Cреди независимых факторов риска для развития длительнотекущей коронавирусной инфекции упоминаются женский пол, пожилой возраст, ожирение, сопутствующие психические расстройства и другие хронические заболевания, тяжёлое течение острого периода COVID-19 и поступление в ОРИТ. Однако, почти 20% случаев лонг-ковида приходится на взрослых в возрасте от 18 до 34 лет без хронических заболеваний.

Наиболее частыми остаточными симптомами коронавирусной инфекции являются: длительная усталость, кашель, одышка, стеснение в груди, затруднение концентрации внимания, артралгии, нарушение обоняния и головная боль. Основные гастроинтестинальные жалобы в лонг-ковидный период можно объединить в два главных клинических синдрома: желудочно- кишечный и гепатобилирный, для которых характерны дискомфорт в животе, диарея, запор, рвота, тошнота, желтуха, повышение печеночных трансаминаз.

• Частота появления желудочно-кишечных симптомов в течение лонг-ковидного периода зависит от тяжести течения острой инфекции COVID-19.

Комментарии: согласно данным ученых из китайского Уханя, уровни воспалительных маркёров при остром заболевании положительно коррелировали с диареей в первые 12 недель после выписки.

• Наиболее распространённые гастроэнтерологические симптомы длительнотекущей коронавирусной инфекции – диарея и боль в животе.

Комментарии: по результатам наблюдения специалистов колумбийского Центра исследований аутоиммунных заболеваний, максимальное значение распространённости диареи составило 56,1% у больных, перенёсших тяжёлую форму течения COVID-19 (среднее значение – 40%). Боль в животе у ранее тяжёлобольных пациентов с новой коронавирусной инфекцией встречалась в 40% случаев (среднее значение – 24%). Следует дифференцировать антибиотикоассоциированную диарею, связанную с терапией вторичных бактериальных осложнений вирусной инфекции первичную вирусную диарею в связи с различным подходом к лечению каждого вида диареи.

Длительнотекущий коронавирусный синдром верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) 

• COVID-19 может нарушить работу верхнего пищеводного сфинктера и усугубить рефлюкс.

Комментарии: нарушение местной нейрогуморальной регуляции и проницаемости слизистых оболочек распространяется по всей длине желудочно-кишечного тракта и затрагивает, в том числе, его верхние отделы. Часто больные жалуются на появление изжоги, отрыжки, сухого кашля, изменения голоса и, в редких случаях, тошноты и рвоты. Также отмечено, что пациенты с ранее имевшейся гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) после перенесенной новой коронавирусной инфекции могут иметь более выраженную симптоматику и значимые эндоскопические изменения. Распространенность ГЭРБ после перенесённого вируса COVID-19 выше, чем в общей популяции.

Вирусный гастроэнтерит − один из наиболее частых форм развития лонг-ковид-синдрома.

Комментарии: острый инфекционный гастроэнтерит бактериальной, протозойной и вирусной природы является в настоящее время самым сильным известным фактором риска для развития синдрома раздраженного кишечника (СРК) и функциональной диспепсии. Факторы риска развития постинфекционных функциональных синдромов включали женский пол, тяжелый энтерит, наличие психологического дистресса и применение антибиотиков во время инфекции.

Язвенная болезнь желудка в период длительнотекущего коронавирусного синдрома может иметь ишемическую природу.

Комментарии: ишемическая этиология язвенной болезни согласуется с терминальной васкуляризацией желудка на уровне желудочного дна и усилением тромботических явлений у пациентов с COVID-19.

Длительнотекущий коронавирусный синдром нижних отделов ЖКТ 

• Функциональная диспепсия (ФД) и синдром раздражённого кишечника (СРК) − наиболее важные независимые факторы, связанные с развитием желудочно-кишечных симптомов у пациентов после перенесённой инфекции COVID-19.

Комментарии: способность вируса SARS-CoV-2 поражать желудочно-кишечный тракт, наряду с ассоциированным с пандемией стрессом создают предпосылки для роста распространенности функциональных заболеваний ЖКТ в популяции, что подтверждается результатами проводимых исследований. По данным учёных из США, 87,4% пациентов, выздоровевших от COVID-19, сообщили о персистенции по крайней мере одного симптома, включая симптомы желудочно-кишечного тракта (дисгевзия, снижение аппетита, диарея). Ухудшение качества жизни наблюдалось у 44,1% переболевших при оценке состояния спустя 60 дней после начала заболевания.

• Риск COVID-19 у пациентов со стероиднезависимыми воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) не выше, чем у населения в целом.

Комментарии: однако пациенты, получающие стероиды, как правило, нуждаются в более частой госпитализации, проведении интенсивной терапии и использовании аппарата искусственной вентиляции легких.

• У пациентов с COVID-19 наблюдаются значительные изменения в фекальных микробиомах во время госпитализации.

Комментарии: дисбактериоз кишечника сохраняется даже после клиренса SARS-CoV-2 (определяемого по мазкам с горла) и разрешения респираторных симптомов. Изменения фекальной микробиоты связаны с тяжестью течения инфекции COVID-19.

Длительнотекущий коронавирусный синдром гепатобилиарной системы

Возможные повреждения печени: острый гепатит, обострение хронического заболевания печени, лекарственная гепатотоксичность. 

• Изменения биохимических показателей печени является частым проявлением коронавирусной инфекции (COVID-19), но обычно носят временный характер и проходят по мере выздоровления.

Комментарии: частота поражения печени колеблется от 14,8 до 53%, что в основном связано с аномальными уровнями АЛТ/АСТ, сопровождаемыми незначительным повышением уровня билирубина. Альбумин снижается в тяжелых случаях, и уровень альбумина составляет около 26,3–30,9 г/л.  Гипоальбуминемия считается индикатором длительного COVID-19. Большинство пациентов с COVID-19 имеют лихорадку, и многие из них принимают жаропонижающие и обезболивающие, которые содержат ацетаминофен и, как известно, вызывают повреждение печени; передозировка этими препаратами также может вызвать повреждение печени.

• Пациенты с вирусными гепатитами в анамнезе более склонны к развитию повреждения печени.

Комментарии: усиление гепатотоксичности связано с усилением репликации вирусов гепатитов В и С во время SARS-CoV-инфекции.

• Пациенты с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), ассоциированным с сопутствующими заболеваниями (диабетом, артериальной гипертонией, сердечно-сосудистыми нарушениями), подвержены высокому риску заражения SARS-CoV и развитию тяжелой формы COVID-19.

Комментарии: кроме того, к группе риска относятся больные, перенесшие трансплантацию печени и получающие иммуносупрессанты, пациенты с циррозом печени, наличием острой печеночной недостаточности на фоне хронической, гепатоцеллюлярной карциномой, иммунодефицитным состоянием.

• Холангиопатия после COVID-19 − это особая форма поражения печени, которая была предложена как вариант вторичного склерозирующего холангита у пациентов после перенесенной тяжелой формы коронавирусной инфекции.

Комментарии: почти во всех случаях клиническая картина наблюдается после выздоровления от COVID-19, что привело к появлению термина пост-COVID-19-холангиопатия. Это позднее осложнение тяжелой формы COVID-19, которое может привести к повреждению желчевыводящих путей и печеночной недостаточности.

Лечение

• C учетом дисбиотических изменений в кишечнике необходимо включать пробиотические препараты в схемы лечения длительнотекущего коронавирусного синдрома.

Комментарии: в плацебо-контролируемом исследовании было показано, что применение пробиотического комплекса, содержащего комбинацию штаммов Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium. longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus, по 1 капсуле 2 раза в день в течение 4 недель сопровождалось устранением синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и уменьшением выраженности клинических симптомов СРК. Пробиотический комплекс, содержащий комбинацию штаммов Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium. longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus, включен в клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Научного сообщества по изучению микробиома человека. Продемонстрирована эффективность применения комбинации штаммов Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium (Бифиформ) для коррекции дисбиотических расстройств.

Пробиотический комплекс, содержащий высокую дозу Lactobacillus rhamnosus GG (Комплинекс, 10 миллиардов КОЕ в одной капсуле), витамины группы В и цинк, которые необходимы для поддержки организма в периоде восстановления после перенесенных инфекций. Lactobacillus rhamnosus GG восстанавливает микрофлору кишечника и барьерную функцию слизистой оболочки кишечника, оказывает иммуномодулирующее действие. Цинк поддерживает функционирование иммунной системы и защищает клетки от окислительного повреждения; витамины группы В принимают участие в обмене веществ и энергообмене, способствуют снижению утомляемости и усталости, поддержанию психологических функций и работы нервной систем.

Комбинация пробиотиков Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) в составе Линекс Форте защищает и восстанавливает микрофлору кишечника от негативного влияния антибиотиков, снижает риск развития диареи и других симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом антибиотиков, а также сокращает длительность антибиотикоассоциированной диареи в 2 раза. Комбинированный пробиотик, содержащий штаммы Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) (Линекс Форте), показан в комплексной терапии и для профилактики диареи, метеоризма и других нарушений пищеварения, вызванных терапией антибиотиками широкого спектра действия и другими противомикробными препаратами.

• С целью цитопротективного действия в отношении слизистой оболочки пищевода, желудка и кишечника, а также коррекции повышенной проницаемости слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта для профилактики и при инфицировании COVID-19 рекомендуется приём препарата ребамипид.

Комментарии: ребамипид действует как противовоспалительное средство и оказывает ингибирующее действие на провоспалительные цитокины. Сообщается, что ребамипид ингибирует инфильтрацию воспалительных клеток, активацию нейтрофилов, образование свободных радикалов и выработку IL-8, оказывая мощное противовоспалительное действие.

Для защиты слизистых оболочек в период пандемии коронавирусной инфекции ребамипид следует назначать по той же схеме, что и при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта: по 1 таблетке (100 мг) 3 раза в день в течение 4–8 недель.

• Тримебутин (Тримедат) рекомендован к применению в качестве противовоспалительного, спазмолитического средства при функциональных заболеваниях ЖКТ.

Комментарии: тримебутин, действуя на энкефалинергическую систему желудочно- кишечного тракта, нормализует висцеральную чувствительность и моторику желудочно-кишечного тракта вне зависимости от типа ее нарушения (оказывает спазмолитическое действие при гиперкинетических состояниях и стимулирующее – при гипокинетических). Действие тримебутина распространяется на все отделы желудочно-кишечного тракта, включая желчевыводящие пути, что позволяет применять его не только при синдроме раздраженного кишечника, но и при других органических и функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ГЭРБ, рефлюкс-гастрит, функциональная диспепсия, дискинезия желчного пузыря или сфинктера Одди и др.), а также при синдроме их перекреста.

Крайне важным аспектом в терапии хронического воспаления стала подтверждённая противовоспалительная активность тримебутина. Так, было доказано, что тримебутин подавляет продукцию интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также участвует в регуляции сигнальных путей макрофагов и натуральных киллеров.

Рекомендуемая доза тримебутина: 200 мг по 1 таблетке 3 раза в день за 30 минут до еды или 300 мг, не менее 14 дней.

• Терапию повреждений печени при COVID-19 следует проводить в стандартном режиме, с использованием гепатопротекторных, противовоспалительных и дезинтоксикационных агентов.

Комментарии: при лёгком изменении биохимических показателей необходимо профилактировать развитие более тяжёлого патологического процесса. Пациентам с острой печеночной недостаточностью следует проводить интенсивное наблюдение, симптоматическое и поддерживающее парентеральное лечение, а также коррекцию гипопротеинемии.

• В рамках коррекции повреждений печени, ассоциированных с COVID-19, а, особенно, при длительной персистенции вируса в организме («лонг-ковид»), следует рассмотреть использование гепатопротекторов, антиоксидантов и антигипоксантов. В связи с чем, в качестве препарата первой линии при элевации уровней печёночных трансамиаз (синдроме цитолиза) рекомендуется назначение полиионного сукцинат-метионинового комплекса инозин + меглюмин + метионин + никотинамид+ янтарная кислота. Возникающие на фоне терапии COVID-19 лекарственные поражения печени также могут быть купированы назначением полиионного сукцинат- метионинового комплекса. 

Комментарии: янтарная кислота коррегирует митохондриальную дисфункцию гепатоцитов, оказывая антигипоксическое (поддержание активности сукцинатоксидазного звена окисления) и непрямое антиоксидантное (сохранение восстановленного глутатиона) действие. Никотинамид в составе препарата активирует НАД-зависимые ферментные системы, происходит активация синтетических процессов в гепатоцитах и поддержание их энергетического обеспечения. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Входящий в состав метионин компенсирует дефицит метионинсодержащих белков, распад которых усиливается в условиях усиления оксидативного стресса, а также участвует в синтезе глутатиона, таурина, холина, лецитина и других фосфолипидов.

Оригинальный препарат, имеющий в составе комплекс инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота применяется как в остром, так и в подостром периодах заболевания, курсом 400-800 мл/сут внутривенно 3-12 дней.

• Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) рекомендуются при развитии холестатического синдрома у больных COVID-19, в том числе при лекарственном поражении печени. Также препарат одобрен для использования пациентам с хроническими заболеваниями печени в период инфицирования COVID-19.

Комментарии: УДХК оказывает гепатопротективный эффект за счёт встраивания в мембрану гепатоцита, имеет выраженный холеретический эффект, конкурентно снижает всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике.
Кроме того, велико потенциальное значение УДХК в профилактике и лечении цитокинового шторма, ассоциированного с COVID-19: показано, что УДХК обладает противовоспалительными, антиоксидантными, иммуномодулирующими и антиапоптотическими свойствами ‒ УДХК ингибирует провоспалительные цитокины ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6 на уровне мРНК и белка. УДХК стимулирует клиренс альвеолярной жидкости при липополисахарид-индуцированном отеке легких через путь ALX/cAMP/PI3K, что приводит к улучшению острого респираторного дистресс-синдрома. Как ингибитор FXR, УДХК снижает уровни ACE2 и уменьшает вирусную нагрузку в первичных билиарных, кишечных и легочных органоидах.

При холестатических заболеваниях печени средняя суточная доза УДХК составляет 12-15 мг/кг, при необходимости – до 20 мг/кг.

Методические рекомендации. «Особенности течения LONG-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия». Часть 8. "Психиатрия. Long-COVID инфекции"

Лонг-ковид: что такое лонг-ковид и как с ним бороться? Часть 1

Поражение дыхательной системы при LONG-COVID инфекции. Часть 2

Поражение сердечно-сосудистой системы при Long-COVID инфекции. Часть 3

Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции. Часть 4

Поражение почек при Long-COVID. Часть 5

Ревматизм. Long-COVID инфекции. Часть 6

Неврологические заболевания. Long-COVID инфекции. Часть 7

Детский мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19. Часть 9

Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, ассоциированный с COVID-19. Часть 10

Медицинская реабилитация при Long-COVID инфекции Часть 11

Алгоритмы принятия решений на разных этапах оказания медицинской помощи и маршрутизация пациентов. Long-COVID инфекции. Часть 12

Психиатрия. Long-COVID инфекции

Одним из последствий новой коронавирусной инфекции является пост-ковидная депрессия (long COVID 19 depression), которая, по последним данным, поражает до 40% людей, перенесших инфекцию SARS-CoV-2. Тревога, депрессия, посттравматическое расстройство и симптомы обсессивно-конвульсивного расстройства (ОКР) являются общими для выживших после COVID-19, что подчеркивает необходимость диагностики и лечения психических заболеваний у этих выживших спустя долгое время после их выздоровления от COVID-19. Метанализ риска развития психических расстройств (депрессии, тревоги и нарушений сна) в периоде long COVID составляет 45% для депрессии, 47% для тревоги и 34% для нарушений сна. Схожие данные приводят Cai X, Hu X, Ekumi IO, Wang J et al, отмечая, что тяжелобольные пациенты, которым проводятся сложные процедуры, такие как интубации, или те, у кого возникли серьезные осложнения, могут рассматриваться как пациенты с высоким риском посттравматического стрессового расстройства.

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) является одним из наиболее мучительных последствий у пациентов с тяжелым течением COVID-19, особенно у пациентов, госпитализированных в ОРИТ и перенесших интубацию.
В постковидном периоде ПТСР часто сопровождается внезапным страхом смерти, чувством нехватки воздуха, трудностями засыпания, ночными кошмарами и флешбэками. Наиболее часто встречаются характерные гнетущие воспоминания или представления, связанные с нехваткой воздуха и другими неприятными ощущениями острого периода. Заболевания, связанные с последствиями COVID-19, или "длительного COVID", также включают серьезные когнитивные изменения, в том числе состояние, недавно названное "туманом мозга". Возникающие когнитивные нарушения способствуют распространению вируса, поскольку инфицированные люди демонстрируют сниженное антиинфекционное поведение. Отмечается, что когнитивные жалобы связаны как с тревожными, так и с депрессивными симптомами, и не зависят от объективного нейропсихологического статуса, что отражает ведущую роль тревоги и депрессии в выявляемых когнитивных нарушениях. Характерно, что повышенное числа соматических симптомов COVID-19, спустя два месяца после острой фазы заболевания связано с депрессивными, тревожными и посттравматическими симптомами. Полученные авторами данные отражают возможное формирование ипохондрических и нозофобических расстройств.

По данным большинства исследований, быстрая истощаемость и утомляемость – наиболее частые жалобы пациентов, перенесших COVID-19. Астения является основным симптомом постковидных психических расстройств, что в целом соответствует наблюдениям в прежних коронавирусных эпидемиях-пандемии гриппа 1889 и 1892 годов (русский грипп), пандемия испанского гриппа (1918-1919)), при которых часто описывался синдром хронической усталости: наличие сильной усталости, не проходящей после длительного отдыха, головные боли, повышенная сонливость, снижение продуктивности, способности концентрироваться, мышечная слабость.

Важную роль в патогенезе психических нарушений при COVID 19 имеет компрометирование митохондрий. Учитывая высокие потребности в энергии и оксигенации в нервной ткани, митохондрии могут служить индикаторами ранней острой нейрональной дисфункции. SARS-CoV-2 может интегрировать свой геном в митохондрии и нарушать функцию митохондрий для снижения энергетического метаболизма. Мозг особенно уязвим к гипоксии, потому что когнитивные нейронные процессы плохо приспосабливаются к гипоксическим условиям. Гипоксия также является провоспалительной. Поэтому по мере увеличения вирусной нагрузки усиливаются когнитивные нарушения и спутанность сознания, состояние, известное как "туман в мозгу". Этот продолжающийся каскад нейрональной дисфункции является важным фактором в понимании долгосрочного патогенеза инфекции ЦНС SARS-CoV-2.

Возникающие в результате когнитивные нарушения способствуют распространению вируса, поскольку инфицированные люди демонстрируют сниженное антиинфекционное поведение.

Выделяют несколько непосредственных механизмов поражения ЦНС и развития постковидных психических нарушений

1.Коронавирус оказывает прямое воздействие на ЦНС и способен повреждать нейроны, астроциты, перициты и глиальные клетки, что может привести к развитию коронавирусного энцефалита. 

2. Системное воспаление, как, например, при тяжелом сепсисe и других инфекционных заболеваниях, также оказывает влияние на ЦНС, в том числе в результате нарушения функции жизненно важных органов. При коронавирусной инфекции часто наблюдается развитие так называемого цитокинового шторма, обусловленного чрезмерным иммунным ответом организма на вирусную инфекцию и массивным выбросом провоспалительных интерлейкинов. Это вызывает активацию микроглии, стимуляцию глутаматергической системы и повышенную эксайтотоксичность, которая приводит к повреждению нейронов. В результате такой бурной реакции также меняется проницаемость гематоэнцефалического барьера, иммунные клетки и свободные радикалы проникают в мозг, способствуя развитию оксидативных реакций и нарушению нейротрансмиссии. Имеются предположения о связи данной реакции с развитием депрессии. Отмечается связь между воспалением, депрессией и нейропознанием у пациентов с COVID-19. Так нейрокогнитивные нарушения, тяжесть депрессивной психопатологии, а также скорость обработки, связанная с вербальной памятью и беглостью речи, с психомоторной координацией, коррелируют с базовым индексом системного иммунного воспаления (SII). Выявленные нарушения и биомаркеры указывают на этиопатогенез постковидной депрессии, аналогичной ведущей воспалительной гипотезе Большого Депрессивного Расстройства (MDD). Рассматривается иммуновоспалительная гипотеза большого депрессивного расстройства основана на обнаружении взаимной связи между иммунной и нервной системами.

3.Цереброваскулярные нарушения, которые являются следствием повреждения вирусом эндотелия сосудов и развивающейся дисфункции гемостаза. В результате могут развиваться геморрагический нейроваскулит c некротизирующей геморрагической энцефалопатией и гиперкоагуляция с микротромбозом сосудов головного мозга, приводящим к ишемическим инсультам. 

4. Когнитивная дисфункция, включая нарушения исполнительной функции и памяти, а также астения и дисрегуляторный синдром с лобной симптоматикой при тяжелом течении заболевания могут быть вызваны респираторной и/или цируляторной гипоксемией. Выявлены гипоксические повреждения, микроокровения и воспаления нейронов в различных областях мозга, и, в частности в стволе головного мозга. Ствол головного мозга содержит множество различных ядер и отделов, которые регулируют различные физиологические процессы: дыхательные, сердечно-сосудистые, желудочно- кишечные и неврологические. Нейроны с высокой метаболической потребностью в кислороде, таким образом, становятся дисфункциональными, что приводит к нарушениям когнитивных функций. Гипометаболизм в парагиппокампальной извилине, таламусе и некотором белом веществе может быть вторичным результатом гипоксического повреждения этих областей, приводящего к потере памяти и когнитивным дисфункциям.

5. Пациенты, перенесшие тяжелую форму COVID-19, подвергаются сильному стрессу, связанному со страхом смерти и инвалидизации, с потерей близких, с физическими страданиями. 

6.Особенное значение имеют побочные эффекты лекарственной терапии COVID-19, в частности использование глюкокортикостероидов, интерферонов.

Возможные патогенетические механизмы формирования психических нарушений у больных, перенесших COVID 19 представлены на рис. 1.

Рис. 1 Возможные патогенетические механизмы формирования психических нарушений у больных, перенесших COVID-19

Таким образом патогенез психических нарушения в постковидном периоде носит мультифакторный и полиорганный характер, обусловленный системными (регуляторными, тканевыми и органными) патологическими нарушениями функционирования целостного организма. Основой обнаруживаемых тканевых и органных нарушений являются метаболические нарушения на клеточном и субклеточном уровнях, обусловленные, в частности поражением митохондрий, ускорением перекисного окисления липидов и развитием окислительного стресса. Данные патогенетические механизмы психических расстройств во многом схожи с метаболическими и полиорганными поражениями, обусловленными радиационным поражениям у ликвидаторов аварии на ЧАЭС. Кроме этого, следует учитывать побочные эффекты фармакотерапии COVID 19, в частности, использование глюкокортикоидов, интерферона, гидроксихлорохина, антиинтерлейкиновых моноклональных антител.

Психофармакотерапия

 Ведущими расстройствами в периоде Long-COVID у больных, перенесших COVID-19 является астеноневротический симптомокомплекс, который характеризуется выраженной астенией и когнитивной дисфункцией (нарушения памяти, внимания, исполнительских функций), к которым нередко присоединяются затяжная тревожно-депрессивная симптоматика и проявления ПТСР [2]. Астенические расстройства тесно связаны с метаболическими нарушениями на клеточном уровне, в частности с поражением митохондрий и развивающимся оксидантном стрессе. Для облегчения астенических и когнитивных нарушений рекомендуются средства из группы нейрометаболических стимуляторов (прежде всего антиоксидантов, акто- и ангиопротекторов), а также препаратов, стимулирующих нейропластичность и обладающих антиоксидантными и нейропротективными свойствами.
Препаратами выбора являются гептрал, эссенциале, ноотропные препараты (церебролизин) показавшие хороший эффект в терапии астенических расстройств среди участников аварии на ЧАЭС, подвергшихся радиационному воздействию. С этой же целью может быть рекомендован милдронат, обладающий антиоксидантным эффектом. Получены обнадеживающие результаты применения мультифункционального гормона эритропоэтина для коррекции когнитивной дисфункции.

Депрессивные расстройства 

Всемирная федерация биологической психиатрии рекомендует препараты из группы СИОЗС. В частности, выявлено, что применение флувоксамина в острой фазе COVID-19 было ассоциировано со значительно меньшим числом астенических, тревожно-депрессивных и когнитивных жалоб больных в постковидном периоде. Неинвазивная стимуляция мозга: транскраниальная стимуляция постоянным током и транскраниальная стимуляция переменным током могут быть эффективны в лечении резистентных депрессий.

Тревожные расстройства

Всемирная федерация биологической психиатрии рекомендует, что хроническое лечение этих расстройств основано на препаратах из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), в то время как бензодиазепины должны использоваться в течение первых недель при лечении кратковременного расстройства или “по мере необходимости”. Мониторинг потребления бензодиазепинов в таком контексте важен также для того, чтобы избежать респираторных побочных эффектов, которые могут иметь бензодиазепины.

Обсессивно-компульсивное расстройство

Большинство пациентов можно лечить с помощью СИОЗС. Альтернативой может быть кломипрамин.
Важным предупреждением является повышенный риск у молодых людей и других уязвимых пациентов в отношении “активации”, возбуждения, дисфорических состояний или вновь возникающих, или возросших суицидальных мыслей, что приводит к рекомендации “начинать с малого и идти медленно”.

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) 

Всемирная федерация биологической психиатрии рекомендует использование препаратов из группы СИОЗС (эсциталопрам, флувоксамин), а также трициклических антидепрессантов (амитриптилин). Бензодиазепины могут быть использованы в коротком периоде, для коррекции нарушений сна.

Нарушения сна 

Целевая группа Европейской КПТ-I (Когнитивно-поведенческая терапия бессонницы) Академия предложила практические рекомендации по лечению нарушений сна, вызванных пандемией COVID-19. Однако, в качестве второй линии лечения, если КПТ является неэффективны или недоступны, некоторые медикаментозные могут быть использованы бензодиазепины (золпиден, зопиклон) – для кратковременного использования. Или седативные антидепрессанты (агомелатина, доксепин, миртазапин, тразодон, тримипрамин).

Использование нейролептиков

Следует быть осторожным в использование нейролептиков в терапии психических нарушений у больных с COVID 19, т.к. это связано с риском депрессии активности центральной нервной системы, увеличение интервала QT, инфекционных и тромбоэмболических осложнений, а также с диагностическим риском ошибочного принятия побочных эффектов воздействия психотропных препаратов с симптомами COVID-19, что приводит к диагностической ошибке.

Психотерапия 

Стратегия психотерапии будет включать в себя информирование пациентов о заболевании, методы релаксации, визуализации, арт-терапии и пр., направленные на снятие симптомов тревоги и депрессии, на развитие эффективных стратегий совладания со стрессом вызванным болезнью, сопровождение в случае утраты близкого, со страхом смерти и другими фобиями, с восстановлением смысложизненных ориентаций. В целом психотерапия проводится в рамках представленного психического расстройства.

Общие рекомендации для пациентов с постковидным синдромом

Режим. Создание и поддержание режима. Включая баланс труда и отдыха, сна, приема пищи и проведения лечебных и реабилитационных мероприятий помимо общеукрепляющего эффекта, способствует снижению уровня тревоги.
Вербализация чувств. Проговаривание переживаний, чувств, эмоций во время болезни и текущих способствует снижению тревоги, отреагированию стресса и восстанавливает защитные силы организма.
Бережное отношение к себе. Избегать сверхнагрузок, и ставить небольшие цели и задачи. Обращаться за помощью к близким в случае необходимости. Ни в коем случае не обвинять себя, если Вы обнаруживаете, что что-то привычное стало трудно делать. А, наоборот, посочувствовать себе и позволить просто переждать, пережить этот период.
Умеренные физические нагрузки. Необходимо включить тело в процесс переживания стресса, вызванного болезнью. Использовать доступные методы релаксации, прогулки, плавание, массаж.
Краткосрочное планирование. Строить планы на ближайшее время, учитывая те аспекты, которые находятся в зоне вашего личного контроля.
Обеспечить себе доступ к ресурсам. Занятие хобби, общение с друзьями, близкими, в различных формах. Просмотр фильмов, чтение и любые другие занятия, которые приятны и доставляют удовольствие.
Управление беспокойством. Не игнорируйте свое беспокойство, попробуйте оценивать реалистичное оно или гипотетическое. Отведите себе определенное время в течение дня (20-30 мин), когда вы будете беспокоиться, таким образом вы возьмете свое беспокойство под контроль. Записывайте тревожные мысли. Практикуйте медитации.
Работа с когнитивными функциями (память, внимание). Используйте когнитивные тренинги для восстановления когнитивных функций, они доступны в сети интернет.

Особенно нуждаются в помощи психиатра, психотерапевта пациенты с постковидным синдромом, которые: имели тяжелое течение коронавирусной инфекции (ОРИТ), имели психические расстройства до инфицирования, имеют сопутствующие тяжелые соматические расстройства, одновременно переживают утрату близкого.

Методические рекомендации. «Особенности течения LONG-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия». Часть 7. "Неврологические заболевания. Long-COVID инфекции"

Лонг-ковид: что такое лонг-ковид и как с ним бороться? Часть 1

Поражение дыхательной системы при LONG-COVID инфекции. Часть 2

Поражение сердечно-сосудистой системы при Long-COVID инфекции. Часть 3

Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции. Часть 4

Поражение почек при Long-COVID. Часть 5

Ревматизм. Long-COVID инфекции. Часть 6

Психиатрия. Long-COVID инфекции. Часть 8

Детский мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19. Часть 9

Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, ассоциированный с COVID-19. Часть 10

Медицинская реабилитация при Long-COVID инфекции Часть 11

Алгоритмы принятия решений на разных этапах оказания медицинской помощи и маршрутизация пациентов. Long-COVID инфекции. Часть 12

Неврологические заболевания. Long-COVID инфекции.

Постковидный синдром можно определить как последствия новой коронавирусной инфекции, на фоне которой до 20% пациентов страдают от долгосрочных симптомов, в большинстве случаев длящихся до 12-ти недель, в 2,3% случаев – более 12-ти недель.

Диагностики острой коронавирусной инфекции в большинстве случаев не вызывает затруднений, напротив, длительный COVID-19 имеет широкий спектр разнообразных проявлений, именно поэтому диагноз постковидного синдрома не всегда является очевидным в клинической практике. В частности, по данным ВОЗ, пациенты, выздоравливающие от инфекции COVID-19, могут иметь такие стойкие симптомы, как: усталость, выраженную утомляемость, сложность концентрировать внимание и снижение умственной работоспособности, забывчивость, потеря или изменение вкуса, запаха или слуха, одышка, сухой кашель, тошнота, боль в животе и грудной клетке.

Метаанализ 30 обсервационных исследований, проведенный в 18 странах мира, позволил выделить два основных симптомокомплекса: острый постковидный синдром, характеризующийся симптомами, сохраняющимися в течение месяца после первоначальной инфекции, что соответствует продолжающемуся симптоматическому COVID-19; и хронический постковидный синдром, отличающийся сохраняющимися более 3 месяцев симптомами после первоначальной инфекции, что соответствует постковидному синдрому, согласно классификации NICE.

При продолжающемся симптоматическом COVID-19 выделено 13 преобладающих симптомов, среди которых наиболее частыми являются: быстрая утомляемость (0,37; 95% ДИ 0,20–0,56, I2=98%); одышка (0,35; 95% ДИ 0,16–0,562, I2=97%); тревожные нарушения (0,29; 95% ДИ 0,19–0,40, I2=88%).

Среди других проявлений отмечаются кашель, озноб, лихорадка, депрессия, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, головная боль, артралгия, аносмия, агевзия, торакалгия и чувство стеснения в груди. При хроническом постковидном синдроме наиболее часто наблюдаются: утомляемость (0,48; 95% ДИ 0,23–0,73, I2=100%); нарушение сна (0,44; 95% ДИ 0,08–0,85, I 2=99%) и одышка (0,39; 95% ДИ 0,16–0,64, I2=99%), а также головная боль, аносмия, агевзия, торакалгия или чувство стеснения в груди. Согласно данным мультипараметрического анализа с учётом пола, возраста, этнической принадлежности, индекса массы тела и факта госпитализации, наличие только быстрой утомляемости объясняет долгосрочное нарушение физической активности у пациентов, перенесших COVID-19 (OR 6,0; 95% ДИ 1,0–34,9; р=0,04), что в свою очередь влияет на течение сопутствующих заболеваний.

Обобщая основные проявления постковидного синдрома, возникающие постоянно или волнообразно, можно выделить следующие:

• нарушения дыхания (одышка, неполный вдох, апноэ)
• болевые синдромы различной локализации (цефалгии, миалгии, артралгии, дорсалгии)
• нарушения обоняния и вкусовые нарушения 
• нарушения пищевого поведения (булимия или анорексия)
• потеря волос, выпадение зубов, кистозные образования в полости челюстей
• сосудистые и васкулитные проявления на коже и иные кожные реакции 
• резкие перепады артериального давления и пульса, аритмии, тахикардия (в т.ч. ортостатическая тахикардия), головокружение
• когнитивные нарушения (нарушения памяти, расстройства концентрации внимания, дезориентация в пространстве и времени, снижение самокритики)
• психоэмоциональные расстройства (фобии, существенно повышенный уровень тревожности, панические атаки), асоциальное поведение, гиперсексуальность
• выраженная астения 
• нарушения сна
• расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта (диарея, возникающая волнообразно и не зависящая от диеты и приёма лекарственных препаратов) 
• дистермия (продолжительная субфебрильная температура / гипотермия / скачки температуры) 
• синдром Гийена-Барре

Рассмотрим некоторые из перечисленных выше проявлений постковидного синдрома и особенности ведения пациентов с данными нарушениями.

Заболевания опорно-двигательного аппарата и болевые синдромы 

На фоне распространения новой коронавирусной инфекции отмечается и распространение заболеваний опорно-двигательного аппарата (ОДА) и соответственно болевых синдромов, в связи с чем проблема ревматологических и неврологических проявлений и осложнений Covid-19, а также поиск путей ее решения представляет собой крайне важную задачу современной медицины.

Среди причин прогрессирования и развития болевых синдромов на фоне новой коронавирусной инфекции можно выделить как экзогенные, так и эндогенные причины.

Экзогенные причины:

• режим самоизоляции и карантина, способствующий гиподинамии и развитию избыточной массы тела 
• дистанционная работа, при проведении которой часто допускается не эргономичная поза 
• отсутствие возможности получения полноценной медицинской помощи
• непосредственное патогенное влияние вируса на нервную, мышечную и хрящевую ткани 
• активация цитокинами и хемокинами ноцицепторных сенсорных нейронов 
• аутоиммунное поражение нервных стволов, связочно-мышечного аппарата и суставов 
• выраженные психоэмоциональные расстройства

По данным различных исследований и наблюдений болевые синдромы у пациентов с COVID-19 широко распространены. Наиболее часто наблюдаются артралгии и миалгии различной локализации (у 30%-88% пациентов с COVID-19), цефалгии (до 85% среди больных с COVID-19) и дорсалгии (до 30% среди пациентов с COVID-19).

В условиях наличия вируса SARS-CoV-2 в организме и его патогенного воздействия своевременная и адекватная терапия и профилактика заболеваний ОДА приобретают существенное значение, поскольку COVID-19 способствует более быстрому развитию и более тяжелому течению данных заболеваний, о чем свидетельствует и собственный опыт, и результаты различных исследований.

Успех ведения и эффективность терапии пациентов данной категории зависит от грамотно проводимого медикаментозного лечения и физической реабилитации.

При умеренном повышении концентрации провоспалительных цитокинов и соответственно отсутствии цитокинового шторма, т.е. отсутствии необходимости экстренного применения моноклональных антител, или после подавления цитокинового шторма с помощью данных препаратов, а также в период реконвалесценции необходимо оказание воздействие на патогенетические механизмы развития воспаления и боли у пациентов с нарушениями ОДА, протекающими на фоне COVID-19, с помощью лекарственных средств, которые влияют на большинство описанных выше патогенетических механизмов.

Надо отметить, что пандемические масштабы распространённости COVID-19 способствовали беспрецедентным усилиям мирового сообщества относительно поиска лекарственных препаратов, которые могут быть эффективны при ведении пациентов с новой коронавирусной инфекцией и её осложнениями и последствиями, причем, данная работа проводится в экстренном режиме. В подобных условиях анализ и изучение дополнительных показаний к назначению тех или иных препаратов, возможно, рассматриваемых и в качестве off-label, приобретает особое значение и может иметь крайне важное терапевтическое и прогностическое значение.

Применение инновационных препаратов, а также использование лекарственных средств, которые всесторонне изучались в течение многих лет, позволили расширить возможности терапии пациентов с инфекцией COVID-19 и её последствиями и осложнениями, в т.ч. и поражением ОДА и болевыми синдромами. С данной точки зрения достаточно широкое распространение при терапии пациентов данной категории нашли такие хорошо известные и широко применяемые до пандемии COVID-19 лекарственные средства как нестероидные противовоспалительные препараты, миорелаксанты, витамины группы В, нуклеотиды, SYSADOA.

Нарушения обоняния и вкуса

 Согласно многочисленным данным, полученным из разных стран мира, нарушения обоняния и вкуса отмечаются у 17–98% пациентов с подтвержденным COVID-19.

Нарушения обоняния могут предшествовать появлению кашля или одышки, а также во многих случаях сопровождаться потерей вкуса. Более чем у четверти пациентов дизосмия является начальным симптомом заболевания.
Согласно одному из исследований, нарушения обоняния развивается в среднем через 4,4 суток после инфицирования организма.

Говоря о механизмах развития дизосмии при Covid-19, надо отметить, что изначально специалисты предполагали, что нарушение обоняния при новой коронавирусной инфекции как, например, при гриппе возникает в результате повреждения обонятельного эпителия и гибели ольфакторных нейронов и соответственно носит сенсоневральный характер.

Более позднее исследование убедительно продемонстрировало роль в развитии аносмии также и рецепторов ACE2 (англ. Angiotensin-Сonverting Еnzyme - ангиотензин превращающего фермента 2) и TMPRSS2 (англ.
Transmembrane protease, serine - мембрано-связанной сериновой протеазы).

Данные рецепторы, которые, как известно, SARS-CoV-2 использует для проникновения в клетки, экспрессируются на слизистой оболочке обонятельного эпителия, но не на обонятельных сенсорных нейронах, а на поддерживающих клетках и стволовых клетках базального эпителия, которые на ряду с железами Боумена, в свою очередь, коэкспрессируют рецептор ACE2 SARS-CoV-2 и протеазу белка шипа TMPRSS2 на уровнях, сравнимых с уровнями, наблюдаемыми в клетках легких, в то время как в зрелых обонятельных сенсорных клетках ACE2 и TMPRSS2 не экспрессируются. Данные наблюдения позволили предположить, что SARS-CoV-2 не проникает непосредственно в нейроны, а его мишенью являются поддерживающие и стволовые клетки обонятельного эпителия.

Кроме того, в настоящее время рассматриваются и другие теории нарушения обоняния при COVID-19. Так, одной из причин аносмии при Covid-19 называют образование кальциевых микротромбов в сосудах, которые питают глию – клетки микроокружения нейронов, отвечающих за обоняние. Многие специалисты склонны предполагать смешанный характер аносмии при новой коронавирусной инфекции.

Выделяют следующие виды расстройства обоняния: 

• гипосмия – снижения восприятия обоняния
• аносмия – отсутствие обоняния
• паросмия – искажение нормального восприятия запахов (например, вместо запаха шоколада пациент слышит запах гниющих продуктов)
• фантосмия – восприятие запахов при их отсутствии
• какосмия – приступы ощущения неприятных отвратительных запахов.

В случае, когда нарушения обоняния при COVID-19 имеют транзиторный характер, то в проведении системных мер лечения необходимости не возникает. Если аносмия теряет транзиторный характер, персистирует после купирования других симптомов заболевания и существует более двух недель, необходимо проведение контроля обонятельной функции в динамике и применения медикаментозных и немедикаментозных средств для восстановления обоняния.

Прежде всего, применяют обонятельный тренинг, конечная цель которого заключается в обучении пациента, потерявшего обоняние, снова распознавать запахи, а задачи состоят в активации обонятельных рецепторов и реконструкции нейронных связей. Механизм действия данного тренинга основан на пластичности обоняния, т.е. способности нейронов обонятельной зоны к восстановлению и способности головного мозга распознавать, запоминать, хранить запахи и соотносить их с увиденными и услышанными образами. Необходимо отметить, что при проведении данных упражнений пациент тренирует и обоняние, и обонятельную память.

Перед началом курса обонятельного тренинга проводится ольфактометрия. Для выполнения тренинга необходим набор хорошо знакомых ярких и устойчивых запахов, связанных с прямыми образами (кофе, шоколад, ментол, тимьян, клубника, шоколад, жасмин, мандарин, розмарин, бергамот, гардения, роза, лимон, анис, эвкалипт, гвоздика).

Техника обонятельного тренинга заключается в попеременном вдыхание 4-х различных запахов в течение 20 секунд каждый, концентрируясь на особенностях каждого запаха, при этом пациент лишь принюхивается (мелкими легкими вдохами). Тренировка осуществляется ежедневно два раза (утром и вечером) в течение, как минимум, 3-х месяцев. По истечении 3-х месяцев вновь проводится ольфактометрия для определения результатов тренинга. Если восстановление обоняния не наблюдается, тренировка продолжается. Сигналом к началу восстановления нередко служит искажение запахов, обусловленное неполной регенерацией обонятельных рецепторов, которые воспринимают ароматы либо не полностью, либо избирательно.

Для повышения эффективности обонятельного тренинга можно рекомендовать более длительный курс тренировок (более 32 недель), использование запахов с высокой концентрацией, а также смена одорантов каждые 3 месяца.

В рамках комплексного ведении пациентов с нарушением обоняния используются следующие дополнительные методы и средства:

• смазывание висков и переносицы ментоловым маслом
• использование ароматических ламп
• массаж переносицы, запястий, голеней ароматическими маслами
• использование свежевыжатого сока чистотела (интраназально по 1 капле в каждый носовой ход 3 раза в день)
• вдыхание ароматов трав (смесь из ромашки, мяты, тмина, ландыша)
• ингаляции (лимонно-эфирные, камфорно-ментоловые)
• разжевывание гвоздики, кресс-салата и других продуктов, ярко стимулирующих вкусовые и обонятельные рецепторы.

Согласно результатам широкомасштабного исследования, проведенного в трех университетских клиниках Бельгии, при нарушении обоняния, возникшего на фоне COVID-19, наиболее эффективны обонятельный тренинг и цитрат натрия (соль лимонной кислоты).

Одной из причин аносмии при COVID-19 является образование кальциевых микротромбов в сосудах, которые питают глию – клетки микроокружения нейронов, отвечающих за обоняние. В то же время цитрат натрия растворяет микрокристаллы кальция в сосудах и вымывает их из слизистой носа.
Эффективность цитрата натрия при восстановлении обоняния была статистически значимо показана и до появления COVID-19.

Также при нарушении обоняния целесообразно использовать такую медикаментозную терапию, как ингибиторы холинэстеразы, нуклеотиды и витамины группы В. В частности, витамин В12, участвующий в процессах миелинизации обонятельных периферических нейронов и имеющий доказанный эффект в терапии больных с нарушением функции обоняния, особенно у пожилых, пациентов с сахарным диабетом, гипергомоцистеинемией, тромбофилией и других людей, находящихся в группе риска развития дефицита витамина В12. Пероральная терапия тиамином, пиридоксином и цианокобаламином рациональна в рамках проведения реабилитационных мероприятий у лиц, уже перенесших COVID-19 и столкнувшихся с его последствиями в виде клинических признаков недостатка витаминов группы В.

Ряд исследователей свидетельствуют об эффективности при восстановлении обоняния омега-3 жирных кислот (по 500–1000 мг в сутки). Согласно исследованиям других авторов, определенным эффектом обладает комбинация ретинола (витамин A) и цинка, однако к единому мнению относительно эффективности данного сочетания специалисты пока не пришли, и очередные исследования поводятся в настоящее время. При назначении данных препаратов, пациента необходимо предупредить пациента о нежелательности длительного применения высоких доз ретинола.

Интраназальные глюкокортикостероиды рекомендуются к использованию лишь при сопутствующих признаках воспаления слизистой оболочки полости носа и соответствующем коморбидном фоне. Так, согласно положениям документа ВОЗ «ARIA» (англ. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma - Аллергический ринит и его влияние на астму), разработанного Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии, пациентам, перенесшим COVID-19 на фоне бронхиальной астмой, аллергического ринита и полипозного риносинусита необходимо продолжение базисной терапии ингаляционными и/или интраназальными кортикостероидными препаратами в обычном режиме. Отмена базисной терапии, например, при сезонном аллергическом рините способствует усилению симптомов, в частности чихания, и соответственно к распространению инфекции. Кроме того, известно, что кортикостероиды способны повышать защитный потенциал эпителиального покрова верхних дыхательных путей, в том числе к воздействию вирусов. Дополнительную безопасность местного применения кортикостероидов обеспечивает их использование в дегидрированной форме.

Астения 

Астенический синдром является одним из наиболее частых среди длительно существующих симптомокомплексов у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19, нередко наблюдаясь в течение более 100 дней после первоначального инфицирования. Как у пациентов трудоспособного возраста (39±15 лет) со среднетяжелым течением коронавирусной инфекции, так и у пожилых больных, астенический синдром может возникать уже в дебюте заболевания в одинаковом проценте случаев - 63,3%. У половины пациентов моложе 70 лет астенические проявления отмечаются через 1 месяц от начала заболевания, а в 40% случаев - через 2 месяца. Особенно тяжёлые и выраженные постинфекционной астении наблюдаются более, чем у половины (55%) лиц старше 70 лет, перенёсших инфекцию COVID-19.
Под астенией понимают болезненное состояние, проявляющееся повышенной утомляемостью и истощаемостью с неустойчивостью настроения, ослаблением самообладания, нетерпимостью и нетерпеливостью, неусидчивостью, нарушением сна, утратой способности к длительному умственному и физическому напряжению, плохой переносимостью или полной непереносимостью громких звуков, яркого света, резких запахов. Для выявления астенического симптома разработаны специальные шкалы и опросники, среди которых можно выделить субъективную шкала оценки астении МFI-20 и шкалу астенического состояния.

Субъективная шкала оценки астении МFI-20 (англ. Multidimensional Fatigue Inventory) предназначена для экспресс-диагностики астенического состояния. Данная шкала состоит из пяти субшкал, согласно которым оцениваются общие астенические проявления, уровень активности и мотивированности пациента, а также физические и психические проявления астении. Шкала астенического состояния разработана на базе данных клинико-психологических наблюдений и Миннесотского многомерного личностного опросника MMPI (англ. Minnesota Multiphasic Personality Inventory), разработанного американскими психологами в 1940 году, который пользуется большой популярностью среди врачей, психологов, социологов и педагогов. С помощью данного опросника выявляют психосоциальные особенности человека, его психоэмоциональное состояние, а также психологическую совместимость и адаптивность в коллективах, возможность сотрудников занимать определенные должности и ряд других вопросов.

Опросник MMPI включает в себя 566 различных утверждений, на которые испытуемому необходимо дать положительный или отрицательный ответ, на основании которых формируются десять основных клинических шкал, позволяющих сделать заключение о психологических характеристиках личности испытуемого. Кроме того, согласно результатам этого опросника, возможно формирование дополнительных шкал, которые способствуют обнаружению таких личностных особенностей исследуемого человека как склонность к употреблению алкоголя и к совершению преступлений, способность к обучению, эгоистичность, застенчивость, наивность и ряд других.

Ведение пациента с астенией включает в себя четыре основных направления: общие рекомендации, диетические особенности, медикаментозную терапию и психотерапию.

Среди общих рекомендаций прежде всего можно выделить оптимальный режим труда и отдыха, введение в режим дня оздоравливающих адекватных физических нагрузок, достаточно длительный отдых и смена обстановки (отпуск, санаторно-курортное лечение, туристическая поездка), отказ от контакта с вредными воздействиями и ряд других мер.
К диетическим рекомендациям при астении относится прежде всего повышенное содержание в рационе продуктов, содержащих триптофан в достаточно большой концентрации, в частности, бананы, мясо индейки, сыр, хлеб грубого помола, а также продукты с повышенным содержанием витаминов группы В (печень, яйца) и витамина С (шиповник, черная смородина, облепиха, киви, клубника, цитрусовые, яблоки, салаты из сырых овощей и свежие фруктовые соки).

Среди медикаментозных средств при астении применяются адаптогены растительного происхождения: женьшень, родиола розовая, китайский лимонник, элеутерококк, пантокрин, а также препараты, содержащие комплексы витаминов (витамины группы В, С, РР) и микроэлементов (цинк, магний, кальций). И, безусловно, при влиянии на постинфекционную астению необходимо ориентироваться на патогенетическую терапию, учитывая различные механизмы развития астенического состояния. В частности, по данным биохимических исследований показано, что витамин B12 может ингибировать РНК-полимеразную активность вирусного белка NSP12, участвующего в репликации SARS-CoV-2. В структуре NSP12 место связывания витамина B12 перекрывается с таковым у РНК, именно поэтому витамин В12 может ингибировать активность вирусной РНК-полимеразы.

Учитывая необходимость проведения активной как двигательной, так и дыхательной реабилитации, крайне важным представляется обеспечение выраженного медикаментозного влияния на синдром астении, поскольку последний в существенной степени препятствует проведению активной реабилитации и соответственно восстановлению функций пациента.

При выборе медикаментозных средств, способных обеспечить значительную стенизацию организма, необходимо опираться на патогенетические механизмы формирования астенического состояния, развивающегося на фоне коронавирусной инфекции, как то: оксидантный стресс, энергодефицит и другие. В частности, показано влияние комбинированного лекарственного средства, состоящего из янтарной кислоты, никотинамида, инозина и рибофлавина, - Цитофлавина, на ключевые патофизиологические звенья полиорганной недостаточности при инфекции COVID-19 за счет усиления процессов тканевого дыхания и восстановления митохондриального звена энергетического обмена клетки, что позволяет оптимизировать терапию и улучшить течение и исходы заболевания.
Добавление курсового последовательного применения Цитофлавина (10,0 мл на 200 мл физиологического раствора в течение 10 дней 1 раз в день с продолжением пероральной формы препарата - 2 таблетки 2 раза в день в течение 25 дней) в схему комплексной реабилитации постковидного синдрома позволяло достоверно улучшить общее функциональное состояние организма, снизить выраженность астенического синдрома и повысить толерантность к физическим нагрузкам.

Другой лекарственный препарат, содержащий фонтурацетам, Нанотропил Ново, зарекомендовавший себя как эффективное ноотропное средство в терапии заболеваний, сопровождающихся физической и умственно-психической утомляемостью и апатией, также рассматривается в комплексной терапии пациентов с постковидными астеническими проявлениями.

Когнитивные нарушения 

Наиболее частыми проявлениями постковидного синдрома наряду с быстрой утомляемостью или слабостью, являются когнитивные нарушения (КН). В частности, по данным онлайн опроса 4182 пациентов, перенесших инфекцию COVID-19, показано, что 85,1% участников испытывали КН, описывая их как «туман в голове» (англ. brain fog). При более подробном анализе когнитивной сферы выявлено, что чаще всего у пациентов наблюдалось снижение концентрации внимания (74,8%), при выполнении интеллектуальной работы (64,9%), нарушение управляющих функций (57,6%), проблемы в принятии решений (54,1%) и замедленность мышления (49,1%). Анализ российской популяции пациентов обнаружил схожую картину постковидных нарушений: у 47,1% из 2649 госпитализированных пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом инфекции COVID-19 наблюдался хотя бы один симптом через 6–8 месяцев после выписки из стационара, причём лидирующими в этом перечне были астения (21,2%) и КН (9,1%). Нарушение внимания является одним из пяти самых частых проявлений перенесённой инфекции COVID-19, отмечаясь почти у половины (44%) пациентов.

Анализ данных 431 051 человека, перенесших коронавирусную инфекцию, из Биобанка Великобритании обнаружил, что только один фактор инфицирования Covid-19 является статистически значимым для последующего нарушения у них когнитивных функций, при этом механизмы и патогенетические процессы данных расстройств не до конца понятны. У пациентов старшего возраста с деменцией инфекция COVID-19 может дебютировать с нетипичных психопатологических симптомов: беспокойства, возбужденности, дезориентации, бреда, отказа от помощи или потери аппетита. Указанные атипичные симптомы могут замедлять процесс постановки правильного диагноза у больных с деменцией, увеличивая риск развития осложнений и смерти. Проведенное в Великобритании наблюдательное исследование с участием 125 пациентов в стационаре с новой коронавирусной инфекцией продемонстрировало необычные проявления инфекционного заболевания, в частности, у 6 пациентов наблюдались неврологические симптомы в виде «когнитивного расстройства, сходного с деменцией».

Опубликованные американскими коллегами данные ретроспективного исследования 50 пациентов среднего возраста с неврологическими проявлениями, госпитализированных в связи с инфекцией COVID-19, продемонстрировали в 40% случаев острую цереброваскулярную патологию, в том числе, ишемический инсульт (20%), внутримозговое кровоизлияние (8%) и субарахноидальное кровоизлияние (8%). У 24% больных развивались эпилептические приступы с последующей головной болью и кратковременными нарушениями памяти. Важно отметить, что у пациентов, включенных в исследование, часто наблюдались такие сопутствующие заболевания, как артериальная гипертензия (60%), сахарный диабет 2-го типа (60%) и ожирение (42%).

Основными причинами развития КН являются:

• непосредственное поражение головного мозга вирусом SARS-CoV2 с развитием энцефалита или энцефаломиелита
• постреанимационные осложнения в рамках синдрома последствий интенсивной терапии или ПИТ-синдрома, что в том числе связано с нахождением на искусственной вентиляции легких, медикаментозной седацией и применение ряда лекарственных средств
• проявление цереброваскулярных заболеваний вследствие инфекции COVID-19, опосредованные эндотелиальной дисфункцией, нарушением гемостаза, системной воспалительной реакцией и другими факторами
• постковидный синдром

Результаты проведенного Imperial College London исследования 84 285 людей, перенесших новую коронавирусную инфекцию, свидетельствуют о том, что в ряде тяжелых случаев течения заболевания когнитивный дефицит может длиться месяцами, причём возникновение КН у этих пациентов может быть сопоставимо с последствиями старения мозга на протяжении 10 лет.

На сегодняшний день патогенез КН, связанных с инфекцией COVID-19, не до конца ясен, вместе с тем обсуждается мультифакторная природа возникновения данных нарушений, связанная с нейротропностью и нейроинвазивностью вируса SARS-CoV2, а с другой стороны, с чрезмерным нейровоспалительным ответом организма на тяжелую системную инфекцию, при котором возникает усиленные и нерегулируемые иммунные реакции или «цитокиновый шторм», сопровождающийся выработкой чрезмерного количества провоспалительных цитокинов: TNF, IL-6 и др. Если такая реакция в организме стабильно продолжается, то возникает системное воспаление, нарушается проницаемость гематоэнцефалического барьера с дальнейшим повреждением церебральных нейронов и глиальных клеток. При тяжелом течении инфекции Covid-19 наблюдается чрезмерная выработка провоспалительных цитокинов, а у выживших пациентов сохраняются осложнения заболевания со стороны ЦНС.

Известно, что провоспалительные цитокины нарушают способность микроглиальных клеток фагоцитировать β-амилоид, при накоплении которого формируются амилоидные бляшки, и развивается болезнь Альцгеймера.
Данные нейровизуализационных исследований неоднократно демонстрировали повреждения различных структур головного мозга, связанные с новой коронавирусной инфекцией, одним из наиболее чувствительных среди которых является гиппокамп. Наиболее часто (76%) отмечалось диффузное повреждение субкортикального и глубокого белого вещества головного мозга, реже – микроинфаркты (13%), инфаркты (10%) или внутримозговые кровоизлияния (6%), а также гипоксические повреждения и очаги демиелинизации. Другими патогенетическими механизмами развития КН вследствие инфекции COVID-19 являются эндотелиальная дисфункция, коагулопатия, тромбообразование и другие нарушение гемостаза. Предполагают, что сосудистые факторы могут ухудшать течение имеющейся цереброваскулярной патологии, что в свою очередь приведет к развитию КН или ухудшению имеющегося дефицита.

Важным фактором возникновения и дальнейшего прогрессирования КН у людей во время пандемии COVID-19 является социальная изоляция и одиночество. Ограничительные мероприятия при COVID-19 приводят к изоляции людей, негативному психологическому воздействию и последствиям в виде чувства растерянности, гнева и посттравматического стресса. Одинокие пациенты, уже имеющие КН, подвергаются более высокому риску психологической декомпенсации по сравнению с теми, кто не имеет этих расстройств и живет с семьей. В исследование испанских коллег было показано значительное ухудшение эмоционального статуса и когнитивного дефицита у 40 пациентов с легкой деменцией при болезни Альцгеймера и умеренными КН после 5 недель изоляции в виде апатии, тревоги, возбуждения и аберрантного двигательного поведения, что требовало терапевтической коррекции или назначения фармакологических препаратов.

Выбор терапии пациентам с когнитивными расстройствами осуществляется в зависимости от этиологии и тяжести нарушений, как и последующее динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения.
При недементных КН препаратами первой линии являются нейрометаболические средства с вероятным нейропротективным эффектом, тогда как при выраженном когнитивном дефиците базисную терапию составляют мемантин и/или ингибиторы ацетилхолинэстеразы.

Лекарственный препарат, содержащий фонтурацетам, Нанотропил Ново, зарекомендовавший себя как эффективное ноотропное средство в терапии когнитивных нарушений различной этиологии и купирования физической и умственно-психической утомляемости, также рассматривается в терапии пациентов с постковидными когнитивными и астеническими нарушениями. Механизм действия Нанотропила Ново связан с его положительным влиянием на обменные процессы (нейрометаболическое действие), с нейропротекторным действием, повышением уровня моноаминов (норадреналина, дофамина и серотонина) в головном мозге, влиянием на рецепторы NMDA, н-холинорецепторы и синаптическую передачу, что приводит к реализации ноотропного, антиастенического и адаптогенного действий.

В двойном-слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у пациентов с хронической ишемией мозга I–II ст. и умеренными когнитивными нарушениями фонтурацетам в составе Нанотропил® Ново (100 и 200 мг/сут в течение 30 дней) статистически значимо в сравнении с плацебо способствовал улучшению когнитивных функций (по шкале MMSE), уменьшению астении, повышению физической и умственной активности (по шкале оценки астении MFI-20), увеличению концентрации внимания, скорости умственных процессов, эффективности работы (по тесту Шульте).

Важными стратегиями при ведении этих пациентов являются немедикаментозные методы воздействия, коррекция факторов риска и прогрессирования КН, диагностика и терапия коморбидных состояний. В частности, широко встречаемый в популяции дефицит витамина В12 значимо влияет на познавательные функции человека, вызывая потенциально обратимые КН, что обусловлено процессами демиелинизации в ЦНС и патологическими изменениями в белом веществе головного мозга (дисметаболической лейкоэнцефалопатией), нарушением структуры и трофики нервных клеток и развитием гипергомоцистеинемии. С другой стороны, при инфекции COVID-19 и дефиците витамина B12 наблюдаются схожие патогенетические механизмы развития патологического процесса в виде повышения окислительного стресса, уровня гомоцистеина и лактатдегидрогеназы, активации каскада свертывания, внутрисосудистого свертывания и тромбоза и возникновения тромбоцитопении, приводящих в итоге к поражению дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и ЦНС. В частности, в проведенном в Сингапуре исследовании было продемонстрировано, что применение витамина B12, наряду с витамином D и магнием, позволяло у больных с инфекцией Covid-19 достоверно уменьшить выраженность проявлений заболевания и значительно снизить потребности в кислороде и других вариантах интенсивной терапии в стационаре. Кроме того, при инфекции COVID-19 нарушается метаболизм кобаламина, что связано с дисфункцией кишечника, размножением микроорганизмов, вызывающих дефицит кобаламина и нарушение всасывания витамина В12. Таким образом, применение адекватных суточных доз витамина В12 (1000-2000 мкг/сутки на протяжении как минимум 3-х месяцев) в комплексной терапии пациентов с постковидным синдромом патогенетически оправдано и позволяет уменьшить выраженность поражения органов и систем, связанные с инфекцией COVID-19.

Немедикаментозные методы воздействия (физическая активность, когнитивный тренинг и правильное питание) особенно актуальны на начальных стадиях когнитивного дефицита – при синдромах субъективных, легких и умеренных КН. Влияние физической активности на риск КН и деменции было проанализировано в метаанализе S. Guure и соавт., 2017. В метаанализ были включены результаты 45 проспективных наблюдений длительностью от 1 до 28 лет, в которых участвовало 117410 пациентов. В результате было получено, что активный в физическом отношении образ жизни ассоциируется со снижением риска деменции на 21–24%, что статистически значимо. В наибольшей степени физическая активность снижает риск развития болезни Альцгеймера (на 29– 38%), в то время как ее влияние на риск сосудистой деменции оказалось недостоверным. Предполагается, что профилактический эффект физической активности связан со стимуляцией выработки церебральных нейротрофических факторов, что замедляет прогрессирование нейродегенеративного процесса.

Когнитивный тренинг представляет собой систематические упражнения по тренировке памяти, внимания и других высших мозговых функций, которые проводятся под руководством специалиста (обученного врача, нейропсихолога).
Когнитивный тренинг может проводиться индивидуально или в группах, с использованием компьютерных программ или без них. Считается, что когнитивный тренинг, с одной стороны, помогает пациенту адаптироваться и частично преодолеть когнитивный дефект за счет сохранных функций, а с другой стороны, непосредственно влияет на морфофункциональные основы церебральных нейрорепаративных процессов. В систематическом обзоре Buttler M. и соавт.  были проанализированы результаты 11 проспективных исследований когнитивного тренинга у здоровых взрослых лиц и у пациентов с синдромом легких (умеренных) КН. Было показано, что у здоровых лиц когнитивный тренинг достоверно улучшает тренируемую функцию, в то время как у пациентов с легкими или умеренными КН – нет.

Тревожные, депрессивные расстройства и нарушение сна Быстрое распространение инфекции Covid-19 и ограниченные возможности лечения этого заболевания приводят к повышению уровня тревожности, возникновению депрессивных расстройств и нарушению сна.

Карантин, изоляция, социальная дистанция, а также эмоциональные реакции на самоизоляцию вносят весомый вклад в психологическое состояние каждого человека, нередко выражающееся неадекватным поведением, эмоциональным дистрессом и защитными реакциями, в частности, страхом, фрустрацией, чувствами гнева, одиночества, скуки, поведением избегания и злоупотреблением алкоголем. Другими негативными психологическими реакциями являются негодование, постоянное беспокойство о здоровье близких и своем, повышенная чувствительность к социальным рискам, неудовлетворенность жизнью, различные фобии, замкнутость, как и компульсивное поведение, нарушение социального поведения и полиморфные соматические симптомы.

Риск впервые выявленных психических нарушений в США в течение 14–90 дней после манифестации инфекции COVID-19 вырос примерно вдвое, а среди госпитализированных пациентов зарегистрирован высокий процент тяжелых тревожно-депрессивных состояний. С одной стороны, выявленные нарушения ожидаемы в условиях пугающей неопределенности, масштабных карантинных мер и изоляции, страха за жизнь, здоровье и экономические последствия пандемии, с другой стороны, последние годы накоплены данные о существенной роли системного воспаления в возникновении депрессивных расстройств и влиянии иммунной системы на эмоциональный фон и настроение. Согласно современным данным литературы, впервые возникшая депрессия может быть инициирована выбросом цитокинов (например, IL-6) во время активной фазы инфекции Covid-19 и уменьшается по мере нормализации уровня цитокинов, независимо от использования антидепрессантов.

При пандемии COVID-19 наблюдается специфический стрессовый синдром, названный «headline stress disorder», характеризующийся высоким эмоциональным ответом в виде выраженной тревоги и проявлениями сильного сердцебиения, нарушением сна, которые в дальнейшем могут привести к психическим расстройствам, причём уровень тревоги и стресса зависит от уровня образования, пола и возраста заболевшего. Аналогичные реакции у пациентов были выявлены при инфекциях, вызванных вирусами SARS-CoV, MERS-CoV и Эбола. Во время начальной стадии пандемии в Китае было установлено, что психологический дистресс испытывают от 7% до 53,8% населения.

В условиях пандемии инфекции COVID-19 тревожные расстройства возникают в связи с определёнными обстоятельствами:

• с угрозой заражения и тяжелого течения заболевания, что приводит к устойчивому стрессу, особенно при повышенной тревожности и наличие хронических заболеваний
• с необходимостью самоизоляции, резким изменением привычного уклада жизни, угрозой ухудшения финансового положения, резким снижением двигательной активности 
• с состоянием хронического стресса отрицательно влияет на функции иммунной системы, ухудшая течение хронических заболеваний – факторов риска тяжелого течения инфекции COVID-19.

Вместе с тем, необходимо выделить несколько групп лиц, подвергающихся психологическому воздействию пандемии: медперсонал, пациенты, заболевшие инфекцией COVID-19, и пациенты с уже имеющимися ментальными расстройствами. Возникновение психопатологических расстройств у больных с новой коронавирусной инфекцией связано с несколькими причинами: с имеющейся клинической симптоматикой и прогрессированием болезни, с развитием побочных эффектов проводимого фармакологического лечения, а также с ощущением опасности, боязнью передачи вируса другим людям, социальной изоляцией, ощущением неуверенности, ненадежности, физическим дискомфортом и негативными сообщениями из средств массовой информации. Несмотря на клинически стабильное течение инфекции COVID-19, практически у всех пациентов (до 96,2%) определяются психологические проблемы и симптомы стрессорных нарушений, значимо снижающих качество жизни и нарушающих стабильность профессиональной и повседневной активности, особенно у пациентов старшего возраста. У пациентов с уже имеющимися психическими расстройствами наблюдается менее выраженный эффект лечения и высокий эмоциональный ответ на болезнь.

Показано, что медицинские работники подвергаются наибольшему риску негативного психологического воздействия при пандемиях, особенно, если они непосредственно имеют контакт с заболевшими. В частности, в 27,39%−71,5% случаев развивается стресс, в 50,4% − депрессия, в 34,0% − бессонница и в 29,04%−44,6% − тревога, причём серьезная, умеренная и легкая степень выраженности тревоги наблюдается в 2,17%, 4,78% и 16,09% случаев соответственно. Наиболее выраженные симптомы отмечались у среднего и младшего медперсонала, у женщин и лиц молодого возраста, работающих в «красной зоне». Между психологическими реакциями населения в целом и медработниками не первой линии (т.е. не работающих в красной зоне) отличий выявлено не было.

Серьезное и значимое стрессовое событие в жизни может привести к нарушению сна и циркадных ритмов, в то время как здоровый сон особенно важен для адаптивного преодоления этого кризиса и неопределенности в отношении будущего. Вирус SARS-CoV-2 рассматривается как фактор, способный разобщать фазовую синхронность циркадных ритмов, тем самым снижая их амплитуду и провоцируя развитие внутреннего десинхроноза. Одно из первых исследований, направленных на изучение влияния пандемии Covid- 19 на сон и психологические симптомы у 5 641 взрослых пациентов было проведено в Китае. Онлайн-опрос китайских исследователей на предмет инсомнии, тревожных и депрессивных нарушений во время пика распространения Covid-19 продемонстрировал выраженное влияние пандемии на сон и психологическое состояние опрашиваемых. В частности, обнаружены очень высокие показатели клинически значимой инсомнии (20%), гораздо большие, чем в предшествующей пандемии период, острого стресса (15,8%), тревоги (18,5%) и депрессии (24,5%).

Известно, что пожилые люди имеют значительно более высокую распространенность синдрома обструктивного апноэ во сне, что может увеличить число негативных исходов в этой популяции, поскольку у этих пациентов существует предрасположенность к ухудшению гипоксемических состояний и сердечно-сосудистых событий, увеличивающих в свою очередь вероятность негативных респираторных и сердечных исходов инфекции COVID-19. Вместе с тем, метаанализ 55 исследований c участием 189 159 человек продемонстрировал большую на 23,87% распространенность расстройства сна во время пандемии, независимо от имеющегося диагноза коронавирусной инфекции.
Особенности сна, характерные для пожилых людей, могут лежать в основе их повышенной восприимчивости к инфекции COVID-19 и тяжести заболевания. Пандемия и все связанные с ней обстоятельства (изоляция, социальное дистанцирование, чувство одиночества и т.д.) могут вызвать нарушение сна, как и хронизировать в дальнейшем инсомнию, кроме того, с учётом возможных долгосрочных последствий пандемии для психического здоровья, большая вероятность стойких расстройств сна у ряда людей даже после окончания пандемии, что особенно верно для пожилых людей из-за уровня одиночества и самоизоляции в этих случаях.

Двунаправленные связи между нарушением сна и коронавирусной инфекцией заключаются в следующем:

• имеющаяся инсомния может увеличить вероятность заражения SARS-COV-2
• инсомния может негативно повлиять на прогноз и исходы инфекции COVID-19
• социальная изоляция, карантин и самоизоляция пожилых людей, связанные с инфекцией COVID-19 также могут негативно влиять на сон.

Вирус SARS-CoV-2 способен значимо разобщать фазовую синхронность циркадианных ритмов и приводить к внутреннему десинхронозу, при этом лица пожилого возраста, пациенты с нейродегенеративными заболеваниями и синдромом обструктивного апноэ во сне находятся в группе высокого риска по восприимчивости к этому инфекционному агенту и развитию тяжелой формы инфекции COVID-19. Наиболее значимым последствием недосыпания при инфекции COVID-19 является нарушение иммунного ответа (как врожденного, так и приобретенного), что приводит к иммуносупрессии и увеличению риска вирусных и оппортунистических инфекций. Поэтому нормализация сна является значимой и необходимой терапевтической стратегией как у пациентов с инфекцией COVID-19, так и у людей, находящихся в группе риска развития инсомнии.

Терапия пациентов с аффективными нарушениями и нарушением сна включает нелекарственные и фармакологические методы воздействия.

Среди нелекарственных методов терапии рассматриваются: лечебная физкультура, различные виды психотерапии (рациональная, телесно ориентированная, арт-терапия, групповая) и такие релаксационные методики, как аутогенная тренировка или биологическая обратная связь.
Психофармакотерапевтическое воздействие включает назначение лекарственных средств из группы анксиолитиков, антидепрессантов и нейролептиков, способствующих уменьшению (или редукции) соматовегетативных и других нарушений, обусловленных тревожной или депрессивной симптоматикой. В частности, назначая антидепрессанты соматическим больным, необходимо учитывать феноменологические особенности тревожного или депрессивного расстройства и психическое состояние больного в целом; дополнительные клинические эффекты назначаемого антидепрессанта, а именно: нейротропный, вегетотропный, аналгетический, седативный, анорексигенный и т.д.; отсроченное начало антидепрессивного действия - обычно 2-3 неделя; у пожилых приблизительно в два раза медленнее (к 6-8 неделе), что требует избежать преждевременной отмены препарата (из-за отсутствия клинического эффекта) и частой смены препаратов; индивидуальность дозы и длительность терапии. Учитывая повышенную чувствительность соматических больных к препаратам этой группы, им обычно назначается более щадящий режим терапии, чем при обычных эндогенных депрессиях. Эффективная терапевтическая доза у соматических больных, как правило, в два раза ниже, чем у психиатрических, при этом длительность приема антидепрессантов после регресса симптомов не должна быть меньше 4-5 месяцев во избежание развития ранних рецидивов; по возможности, минимальность взаимодействия антидепрессанта с другими препаратами; безопасность препарата при передозировке (включая случайную); простота режима приема, что значительно увеличивает приверженность больных лечению.

На сегодняшний день накоплены данные эффективного использования алимемазина (Тералиджен) у пациентов с различной степенью тяжести инфекции COVID-19. В частности, у 324 больных с подтвержденным диагнозом COVID-19 различной степени тяжести и психоэмоциональными расстройствами (тревожно-депрессивными, фобическими, обсессивно-компульсивными, вегетативными и нарушениями сна) применение в составе комбинированной терапии Тералиджена (5-10 мг в сутки в течение 10-20 дней) в стационаре и амбулаторных условиях позволило быстро и эффективно купировать имеющиеся нарушения, в том числе в случаях резистентности к другим лекарственным средствам, что безусловно важно для своевременной коррекции психоэмоциональных расстройств у данной категории пациентов.

Тералиджен – анксиолитическое и седативное средство. Оказывает мультимодальное действие, воздействуя на различные типы рецепторных систем (α-адренергическую, Н1-гистаминовую, серотониновую, D2-дофаминовую, М-холинергическую). Тералиджен обладает анксиолитическим, седативным, гипнотическим, вегетостабилизирующим и антигистаминным эффектами. Препарат уменьшает возбуждение, тревогу, фобию, беспокойство, агрессию, вегетативные/соматоформные и др. симптомы. Может применяться на различных этапах лечения пациентов с COVID-19 для коррекции широкого спектра заболеваний с психоэмоциональными, поведенческими, невротическими, вегетативными расстройствами, бессонницей, а также аллергическими реакциями различного генеза.
Тералиджен (5-10 мг/сут в течение 10-20 дней) оказался эффективным для быстрого купирования нозогенных психических реакций, тревожно-фобических и вегетативных симптомов и гиперсимпатикотонии. Тералиджен® наряду с очевидным противотревожным и вегетолитическим эффектом, показал клинически сбалансированный снотворный, седативный и антигистаминный эффект.

Вегетативные нарушения

 В настоящее время пристально изучаются механизмы влияния вируса SARS-CoV-2 на вегетативную нервную систему. Взаимосвязь между ними очевидна, поскольку хорошо известный «цитокиновый шторм» при инфекции COVID-19 является результатом симпатической активации и высвобождения провоспалительных цитокинов. Вегетативная дисфункция, связанная с COVID-19, может быть опосредована как самим вирусом, так и иммунным ответом организма, в частности, ортостатическая гипотензия обусловлена выработкой аутоантител к ɑ-, b-адренорецепторам и мускариновым рецепторам, что позволяет предположить аутоиммунный компонент хронической инфекции COVID-19.

Показано, что коронавирус может также поражать вегетативную нервную систему. Вегетативные нарушения после перенесённой инфекции Covid-19, обусловленные недостаточностью или избыточной активностью симпатических или парасимпатических систем, на сегодняшний день недостаточно изучены, вместе с тем, наблюдается широкий спектр их клинических проявлений, представленность которых, по данным разных авторов, составляет от 2,5% до 26% случаев. В частности, в периоде реконвалесценции у 26% пациентов наблюдается нарушение потоотделения. У больных вследствие инфекции COVID-19 отмечается сочетанное возникновение гипергидроза и постуральной ортостатической тахикардии с устойчивым увеличением частоты сердечных сокращений ≥30 ударов в минуту в течение 10 минут после нахождения в вертикальном положении. Среди нарушений ритма сердца, связанных с вегетативными нарушениями вследствие коронавирусного заболевания, выделяют также синусовую тахикардию и другие варианты наджелудочковой тахикардии, а также, согласно данным метаанализа, устойчивое повышение артериального давления в периоде реконвалесценции.

Пациентам, перенесшим COVID-19, нередко необходима скрининговая диагностика нарушений вегетативной нервной системы как отдельного осложнения данного заболевания, значимо влияющего на течение и прогноз патологического состояния. Следует тщательно обследовать всех лиц, у которых наблюдаются одышка, учащенное сердцебиение, усталость, боль в области груди, липотимические и синкопальные состояния. С этой целью применяют инструментальные методы исследования, включающие несколько простых неинвазивных кардиоваскулярных тестов, предложенных в конце 1970- х годов и до сих пор являющихся классическим методом диагностики поражения вегетативной нервной системы: тест «глубокое дыхание», тест Вальсальвы, тест «30/15», ортостатическая проба и тест с использованием изометрической нагрузки. Симпатическую дисфункцию выявляют два основных теста, основанных на изменениях артериального давления: систолический (ортостатическая проба) и диастолический (тест с использованием изометрической нагрузки). Для оценки нарушений парасимпатической иннервации сердца применяются тест «глубокое дыхание», тест Вальсальвы, тест «30/15», основанные на принципах фотоплетизмограммы и выполняющиеся с помощью пульсоксиметра.

Дизавтономия вегетативной нервной системы (ДВНС) - это недостаточность или, напротив, повышенная активность симпатических или парасимпатических компонентов вегетативной нервной системы, имеет широкий спектр клинических проявлений, включая колебания артериального давления, ортостатическую гипотензию, импотенцию, дисфункцию мочевого пузыря и изменения функций кишечника. Острая дизавтономия наблюдается при вирусных инфекциях: при эпидемическом паротите, гепатите С, инфекционном мононуклеозе и ВИЧ, хроническая дизавтономия - при таких заболеваниях, как сахарный диабет, болезнь Паркинсона, алкоголизм и синдром Гийена-Барре. И достаточно часто у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19, наблюдается ДВНС, при которой изменения в функционировании одного и более компонента вегетативной нервной системы отрицательно сказываются на здоровье, в частности, нарушение функции желудочно- кишечного тракта: боль и вздутие живота, гастропарез и тошнота или постуральная ортостатическая тахикардия с устойчивым увеличением частоты сердечных сокращений ≥30 ударов в минуту в течение 10 минут после стояния или наклона головы вверх. Кардиологические проявления могут включать боль в груди, выраженные колебания артериального давления (гипертонические кризы, чередующиеся с эпизодами гипотензии), непереносимость физических упражнений и непереносимость ортостаза. Возможными механизмами возникновения ДВНС после инфекции COVID-19 являются повреждение афферентных барорецепторных путей, начиная с барорецепторов в каротидных телах и заканчивая волокнами блуждающего, языкоглоточного нервов и одиночного ядра тракта, поскольку эти области имеют сильную экспрессию ACE2, и нарушение аутоиммунитета. Предполагается, что острая дизавтономия в виде гемодинамической нестабильности, наблюдаемая у больных с инфекцией COVID-19, находящихся в критическом состоянии, может быть объяснена изначальной недостаточностью афферентного барорефлекса, вторичной по отношению к инфекции SARS-COV-2 и вторжению вируса в вышеуказанные церебральные структуры. В группу риска возникновения ДВНС после перенесенной коронавирусной инфекции входят подростки в пубертатном возрасте во время гормональной перестройки, женщины с изначальной лабильностью вегетативной нервной системы и лица с хроническими сердечно-сосудистыми и аутоиммунными заболеваниями.

Лечение вегетативных нарушений у пациентов, перенесших инфекцию COVID-19, включает немедикаментозные и фармакологические направления, в частности, лекарственные средства, подавляющие каскад метаболических и сосудистых нарушений, блокирующие основные пути повреждения нервной системы при COVID-19 и стимулирующие регенеративные нейропластические процессы. Окислительный стресс, активация перекисного окисления липидов, индуцибельной NO-синтазы приводят к избыточному образованию свободных радикалов – молекул, обладающих повышенной реагентной способностью и нарушающих целостность клеточных структур, в первую очередь эндотелия, что вызывает эндоневральную гипоксию и, как следствие, развитие повреждение вегетативной нервной системы. Именно поэтому препараты с таргетным воздействием на указанные процессы являются перспективными для использования в качестве средства патогенетической терапии при вегетативной дисфункции вследствие инфекции COVID-19.
Немедикаментозное лечение ортостатической гипотензии, развившейся у пациента с инфекции COVID-19, должно включать: 

• увеличение потребления жидкости в течение дня (2,5 л/сут) и соли (10–20 г/сут), особенно в первой половине дня
• избегание резких переходов в вертикальное положение из положения лежа или сидя, длительного пребывания в стоячем положении и воздействия высоких температур (баня, сауна, горячий душ или ванна)
• ношение компрессионных чулок, бандажа на животе при ходьбе и длительном стоянии, перекрещивание ног в стоячем положении и поднятие головного конца кровати на время сна на 15–23 см
•  исключение алкоголя и препаратов, усугубляющих течение ортостатической гипотензии (α- и β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, нитратов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков, агонистов дофаминовых рецепторов, опиоидов, миорелаксантов и трициклических антидепрессантов).

При выраженной ортостатической гипотензии и отсутствии артериальной гипертензии лежа возможно применение лекарственных средств, увеличивающих объем циркулирующей крови (минералокортикостероидов или агонистов α-1-адренорецепторов). Важно заметить, что сразу после перенесенной инфекции COVID-19 рекомендовано ограничить тяжелые физические нагрузки с акцентом на дозированную физическую активность и лечебную ходьбу.

Лечение пациентов с инфекцией COVID-19 проводится в соответствии с национальными клиническими рекомендациями, учитывающими особенности патогенеза и течения заболевания, при этом в настоящее время не существует каких-либо алгоритмов или рекомендаций, основанных на принципах доказательной медицины, по лечению неврологических нарушений у этой категории больных. Не в лучшем положении оказываются пациенты, изначально имеющие поражение нейрональных систем головного мозга, в частности, цереброваскулярные заболевания и как следствие – хроническую ишемию головного мозга.

У 304 пациентов с сочетанным поражением головного мозга было продемонстрировано успешное применение этилметилгидроксипиридина сукцината - препарата мексидол, длительная последовательная терапия которого (500 мг (10 мл) на 400 мл физиологического раствора внутривенно капельно - 14 дней с последующим пероральным приемом 250мг 3 раза в день - 2 месяца) обеспечивала статистически значимое улучшение нарушенных функций: более полное и раннее восстановление состояния когнитивной сферы (по шкале МоСА, p<0,01), регресс астенических проявлений (по шкале MFI-20, p<0,05) и нормализацию сна (по опроснику Шпигеля, p<0,01).
Антигипоксантные, антиоксидантные и мембранопротекторные свойства, как и полимодальные механизмы действия этилметилгидроксипиридина (мексидол), позволяют таргетно воздействовать на базисные патологические процессы в клеточных структурах органов и тканей организма, возникающих при широком спектре различных гипоксических состояний, в том числе, при инфекции COVID-19.

Таким образом, терапия пациентов с постковидными нарушениями осуществляется, исходя из ранее имеющегося клинического опыта и данных клинических исследований больных с инфекций COVID-19, накопленных за последние полтора года.