Лекция для врачей "Интратекальное и интравентрикулярное введение антибиотиков (инфекция в отделении реанимации)". Лекцию для врачей проводит врач реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии НМИЦ Нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко Савченко Я. В.
На лекции рассмотрены следующие вопросы:
- План лекции
- 1. Анатомо-физиологические особенности
- 2. Проницаемость антибиотиков через ГЭБ
- 3. Общие особенности ИВВ/ИТВ антибиотиков
- 4. Особенности отдельных антибиотиков
- 5. Исследования и рекомендации
- Оболочки головного мозга

- Желудочки головного мозга

- Продукция и циркуляция ликвора

- Гематоэнцефалический барьер. Гематоликворный барьер

- Менингит

- Вентрикулит

- Системная антибиотикотерапия менингита
- Эффективность определяется:
- Чувствительностью микроорганизма
- Проникновением препарата через ГЭБ и ГЛБ
- Эффективность определяется:
- Проникновение антибиотиков
- Зависит от:
- Водо- или жирорастворимости
- Размера молекул
- Связывания с белками плазмы
- Выраженности воспаления мозговых оболочек
- Зависит от:
- Антибиотики в зависимости от способности проникать в СМЖ
- 1. Хорошо проникают в СМЖ
- Не требуют коррекции стандартных доз
- 2. Промежуточная группа
- Широкий терапевтический диапазон
- Могут использоваться в высоких дозах
- 3. Плохо проникают в СМЖ
- Обладают узким терапевтическим диапазоном
- Не могут использоваться в высоких дозах
- Высокая вероятность низких концентраций в СМЖ
- 1. Хорошо проникают в СМЖ
- 1. Антибиотики, хорошо проникающие в СМЖ
- Могут быть использованы в стандартных дозах

- 2. Промежуточная группа
- Относительно плохо проникающие в СМЖ
- Обладают широким терапевтическим диапазоном
- Могут быть использованы в высоких доза

- 3. Антибиотики, плохо проникающие в СМЖ
- Обладают узким терапевтическим диапазоном
- Высокая вероятность низких концентраций в СМЖ

- "Чувствительные" возбудители

- "Резистентные" возбудители

- Интратекальное введение (ИТВ)
- Люмбальная пункция
- Наружный люмбальный дренаж

- Интравентрикулярное введение (ИВВ)
- Наружный вентрикулярный дренаж

- Показания
- Неэффективность системной терапии
- Высокая вероятность неэффективности системной терапии (бактерии с МЯУ)
- Невозможность удалить инородные тела, которые могут являться источниками инфекции (фрагменты шунтирующих систем, стенты и др.)
- При тяжелом состоянии пациента возможно эмпирическое введение
- Фармакокинетика
- Распределение зависит от пути введения (интратекально vs. интравентрикулярно)

- Фармакокинетика
- Элиминация крайне вариабельна:
- Зависит от скоростей продукции и реабсорбции ликвора
- Скорости дренирования ликвора
- Снижается при одновременном в/в введении
- Для большинства препаратов период полувыведения довольно длинный, что позволяет вводить 1 р/сут
- Элиминация крайне вариабельна:
- Какие антибиотики вводить

- Гликопептиды (Ванкомицин, Тейкопланин)

- Аминогликозиды (Амикацин, Гентамицин)

- Полимиксины Е и В

- Тигециклин

- Даптомицин

- Дозирование у детей
- Так как у взрослых объем СМЖ (≈125-150 мл) выше, чем у детей до 1 года (≈50 мл), доза для ИВВ, вероятно, должна быть снижена на 60% или больше
- Дозирование у детей (сут)

- Противогрибковые препараты

- Противогрибковые препараты
- Амфотерицин В:
- Амф. В дезоксихолат: 0,01 - 1 мг / 24-48 ч
- Амф. В липидные формы: до 1 мг / 24 ч
- Особенности: высокая нейротоксичность
- Эхинокандины:
- Каспофунгин: 5 - 10 мг / 24 часа. Особенности: крайне ограниченный опыт
- Амфотерицин В:
- Вводимые антибиотики должны быть без консервантов
- Вспомогательные вещества:
- Отсутствуют: Амикацин, Ванкомицин, Полимиксин В, Полимиксин Е
- Тигециклин — лактозы моногидрат, натрия гидроксид, хлористоводородная кислота
- Даптомицин - натрия гидроксид
- Гентамицин - пиросульфит натрия, динатриевая соль этилендиамина тетрауксусной кислоты (трилон Б)
- Отсутствуют: Амикацин, Ванкомицин, Полимиксин В, Полимиксин Е
- Вспомогательные вещества:
- ИТВ и ИВВ практически всегда off-label назначение
- Food and Drug Administration - Полимиксин В
- European Medicines Agency (EMA) - Колистин одобрен для ИВВ и ИТВ
- Россия — Полимиксин В
- Полимиксин В
- Взрослые и дети старше 2 лет:
- 5 мг каждые 24 ч в течение 3-4 сут
- Далее 5 мг каждые 48 ч в течение двух недель после последнего негативного посева
- Дети младше 2 лет:
- 2 мг каждые 24 ч в течение 3-4 сут или 2,5 мг каждые 48 ч
- Далее 2,5 мг каждые 48 ч в течение двух недель после последнего негативного посева
- Взрослые и дети старше 2 лет:
- Необходимость комбинации ИВВ/ИТВ и в/в введения антибиотиков
- Необходимо проводить комбинированное интратекальное/интравентрикулярное + в/в введение антибиотиков
- Роль интравентрикулярного введения антибиотиков в лечении грамотрицательного вентрикулита/менингита: систематический обзор и метаанализ
- Роль интравентрикулярного введения антибиотиков в лечении грамотрицательного вентрикулита/менингита: систематический обзор и метаанализ
- 11 исследований 348 пациентов
- ИВВ/ИТВ + в/в в сравнении с только в/в
- Грам-минус возбудители
- Колистин, Амикацин, Гентамицин
- В группе с резистентностью к карбапенемам достоверные преимущества ИВВ/ИТВ:
- Эрадикация патогенов (OR 10,1; 95% ДИ 2,6 - 38,7)
- Инфекционная смертность (OR 0,1; 95% ДИ 0,03 - 0,36)
- Общая смертность (OR 0,22; 95% ДИ 0,08 - 0,60)
- Интратекальное или интравентрикулярное лечение постнейрохирургического грам-отрицательного менингита: когортное исследование
- ИВВ/ИТВ + в/в в сравнении с только в/в
- 50 пациентов (23 и 27)
- Грам-минус, 50% карбапенемрезистентность
- Колистин, Амикацин
- Достоверное снижение 30-дневной смертности в группе ИВВ/ИТВ + в/в:
- 9% против 33% (OR 0,19 (0,05-0,99))
- Эффективность комбинации внутривенного и интратекального/интрацерабрального введения полимиксина В при лечении внутричерепных инфекций, вызванных Acinetobacter baumannii с МЛУ: ретроспективное когортное исследование (Pan et al., Clinical Microbiology and Infection, 2018)
- ИВВ/ИТВ + в/в в сравнении с только в/в
- 61 пациент (23 и 38)
- Acinetobacter baum., 100% карбапенемрезистентнсоть
- Полимиксин В
- Достоверные преимущества ИВВ/ИТВ + в/в:
- 28-дневная летальность 9% против 55%
- Клиническая эффективность 96% против 24%
- Эрадикация возбудителя 91% против 18%
- Что говорят руководства?
- Кандидиоз, 2016, IDSA (Infectious Diseases Society of America)
- Менингит и вентрикулит, ассоциированные с оказанием медицинской помощи, 2017, IDSA
- Международное руководство по оптимальному использованию полимиксинов, 2019
- У пациентов, у которых вентрикулярное устройство не может быть удалено, амфотерицин Б дезоксихолат может быть назначен для ИВВ в дозе от 0,01 до 0,5 мг в 2 мл 5% глюкозы (слабая рекомендация, низкая степень доказательности)
- ИВВ должно быть рассмотрено у пациентов, которые плохо отвечают на системную антибактериальную терапию (сильная рекомендация, низкая степень доказательности)
- При выполнении ИВВ препаратов, дренаж должен быть перекрыт на 15 — 60 мин (сильная рекомендация, низкая степень доказательности)
- Доза и интервал должны быть подобраны так, чтобы концентрация антибиотика была в 10-20 раз выше, чем МИК конкретного возбудителя (сильная рекомендация, низкая степень доказательности)
- ИВВ и ИТВ полимиксина Е (125 000 ME) или полимиксина В (50000 ME) в день в комбинации с в/в введением полимиксинов рекомендовано для лечения менингита и вентрикулита, вызванного грамотрицательными бактериями с МЛУ
- Ввиду ограниченного опыта, полимиксин Е (Колистин) является более предпочтительным, чем полимиксин В для ИВВ и ИТВ
- Выводы
- ИВВ и ИТВ антибиотиков являются очень важными опциями для лечения внутрибольничного менингита
- Терапия должна быть комбинированной: ИВВ/ИТВ + в/в ИВВ является более предпочтительным способом введения препаратов, чем ИТВ
- Оптимальные дозы не определены, целесообразно использовать средние рекомендованные дозы и, в последующем, проводить коррекцию