Тромбофилии. Клинический случай. Лабораторная диагностика. Лекция для врачей
Лекция для врачей "Тромбофилии. Клинический случай. Лабораторная диагностика" (отрывок из книги "Лабораторная диагностика нарушений гемостаза" - В. В. Долгов, Т. В. Вавилова, П. В. Свирин)
Тромбофилии
Тромбофилия - патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свертывания крови, при котором увеличивается риск развития тромбоза. В настоящее время международный консенсус в терминологии обозначает тромбофилию как наследственную или приобретенную склонность к тромбозам относительно высокого риска (увеличение риска не менее чем в 2-3 раза). Термин «наследственная тромбофилия» обычно используется для обозначения ситуаций, при которых генетические мутации меняют количество или функциональную способность белков коагуляционной системы: мутации с потерей функции - дефицит AT, PC, PS; мутации с увеличением функции - фактора II (G20210A) и фактора V Лейден (G1691 А). Наиболее тяжелой приобретенной тромбофилией является антифосфолипидный синдром. Кроме того, к тромбофилии причисляется гипергомоцистеинемия с повышением гомоцистеина на 50% и более (смешанный вариант). Все остальные состояния с факторами риска тромбозов, описанными выше, целесообразно называть гиперкоагуляционным синдромом, предтромботическим состоянием или тромботической готовностью. Именно такой подход к терминологии используется и в настоящем издании.
Основные регулирующие гены представлены на рис. 6.10. Нарушения только некоторых из них рассматриваются как наследственная тромбофилия. Доказательная база для остальных слабая, увеличение риска тромбозов незначительное, и клиническое значение их выявления окончательно не определено.
Рис. 6.10. Основные генетические позиции, регулирующие гемостатический баланс. Гены, формирующие наследственную тромбофилию, выделены красным цветом
Общее представление
Проблема патологического тромбообразования - одна из важнейших тера-певтических проблем. Тромбообразование в артериальной и венозной системах имеет специфику.
Артериальные тромбы, образуясь в условиях высокой скорости кровотока, состоят преимущественно из тромбоцитов, соединенных фибриновыми мостиками - белые тромбы. Артериальные тромбы преимущественно пристеночные. Важнейшими факторами патогенеза формирования артериального тромба являются врожденная или приобретенная аномалия сосудистой стенки и патологическая активация тромбоцитов. Наиболее частая аномалия - атеросклероз. Другие состояния - это врожденные нарушения развития сосудов, ангиоматозные образования, инфекционное поражение эндотелия, ятрогенные нарушения. Закупорка просвета артериального сосуда может наступить при увеличении тромба на фоне нарастания патологического процесса (атеросклероз) или при эмболии нижележащих более мелких сосудов оторвавшимися элементами тромба.
Венозные и внутрисердечные тромбы образуются в условиях относительно медленного кровотока, низкого напряжения сдвига и патологической неравномерности сердечного ритма при фибрилляции/трепетании предсердий; включают в себя значительное количество эритроцитов и большое количество фибрина. Венозные тромбы часто полностью обтурируют просвет сосуда. Основной механизм образования венозного тромба связан с повышением свертываемости крови и стазом. Если тромбоз возникает в магистральной вене, нарушение венозного оттока может привести к венозному полнокровию, повышению внутриорганного давления, снижению притока крови, ишемии и дистрофическим изменениям органа. При сохраняющемся кровотоке по тромбированной вене возможен отрыв части тромба и эмболия.
Патогенез тромбозов
Как правило, гиперкоагуляционный синдром или тромботическая готовность - комбинированное состояние, возникающее вследствие действия нескольких патогенетических факторов:
- повреждение эндотелиальных клеток с обнажением тромбогенных субэндотелиальных структур;
- активация тромбоцитов циркулирующими агонистами либо вследствие взаимодействия тромбоцитов с субэндотелиальными структурами или фактором Виллебранда;
- резистентность к антикоагулянтам или дефицит антикоагулянтов;
- снижение активности фибринолиза;
- реологические нарушения и стаз.
Эти факторы возникают на фоне целого ряда патологических состояний.
Наследственные факторы риска тромбообразования (генетические дефекты выявляются примерно у 20% пациентов с ВТЭО):
- мутация гена фактора V (фактор V Лейден);
- дефицит антитромбина;
- дефицит протеина С;
- дефицит протеина S;
- мутация гена протромбина;
- гипергомоцистеинемия (у детей, как правило, носит наследственный характер).
Приобретенные факторы патологического тромбообразования:
- возраст;
- пороки сердца и сосудов;
- атеросклероз;
- катетеризация вен, особенно длительное нахождение катетера в вене;
- повышение вязкости крови (полицитемия, потеря жидкости);
- длительная иммобилизация;
- инфекционно-воспалительный процесс;
- аутоиммунные заболевания (волчаночный антикоагулянт, антифосфолипидный синдром, сахарный диабет);
- онкологические заболевания;
- химиотерапия (L-аспарагиназа, преднизолон);
- заболевания печени;
- прием эстроген-содержащих препаратов.
Дефицит антитромбина
Наследование дефицита антитромбина - аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью. Этот дефект является наиболее тяжелым среди наследственных тромбофилий. Риск первого эпизода тромбоза при дефиците АТ увеличен в 10-30 раз с сохранением риска рецидивов в 2,7 раза. Данный вид наследственной тромбофилии был первым, описанным в 1965 году Egberg на основании анализа истории одной семьи, и положил основу для изучения этого направления среди причин развития тромбозов. Выделяют два типа дефицита АТ:
- тип I - количественный дефект, приводящий к пропорциональному снижению активности и антигена АТ;
- тип II - качественный тип со снижением активности при нормальном антигене АТ; имеет место функциональный дефицит АТ, возникающий в результате разных мутаций; при 2-м типе дефицита АТ требуются дополнительные исследования, в частности, определение гепарин-связывающих свойств АТ.
Гомозиготных носителей гена дефицита АТ не описано, предположительно эта мутация не совместима с жизнью, дети погибают внутриутробно или вскоре после рождения. Гетерозиготное носительство встречается в 0,02% здоровых лиц в популяции, у 1% лиц с первым в семье случаем венозного тромбоза и в 4% семей с наследственной тромбофилией.
Вторичное снижение АТ может иметь место при лечении нефракционированным гепарином, реже низкомолекулярными гепаринами, заболеваниях печени, нефротическом синдроме, лечении L-аспарагиназой; потребление - при синдроме ДВС. Уменьшение активности АТ на 25-30% сопровождается развитием гепаринорезистентности, что может вызвать появление рикошетных тромбозов. На неэффективность антикоагулянтного действия гепарина указывает отсутствующее удлинение АЧТВ или персистенция и даже повышение маркеров активного фибринообразования. Если же имеет место дефицит или врожденная аномалия АТ, то антикоагулянтный эффект гепарина будет изначально ослаблен. Во всех этих случаях патологии и лекарственных воздействиях необходим контроль за активностью АТ в плазме. При значительном дефиците АТ и высоком риске тромбозов показано введение больным концентратов АТ.
АТ иногда рассматривается как отрицательный реактант острой фазы воспаления, уровень его снижается при инфекциях. Активность АТ, но не его концентрация, существенно уменьшается при инсулин-зависимом сахарном диабете 1 -го типа, причем снижение активности АТ коррелирует с уровнем гликирования плазменных белков.
Сроки начала первых проявлений и тяжесть течения заболевания во многом зависят от остаточной активности АТ и сочетания этого дефекта с другими факторами тромбофилии. Тромбозы при дефиците АТ локализуются как в венозной, так и в артериальной системе. Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина:
- тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (клинический случай 6.18);
- привычное невынашивание беременности;
- антенатальная гибель плода;
- тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов.
Лабораторная диагностика: определение активности АТ хромогенным методом и антигена АТ.
Клинический случай
Больная Р, 32 года, обратилась к гематологу по поводу рецидивирующего илеофеморалъного тромбоза слева. Получает терапию варфарином 5 мг/сут, МНО 2,45-2,77. Для проведения диагностического исследования и исключения интерферирующего действия варфарина пациентка переведена на низкомолекулярный гепарин (НМГ) сроком 5 дней с последующим лабораторным тестированием.
Коагулограмма пациентки Р.
Заключение. Лабораторные признаки комбинированной тромбофилии, связанной с дефицитом активности антитромбина и гипергомоцистеинемией. Данных за гиперкоагуляционное состояние на фоне проводимой терапии не получено. Носительство полиморфизма генов ITGA2, ф. VII, ф.ХIII, MTHFR, МСР клинически не значимо. Концентрация антител, исследованных как АФА-скрининг IgM, требует уточнения с исследованием отдельных классов антифосфолипидных антител и антител к β2-ГП1, волчаночного антикоагулянта. Настоящий результат находится в «серой» зоне и не может служить основанием для клинического заключения.
Предполагаемая тактика: коррекция уровня гомоцистеина витаминами группы В, смена антикоагулянта на прямые ингибиторы факторов свертывания, так как варфарин, не влияя напрямую на антитромбин, снижает активность протеинов С и S, тем самым снижая общий потенциал антитромботической защиты.
Дополнительный материал к лекции
Тромбозы глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Лабораторная диагностика
Купить медицинскую литературу по лабораторной диагностике в магазине медицинской книги shopdon.ru
Книга "Лабораторная диагностика нарушений гемостаза"
Авторы: В. В. Долгов, Т. В. Вавилова, П. В. Свирин
Учебно-методическое пособие создано согласно учебному плану и программе подготовки врачей клинической лабораторной диагностики в ординатуре и на профильных циклах повышения квалификации. В настоящем пособии состояние свертывающей системы крови рассматривается с разных позиций: общих биологических закономерностей функционирования многокомпонентных систем, патофизиологических механизмов нарушений процесса свертывания крови, строения и функции отдельных компонентов системы гемостаза, методологических подходов, приборного обеспечения, стандартизации, контроля качества. Особенность пособия - изложение алгоритмов лабораторного сопровождения нозологических форм патологии и контроля эффективности лечения. Изложение материала сопровождается клиническими примерами.
Материал подобран на основе многолетнего опыта преподавания вопросов лабораторной диагностики нарушений гемостаза на кафедрах клинической лабораторной диагностики и практического диагностического опыта специалистов, работающих в клиниках со взрослыми пациентами и детьми. Пособие предназначено для специалистов клинической лабораторной диагностики, врачей клинических отделений, заинтересованных в лабораторной диагностике системы гемостаза, а также студентов медицинских вузов.
Купить медицинскую литературу по лабораторной диагностике в магазине медицинской книги shopdon.ru
Содержание книги "Лабораторная диагностика нарушений гемостаза" - Долгов В. В.
Глава 1. ХАРАКТЕРИСТИКА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА
Общее представление о гемостазе, гемостатический баланс
Принципы организации системы гемостаза
Принцип контактной активации
Принцип протеолитической активации
Принцип защитного ингибирования
Принцип каскадного усиления сигнала
Принцип комплексного участия
Принцип обратной связи
Принцип избыточности
Принцип сетевого реагирования
Современная модель свертывания крови
Вопросы к главе 1
Тесты к главе 1
Глава 2. СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ
Структура и функции эндотелия сосудистой стенки
Антикоагулянтная активность интактного эндотелия
Прокоагулянтная роль эндотелия, регуляция сосудистого тонуса
Субэндотелий
Компоненты субэндотелиальных структур,
участвующие в гемостазе
Тромбоциты
Структура тромбоцитов
Тромбоцитарные факторы
Функции тромбоцитов
Молекулы адгезии
Активация тромбоцитов
Вопросы к главе 2
Тесты к главе 2
Глава 3. ПЛАЗМЕННАЯ СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА
Плазменные компоненты (факторы) свертывания
Витамин-К-зависимые белки
Неферментные активаторы свертывания крови
Коагуляционный каскад активации протромбиназы
Внешний путь образования протромбиназы
Внутренний путь образования протромбиназы
Конечный этап свертывания плазмы - образование фибринового сгустка
Антикоагулянты
Ингибиторы ферментов системы гемостаза
Ингибиторы коферментов
Ингибиторы активных комплексов
Система фибринолиза
Компоненты фибринолиза
Механизмы активации фибринолиза
Ингибиторы фибринолиза
Продукты деградации фибрина/фибриногена и D-димеры
Плазмин-независимый фибринолиз
Вопросы к главе 3
Тесты к главе 3
Купить медицинскую литературу по лабораторной диагностике в магазине медицинской книги shopdon.ru
Глава 4. ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЛАБОРАТОРНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА
Преаналитический этап
Подготовка пациента к исследованию свертывания крови
Взятие крови
Подбор антикоагулянтов
Обработка крови перед исследованием
Приборное и методическое обеспечение исследований гемостаза
Агрегометры
Коагулометры
Автоматизированные системы исследования гемостаза
Методы оценки состояния компонентов гемостаза
Обеспечение качества лабораторной оценки системы гемостаза
Стандартизация коагулологических исследований
Калибраторы и контрольные материалы
Внутрилабораторный контроль качества
Внешняя оценка качества
Вопросы к главе 4
Тесты к главе 4
Глава 5. ТЕСТЫ ОЦЕНКИ ГЕМОСТАЗА
Методы оценки тромбоцитарного гемостаза
Время кровотечения
Тромбоцитарные показатели на гематологических анализаторах
Показатели функциональной активности тромбоцитов
Тесты оценки плазменного гемостаза
Скрининговые методы оценки плазменного гемостаза
Дополнительные тесты для оценки плазменного гемостаза
Принцип дифференцирования истинного дефицита факторов и действия ингибиторов
Определение антикоагулянтов
Определение показателей системы протеина С
Определение плазменного антитромбина
Тесты для исследования фибринолитической системы
Спонтанный эуглобулиновый лизис
Определение компонентов фибринолиза
Глобальные тесты исследования гемостаза
Тромбоэластометрия
Тест генерации тромбина
Тромбодинамика
Сравнительная характеристика глобальных тестов
Тесты научного поиска патологии плазменного гемостаза
Маркеры активации свертывания крови
D-димеры
Фактор Виллебранда
Тесты научного поиска тромботических заболеваний
Вопросы к главе 5
Тесты для главы 5
Глава 6. ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА
Задачи лабораторной службы при ведении пациентов с подозрением на нарушения системы гемостаза
Лабораторный скрининг
Алгоритмы развернутой оценки критических звеньев нарушения свертывания крови
Наследственные геморрагические заболевания
Гемофилия А
Гемофилия В
Редкие наследственные геморрагические заболевания
Афибриногенемия, гипофибриногенемия и дисфибриногенемии
Дефицит факторов контактной активации
Врожденные нарушения тромбоцитов
Болезнь Виллебранда
Приобретенные нарушения гемостаза
Иммунные тромбоцитопении
Неиммунные тромбоцитопении
Приобретенный дефицит факторов свертывания крови
Нарушения гемостаза,
связанные с заболеваниями печени
Гиперактивация фибринолиза
Кровотечения, связанные с патологией сосудов
Сосудистые аномалии
Врожденная геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Рэндю-Ослера-Вебера)
Нарушения свертывания крови, связанные с массивной кровопотерей
Нарушения гемостаза, связанные с патологией почек
Амилоидоз
Тромботические заболевания
Тромбозы глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Тромбоцитоз
Тромбофилии
Генетическая диагностика тромбофилий и тромбозов
Антифосфолипидный синдром
Синдром ДВС
Вопросы к главе 6
Тесты для главы б
Глава 7. ПРИНЦИПЫ И ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Антитромботические средства
Лабораторный контроль гепаринотерапии
Контроль за лечением антагонистами витамина К
Контроль за лечением пероральными антикоагулянтами - прямыми ингибиторами факторов
Лабораторный контроль за терапией антиагрегантами
Лабораторный контроль за лечением фибринолитическими препаратами
Вопросы к главе 7
Тесты для главы 7
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА
ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ТЕСТЫ
Купить медицинскую литературу по лабораторной диагностике в магазине медицинской книги shopdon.ru
![Контрольно-измерительные материалы по специальности "Клиническая лабораторная диагностика: учебное пособие" - Долгов В. В.](/wa-data/public/shop/products/10/84/8410/images/14493/14493.200.jpg "Контрольно-измерительные материалы по специальности "Клиническая лабораторная диагностика: учебное пособие" - Долгов В. В.")
0 комментариев