Лекция для врачей "Хроническая болезнь почек: определение и критерии диагностики — СКФ, альбуминурия, протеинурия" (отрывок из книги "Хроническая болезнь почек. Избранные главы нефрологии - Томилина Н. А.)
Хроническая болезнь почек: определение, критерии диагностики
Определение
ХБП (хроническая болезнь почек) определяется как повреждение почек любой природы, которое прослеживается в течение 3 мес и более и выявляется нарушениями структуры и (или) функции почек.
Это определение, первоначально предложенное рабочей группой НПФ США K/DOQI в 2002 г., по истечении 10 лет, в 2012 г., после тщательного и многостороннего изучения вопроса было полностью сохранено и поддержано наиболее авторитетной группой международных экспертов, именуемой «улучшение глобальных исходов болезней почек» (KDIGO-2012). Эта группа лишь уточнила и расширила спектр маркеров повреждения почек, оставив как важнейший из них снижение функции почек, оцененной по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), и предложив как весьма значимый альбуминурию («скорее чем протеинурию»). Последнее мотивировалось тем, что альбуминурия является наиболее ранним признаком и главным компонентом белка в моче при большинстве болезней почек, и ее уровень тесно коррелирует как с прогрессированием ХБП, так и с развитием любых ее осложнений, в частности кардиоваскулярных.
Таким образом, согласно современному определению, ХБП представляет собой прослеживаемое в течение 3 мес и более повреждение почек, маркерами которого являются, с одной стороны, показатель функции почек, а с другой — такие признаки нефропатии, как альбуминурия >30 мг/сут (>30 мг/г, или >3 мг/ммоль, креатинина), отклонения в осадке мочи (гематурия, эритроцитарные, лейкоцитарные или гранулярные цилиндры, присутствие тубулярного эпителия), дисэлектролитемия или другие биохимические сдвиги, связанные с тубулярной дисфункцией, а также гистоморфологические изменения почек или отклонения в их структуре по данным визуализирующих методов исследования. Проявления ХБП включают ренальный тубулярный ацидоз, нефрогенный инсипидарный диабет, калий- и (или) магнийтеряющую почку, синдром Фанкони, неальбуминурические протеинурии, цистинурию. Все реципиенты аллогенной почки также рассматриваются как страдающие ХБП.
Важнейшую роль в диагностике ХБП авторы как K/DOQI, так и KDIGO придают интегральной оценке состояния функции почек, в качестве которой, как было упомянуто выше, они рассматривают показатель СКФ, что объясняется, в частности, тесной корреляцией последнего с состоянием других почечных функций и в целом с состоянием пациента. Действительно, с физиологической точки зрения при хронических болезнях почек показатель СКФ непосредственно отражает сохранность массы действующих нефронов (МДН), то есть массы функционирующей паренхимы органа (см. ниже), что и определяет его роль как надежного мерила интегральной функции почек. И в клинических рекомендациях K/DOQI впервые постулируется значение снижения СКФ ниже 60 мл/мин как важнейшего и подчас единственного признака ХБП. Такого же мнения придерживаются и авторы KDIGO. На основании анализа обширной литературы обе группы авторов рекомендаций пришли к заключению, что изолированное снижение этого показателя, бесспорно, указывает на ХБП даже при отсутствии изменений в моче и любых других симптомов заболевания почек.
Ниже подробно рассматривается диагностическое значение отдельных признаков ХБП.
Диагностика хронической болезни почек
Соответственно определению, диагностические критерии ХБП могут быть разделены на две группы, одна из них объединяет разнообразную клинико-лабораторную симптоматику, а вторая характеризует функциональное состояние почек (табл. 1.1).
Важнейшими клинико-лабораторными указаниями на заболевание почек являются мочевой синдром и, особенно, протеинурия. Стойкое повышение экскреции белка с мочой рассматривается авторами K/DOQI как важнейший симптом ХБП (см. ниже). При этом они отметили и такой ранний признак последней, как микроальбуминурия (МАУ), то есть повышенная экскреция с мочой альбумина, причем в количестве, не выявляемом обычными тестами на протеинурию (в диапазоне 30–300 мг/сут). Спустя 10 лет на основании дальнейшего углубленного изучения этого вопроса эксперты KDIGO сделали, как упомянуто выше, основной акцент на альбуминурии, мотивируя это тем, что усиление экскреции альбумина до 30 мг/сут и более (>30 мг/г, или >3 мг/ммоль, креатинина), то есть в количестве, трехкратно и более превышающем нормальную величину альбуминурии, является важнейшим признаком усиления гломерулярной проницаемости для сывороточного белка и наиболее ранним симптомом большинства поражений почек, в том числе при СД (сахарном диабете), когда умеренная альбуминурия опережает снижение СКФ, или при гипертензивном нефросклерозе, при котором усиление альбуминурии и снижение СКФ совпадают по времени.
Таблица 1.1. Диагностические критерии хронической болезни почек (K/DOQI-2002, KDIGO-2012)
Бесспорными указаниями на поражение почек являются и изменения, выявляемые при визуализации почек и мочевой системы с помощью УЗИ или радиоизотопных либо рентгеноконтрастных методов. Важнейшими критериями паренхиматозных и прежде всего гломерулярных заболеваний почек являются патоморфологические изменения в почечных биоптатах.
Артериальная гипертония
Особое отношение авторами K/DOQI сформулировано к АГ (артериальной гипертонии). АГ является весьма частым симптомом поражения почек, особенно в стадии снижения почечной функции, когда она наблюдается в 60–100% случаев. Ее частота достигает максимума (100%) при сосудистых поражениях почек, равна 85–87% при поликистозе и гломерулярных болезнях почек и составляет 62% при тубулоинтерстициальных заболеваниях.
Повышение артериального давления (АД), независимо от его причин и патофизиологических механизмов, является одним из признанных факторов прогрессирования ХБП (см. главу 3). В то же время, по мнению экспертов — авторов клинических рекомендаций K/DOQI, АГ, будучи как причиной, так и следствием поражения почек, не может считаться бесспорным признаком ХБП и должна рассматриваться в общем контексте всей остальной симптоматики заболевания (см. главы 3 и 4).
Протеинурия и альбуминурия
В норме экскреция белка с мочой чаще всего варьирует от 30 до 130 мг/сут, и ее верхняя граница соответствует 150 мг, хотя иногда у детей и молодых людей она может достигать 200–250 мг/сут.
Протеины мочи в норме представлены белком Тамма-Хорсфалла (Tamm-Horsfall), содержание которого составляет 50% от общего белка мочи, на 10–40% (в зависимости от общей экскреции белка) — альбумином, на 5–10% — иммуноглобулинами (Ig) и на 5% — легкими цепями.
Верхняя граница нормальной экскреции альбумина равна 30 мг/сут. При этом ее значения до 10 мг/сут (до 10 мг/г, или 1,0 мг/ммоль, креатинина) соответствуют нормальному уровню, определяемому у здорового взрослого в молодом возрасте, и трактуются как оптимальные, а уровень >10–29 мг/сут (>10–29 мг/г, или >1,0–2,9 мг/ммоль, креатинина) оценивается как высоконормальный. Экскреция альбумина с мочой в диапазоне от 30 до 299 мг/сут (30–299 мг/г, или 3–29 мг/ммоль, креатинина) определяется как МАУ, или, что то же самое, как умеренно усиленная альбуминурия, причем этому второму термину в последнее время все чаще отдается предпочтение перед термином «микроальбуминурия» (подробнее см. ниже).
Небольшое количество белка, содержащегося в нормальной моче, является в основном продуктом его физиологической канальцевой секреции. В частности белок Tamm-Horsfall представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 23×10⁶ дальтон (Да), который образуется на люминальной поверхности эпителия толстого восходящего колена петли Генле и начального дистального канальца и экскретируется с мочой в количестве около 100 мг/сут. Как один из ингибиторов камнеобразования он тормозит агрегацию в канальцевой жидкости кристаллов оксалата кальция. Кроме того, он известен также как уромодулин, который связывает и инактивирует цитокины — интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли а (ФНО-α). Другие белки нормальной мочи, за исключением минимального содержания профильтровавшегося альбумина и ничтожных количеств низкомолекулярных белков плазмы крови, представлены малыми количествами IgA, урокиназы и ряда протеинов, ингибирующих процессы камнеобразования, также секретируемыми почечными канальцами. Кроме того, в моче могут содержаться и минимальные количества белков — компонентов простатического и влагалищного отделяемого, увеличение содержания которых является причиной псевдопротеинурии.
Появление в моче белка в количествах, превышающих его нормальное содержание (протеинурия), является одним из наиболее значимых симптомов поражения почек.
Физиология экскреции белка и механизмы протеинурии
В норме пассаж белков из крови в мочу весьма ограничен. Барьером на этом пути является клубочковый фильтр (КФ), представленный стенкой гломерулярного капилляра и образованный эндотелием капилляра, подлежащей базальной мембраной и покровным висцеральным эпителием капсулы Шумлянского-Боумена (подоцитами). Будучи избирательно проницаемым для молекул, различных по размеру, заряду и конфигурации, КФ свободно пропускает в мочевое пространство только белки с молекулярной массой менее 20 000 Да и задерживает более крупные молекулы.
С точки зрения современных представлений о физиологических механизмах обработки белка в нефроне, содержание белка в моче определяется тремя факторами: количеством белка, поступающего с кровью в капилляры клубочка, его фильтрацией, что прямо зависит от проницаемости КФ (фильтрационный заряд белка), и эффективностью проксимальной канальцевой реабсорбции профильтрованных белков.
При клинически наиболее значимых протеинурических синдромах в основе массивной протеинурии лежит нарушение гломерулярной проницаемости для белков крови (гломерулярная протеинурия). Ее степень зависит от структурного и функционального состояния КФ, характеристик белковых молекул, преодолевающих гломерулярный барьер, а также от гемодинамических факторов.
При повреждении или дисфункции проксимального канальцевого эпителия возникает тубулярная протеинурия, которая является следствием нарушения проксимальной реабсорбции белка и характеризуется экскрецией с мочой главным образом повышенных количеств низкомолекулярных глобулинов.
Третьей причиной повышенной экскреции белка с мочой может быть гиперпродукция нормальных или патологических протеинов, фильтрующихся в клубочках и поступающих в проксимальные канальцы в количествах, превосходящих их реабсорбционную способность. Экскреция таких белков особенно высока, если они невелики по размеру или заряжены положительно.
Теоретически возможна также (хотя на практике это бывает крайне редко) повышенная экскреция белка с мочой вследствие его избыточной продукции эпителием канальцев.
Структура и функция клубочкового фильтра
КФ состоит из трех слоев. Один из них образован фенестрированным эндотелием, покрытым гликокаликсом, в состав которого входят отрицательно заряженные протеогликаны и гликозаминогликаны.
Второй слой образован гломерулярной базальной мембраной (ГБМ), которая представляет собой ацеллюлярный матрикс толщиной 300–350 нм, в состав которого входят неполярные коллагеноподобные компоненты и более полярная неколлагеновая фракция аспарагин-связанных полисахаридных единиц. Гломерулярные эпителиальные клетки способны синтезировать все главные компоненты ГБМ.
Интегральные компоненты ГБМ включают коллаген IV типа, состоящий из цепейα-3, α-4 и α-5 в равном соотношении (1:1:1), ламинин, энтактин/нидоген и различные протеогликаны, в том числе полианионы — хондроитинсульфат протеогликан и гепарансульфат протеогликан. Поперечные связи коллагена IV типа обеспечивают прочность мембраны, но не имеют значения для ее заряд- и размер-избирательной проницаемости, а следовательно, как признается в настоящее время, не играют роли в механизме протеинурии. Это, в частности, подтверждается отсутствием значительной протеинурии при синдроме Альпорта, в основе которого лежит генетически обусловленный структурный дефект коллагена IV типа ГБМ. Известно, что основным мочевым симптомом этого синдрома является микрогематурия. Ламинины представляют собой крупные гетеротримерные белки, важные для клеточной адгезии и дифференциации. Выполняя также структурные функции, они участвуют в механизме фильтрации макромолекул. Это, в частности, относится к изоформе ламинин-11, мутации гена которой (ген цепи β2 ламинина) приводят к развитию синдрома Пирсона — ранней летальной формы врожденного нефротического синдрома.
Отрицательный заряд ГБМ связан главным образом с хондроитинсульфатом и гепарансульфатом, и именно они участвуют в обеспечении заряд-селективной проницаемости КФ. Однако, как показывают экспериментальные данные, заряд ГБМ сам по себе может не иметь решающего значения для этого свойства КФ. В экспериментах на специальных линиях мышей, созданных методами генной инженерии, показано, что протеинурия не возникает и при отсутствии в составе ГБМ гепарансульфата. В таких случаях она появляется только после перегрузки экспериментальных животных альбумином. В настоящее время полагают, что полианионы в составе ГБМ, создавая отрицательный заряд в местах их локализации, предупреждают закупорку пор мембраны, то есть адсорбцию на мембране белков плазмы, что обеспечивает процесс ультрафильтрации.
Третий слой ГБМ образован эпителиальными клетками — подоцитами и вставленной между ними щелевой диафрагмой. Давние наблюдения связи структурных изменений подоцитов с массивной протеинурией стимулировали на рубеже XX–XXI столетий специальные исследования с использованием новейших технологий. Их результатом стали открытия, заставившие пересмотреть существовавшую ранее гипотезу о доминирующей роли ГБМ как барьера на пути транспорта белков из плазмы крови в мочу и прийти к новому пониманию биологии фильтрационного барьера и механизмов протеинурии, выдвинув на первый план значение подоцитов и щелевой диафрагмы.
Важнейшая роль подоцитов в регуляции проницаемости КФ для макромолекул была продемонстрирована специальными исследованиями, выполненными с использованием микропункционных, иммунофлюоресцентных (в том числе in vivo) и электронно-микроскопических методик. При этом была доказана связь между прямым повреждением подоцитов, их отслойкой от ГБМ или апоптозом и повышением проницаемости КФ для белка.
Функция подоцитов неразрывно связана со структурной и функциональной организацией щелевой диафрагмы. Роль щелевой диафрагмы в механизмах протеинурии привлекла к себе специальное внимание с открытием в 1998 г. генетических механизмов нефротического синдрома финского типа, характеризующегося врожденной протеинурией и отсутствием щелевой диафрагмы. Дальнейшие специальные электронно-микроскопические исследования позволили установить, что щелевая диафрагма представляет собой упорядоченную структуру, организованную по типу застежки-«молнии» с порами, диаметр которых меньше размера молекулы альбумина или равен ему. В ее состав входят несколько трансмембранных белков, и главными из них являются нефрин и структурно с ним связанные Neph1 и Neph2. Внеклеточные домены этих белков, располагаясь между соседними малыми отростками подоцитов и взаимодействуя друг с другом, образуют основу щелевой диафрагмы. Мутации гена NPHS1, кодирующего синтез нефрина, приводят к отсутствию функционального нефрина и, как следствие, к отсутствию или нарушению функции щелевой диафрагмы с утратой ее размер-селективной проницаемости, что и лежит в основе аутосомно-рецессивного врожденного нефротического синдрома финского типа.
В состав щелевой диафрагмы входят и другие белки, такие как FAT1, FAT2, Р-кадгерин и некоторые другие, которые также могут играть роль в регуляции фильтрации белков плазмы крови. Их функции в настоящее время изучаются. В экспериментах на мышах показано, что отсутствие FAT1 приводит к утрате щелевой диафрагмы и развитию протеинурии и что эти дефекты ассоциируются с патологией глаза и переднего мозга со смертью в перинатальном периоде. В то же время отсутствие FAT2 приводит только к протеинурии.
Нефрин и Nephi взаимодействуют с внутриклеточными адаптерными молекулами подоцина, CD2AP, ZO-1 (Zona Occludens — 1), соединяющими щелевую диафрагму с актиновым скелетом малых отростков подоцитов. Адаптерные молекулы, со своей стороны, усиливают сигнальные функции нефрина и Nephi. Дисрегуляция этих молекул и нарушение их взаимодействия, как полагают, играет важнейшую роль в механизмах протеинурии и является предметом активного изучения.
Подоцин представляет собой интегральный мембранный белок, имеющий форму шпильки, оба конца которой направлены во внутриклеточное пространство. Мутации гена NPHS2, кодирующего подоцин, ответственны за развитие семейного аутосомно-рецессивного кортикоидрезистентного нефротического синдрома, спорадического стероидрезистентного нефротического синдрома, некоторых форм врожденного нефротического синдрома, семейного с поздним началом фокального сегментарного гломерулосклероза. И в целом мутации этого гена ответственны за все формы нефропатий, резистентных к кортикостероидной терапии.
CD2AP, известный как Т-лимфоцит CD2 адаптерный протеин, является внутриклеточным белком, также играющим важную роль в механизме проницаемости КФ. Он взаимодействует с нефрином и подоцином, участвует в передаче сигнала в щелевой диафрагме и, кроме того, ассоциируется с эндоцитозом. У мышей, лишенных гена, кодирующего CD2AP, развивается нефротический синдром, и в возрасте 6–7 нед они умирают. У людей полиморфизм гена, кодирующего этот белок, ассоциируется с развитием гломерулонефрита (ГН) и гломерулосклероза.
Мутации генов, кодирующих ряд других белков, участвующих в нормальной структурной организации и функции подоцитов, приводят к развитию аутосомно-доминантных форм фокального сегментарного гломерулосклероза. В частности мутации гена ACTN4, кодирующего α-актинин-4, относящийся к семейству структурообразующих белков актининов, лежат в основе фокального сегментарного гломерулосклероза 1-го типа. Полагают, что заболевание развивается вследствие увеличения сродства α-актинина-4 к филаментам F-актинового цитоскелета подоцитов, что препятствует его нормальной организации и функции.
Мутации гена, кодирующего белок TRPC6 из семейства белков неселективных катионовых каналов, участвующий в передаче сигналов в щелевой диафрагме, ассоциируются, как полагают, с развитием семейного аутосомно-доминантного фокального сегментарного гломерулосклероза 2-го типа.
Таким образом, в настоящее время щелевая диафрагма рассматривается как истинный размер-селективный фильтр, и в этой связи объектом специальных исследований является вопрос, что защищает этот фильтр от закупоривания. Полагают, что это обеспечивается отрицательным зарядом гликозоаминогликанов в составе ГБМ и на поверхности подоцитов, отражающих белки от щелевой диафрагмы.
В этом аспекте в последние годы специальное внимание привлечено также к значению эндотелиальных клеток и их поверхностного покрытия (гликокаликса). Как упомянуто выше, важнейшими компонентами гликокаликса являются отрицательно заряженные протеогликаны и гликозаминогликаны, синтез которых, как показано в ряде экспериментальных исследований, подавляется при повреждении эндотелия, что ставит по-новому вопрос о роли эндотелия в функционировании КФ и, в частности, в предупреждении фильтрации плазменных белков.
Среди других факторов, влияющих на прохождение макромолекул через КФ, следует отметить также изменения внутриклубочковой гемодинамики.
Таким образом, благодаря особым свойствам проницаемости КФ, ограничивающим транспорт через него плазменных белков в зависимости от размера и заряда их молекул, в канальцы почки попадает лишь незначительная часть крупномолекулярных белков. Только белки с молекулярной массой меньше 20 000 Да свободно преодолевают этот барьер. Однако, поскольку их концентрация в плазме существенно ниже, чем альбумина и глобулинов, фильтрационный заряд низкомолекулярных белков невелик. Более того, они полностью реабсорбируются в проксимальном канальце. Поэтому такие белки, как α-микроглобулин, апопротеины, ферменты и пептидные гормоны, в норме экскретируются в ничтожных количествах.
Проксимальная канальцевая реабсорбция белков
Альбумин в нормальной почке фильтруется в довольно значительных количествах, но благодаря его последующей деградации в проксимальном канальце в норме с конечной мочой экскретируется не более 30 мг альбумина в сутки. Процесс деградации осуществляется посредством лизосомальной и эндосомальной активности и состоит в лизосомальном поглощении белка из канальцевой жидкости и последующем экзоцитозе пептидных продуктов обратно в мочу.
В настоящее время установлено, что профильтровавшийся в клубочке альбумин реабсорбируется далее в проксимальном канальце посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза. Рецепторное распознавание альбумина, по крайней мере двумя, по-видимому, кооперирующими друг с другом белками — кубулином и мегалином, было открыто на рубеже XX и XXI вв., и в настоящее время ему придается важное значение. Экспериментально показано, что в отсутствие мегалина или кубулина протеинурия заметно возрастает.
После связывания с рецепторами комплекс «рецептор-альбумин» направляется в расположенные на люминальной поверхности эпителия проксимального канальца и покрытые клатрином углубления (инвагинации) для эндоцитоза. Оказавшись таким образом в пузырьках для эндоцитоза, после ацидификации содержимого последних комплекс диссоциирует, после чего альбумин транспортируется в лизосомальное пространство, где происходит его деградация с образованием аминокислот, поступающих далее в циркуляцию. Высвободившиеся при этом рецепторы рециркулируют, направляясь обратно к апикальной плазматической мембране через плотные апикальные трубочки.
В настоящее время полагают, что с мочой может экскретироваться и значительное количество фрагментов альбумина, также образовавшихся в результате деградации, а некоторое количество альбумина может избежать деградации при его повышенной фильтрации и (или) нарушении реабсорбционной функции канальцев.
Методические подходы к оценке протеинурии
Уровень протеинурии может быть измерен в случайной порции мочи, а также в ее образце, собранном за определенный промежуток времени, например за ночные часы или (чаще) за сутки.
Определение белка в моче можно разделить на качественное, полуколичественное и количественное. Качественные методы основаны на способности белка к денатурации под влиянием различных физических и химических воздействий. При наличии белка в исследуемом образце мочи либо появляется помутнение, либо выпадает хлопьевидный осадок, которые обнаруживается на черном фоне в проходящем свете. К качественным методам относятся кольцевая проба Геллера, проба с 15–20% сульфосалициловой кислотой. Эти пробы положительны даже при минимальной концентрации белка (0,03 г/л). Пробы используются в качестве скрининга и не дают надежных и воспроизводимых результатов.
К полуколичественным методам определения концентрации белка относятся метод Брандберга-Робертса-Стольникова (с разведением) и диагностические тест-полоски. В основе первого метода лежит кольцевая проба Геллера. При помощи этого метода можно определять большое количество белка, но, как и качественные методы, он не дает надежных воспроизводимых результатов.
В последние годы в мире достаточно широкое распространение получили полуколичественные методы оценки протеинурии с помощью тест-полосок. Как правило, они основаны на использовании полосок, импрегнированных реагентами, содержащими pH-чувствительный индикатор, изменяющий свой цвет при связывании с отрицательно заряженными белками мочи. Именно поэтому этим методом преимущественно определяется альбумин, а присутствие в моче даже в значительных количествах положительно заряженных белков, к примеру легких цепей Ig, может остаться невыявленным. Отрицательный результат определения белка тест-полосками не исключает присутствия в моче глобулинов, гемоглобина, уромукоида, белка Бенс-Джонса и других парапротеинов.
Чаще всего в качестве индикатора на полосках используется краситель бромфеноловый синий (БФС) в цитратном буфере. По интенсивности сине-зеленой окраски реактогенной зоны после ее контакта с мочой судят о содержании белка в образце мочи. Основным условием надежного результата при этом является стабильный pH, что обеспечивает связывание белка и индикатора в стандартных условиях. При высоком pH мочи (>7,0) емкость буферного раствора может оказаться недостаточной для поддержания pH в зоне реакции, и это приведет к ложноположительному результату. Ложноположительный результат возможен также, если тест-полосками на белок исследуется моча, содержащая примесь крови или хлопья слизи с высоким содержанием гликопротеидов.
Недостатком тест-полосок является их чувствительность к малым концентрациям белка в моче (нижняя граница распознавания — 10–20 мг/дл). Как следствие, они могут дать ложноположительный результат, прореагировав, например, с белком Тамма-Хорсфалла, что отнюдь не отражает повреждение почек. Последнее особенно вероятно при низком диурезе, когда концентрация белков в моче возрастает. В то же время при значительном диурезе в силу разведения белка возможна существенная недооценка уровня протеинурии, даже если она составляет около 1,0 г/сут. К примеру, при таком уровне экскреции белка и суточном диурезе 10 л концентрация белка составит 10 мг/дл, то есть будет ниже уровня чувствительности большинства реагентов, используемых в тест-полосках.
Повышение или снижение относительной плотности мочи может изменять чувствительность тест-полосок. Высокое содержание в моче солей занижает результаты.
Кроме того, воспроизводимость результата при повторном исследовании тест-полосками одной и той же порции мочи, как и его точность, весьма невысоки. Так, частота несовпадений при оценке протеинурии в одной и той же порции мочи разными лаборантами составляет 19–56% от числа определений, если концентрация белка в моче находится в диапазоне 6–39 мг/дл, и 19–44%, если она несколько выше (196–328 мг/дл). Частота несовпадений при этом зависит как от типа использованного в полоске реагента, так и от опыта лица, выполняющего исследование.
Кроме того, специальное сравнение результатов полуколичественного определения протеинурии тест-полосками и более точного количественного исследования показало, что при концентрации в моче белка в пределах 20–25 мг/дл чувствительность равна лишь 32–46% при специфичности 97–100%. Это означает, что использование таких тест-полосок при скрининге в популяциях с низкой распространенностью поражений почек чревато их существенным недовыявлением.
«Золотым стандартом» точной оценки уровня протеинурии является ее количественное измерение. С этой целью могут применяться турбидиметрические или колориметрические методы.
Турбидиметрические методы основаны на преципитации белка мочи различными реагентами — сульфосалициловой кислотой, трихлоруксусной кислотой, бензетоний-хлоридом. В основе этих методов лежит оценка изменения светопропускания реакционной смеси (фотометрирование), обусловленного образованием мутности вследствие денатурации молекул белков мочи в кислой среде и их перехода из компактной, глобулярной формы в нитчатую с образованием конгломератов (реакция преципитации). Однако турбидиметрические методы обладают рядом недостатков, важнейшими из них являются большая вероятность в определенных ситуациях ложноположительных (дают положительный результат не только с сывороточным белком, но и с альбумозой, протеозой) или ложноотрицательных результатов, возможность значительного занижения результата в связи с тем, что избыток сульфосалициловой кислоты может привести к растворению белка, вследствие чего проба из положительной становится отрицательной, и относительно высокая ошибка определения в зависимости от белкового состава мочи. Именно поэтому эти методы в настоящее время уступили свое место колориметрическим.
Колориметрические методы включают метод Лоури, биуретовый и методы, основанные на связывании белка с органическими красителями, причем в настоящее время благодаря простоте, быстроте исполнения и высокой чувствительности наибольшее распространение получили последние. Особую популярность при этом приобрел метод, основанный на связывании белка с пирогаллоловым красным в кислой среде. Его достоинствами являются высокая воспроизводимость результатов при концентрации белка в моче в диапазоне 0,09–3,0 г/л, достаточная точность определения не только альбумина, но и глобулинов, и высокая чувствительность. Пирогаллоловый метод более точен по сравнению с другими количественными методами, так как за счет большей кратности разведения пробы мочи в реакционной смеси значительно уменьшается влияние состава мочи на результат измерения. Кроме того, реакция протекает в сукцинатном буфере, то есть при стабильном pH. Молибдат натрия и краситель пирогаллоловый красный образуют комплекс с молекулой белка. Это приводит к тому, что молекулы красителя, в свободном состоянии не поглощающие свет при длине волны 600 нм, в комплексе с белком свет поглощают. Таким образом, изменение оптической плотности реакционной смеси при длине волны 600 нм однозначно связано с содержанием белка в моче. Перечисленные характеристики сделали метод оценки протеинурии с использованием пирогаллолового красного наиболее предпочтительным.
При количественной оценке экскреции белка за определенный временной интервал, особенно за сутки, следует иметь в виду возможную ошибку в связи с неточностью сбора мочи. С целью устранения этой погрешности могут быть рекомендованы одновременное измерение экскреции креатинина за тот же период времени и сравнение полученной величины с показателем экскреции креатинина за предыдущие сутки. Совпадение этих двух выполненных подряд измерений суточной экскреции креатинина указывает на правильность сбора суточной мочи для оценки протеинурии. Очевидно, однако, что такой контроль корректности исследования достаточно громоздок. Поэтому количество экскретированного креатинина, однократно измеренное у пациента при сборе суточной мочи на белок, может быть просто сопоставлено с ожидаемым для данного пола и возраста. Так, в условиях стационара для мужчины в возрасте от 20 до 50 лет оно равно 18,5–25,0 мг/кг в сутки, для женщины того же возраста — 16,5–22,4 мг/кг в сутки. С возрастом эти показатели снижаются: у мужчины 50–70 лет они составляют 15,7–20,2 мг/кг в сутки, а у женщины того же возраста — 11,8–16,1 мг/кг в сутки. При синдроме недостаточности питания или снижении мышечной массы другой природы следует ожидать более низких значений этого показателя.
Недостатком оценки уровня протеинурии по суточной экскреции белка является известная громоздкость этого исследования, что делает его практически невозможным при массовых скрининговых обследованиях населения. В связи с этим в последние годы предложено определение концентрации белка и креатинина в одной и той же случайной порции мочи с последующим вычислением их соотношения.
Важным достоинством такой методики является отсутствие необходимости сбора мочи за 24 ч, часто, как уже отмечено выше, весьма неточного и практически невыполнимого в амбулаторных условиях, особенно при массовых обследованиях населения.
Физиологическим обоснованием этого подхода являются следующие соображения: в стабильных условиях и при стабильной функции почек экскреция креатинина с мочой есть величина относительно постоянная, и его концентрация в моче зависит только от объема диуреза, который, в свою очередь, зависит от потребления большего или меньшего количества жидкости. Потребление жидкости и, соответственно, величина диуреза так же и в такой же степени влияют и на концентрацию в моче белка, так что ее отношение к концентрации креатинина в одной и той же порции мочи остается постоянным при любом объеме диуреза. Таким образом, расчет отношения «белок-креатинин» в одной и той же порции мочи позволяет корректно оценить почечную экскрецию белка без измерения диуреза за определенный промежуток времени.
При различных заболеваниях почек установлена тесная корреляция (коэффициент корреляции 0,97) между измеренной суточной экскрецией белка и отношением «белок-креатинин» в случайной порции мочи. При этом показано, что значения отношения «белок-креатинин» более 3,0–3,5 или менее 0,2 мг/г соответствуют экскреции белка выше 3,0–3,5 или ниже 0,2 г/сут соответственно. Установлено также, что суточную экскрецию белка наиболее адекватно характеризует отношение «белок-креатинин» во второй утренней порции мочи, ибо в первой утренней порции оно может быть несколько снижено в связи с влиянием физиологического ночного снижения протеинурии. В норме значения этого показателя не превышают 150–200 мг/г креатинина, при тубулоинтерстициальных поражениях почек они находятся в диапазоне от >200 до <1000, а при гломерулярных заболеваниях превышают 1000 мг/г.
Описанный подход к оценке протеинурии, однако, имеет известные ограничения. Они обусловлены связью между мышечной массой организма и экскрецией креатинина. Известно, что креатинин является продуктом метаболизма содержащихся в мышцах креатина и фосфокреатина, и его образование, а следовательно, и уровень в крови, и экскреция, зависят от величины мышечной массы. При уменьшении последней (женщины, пожилые люди) выделение креатинина почками ниже, чем при ее хорошем развитии (молодые мужчины). Поэтому отношение «белок-креатинин» может занижать или завышать истинную экскрецию белка у лиц, имеющих высокую или низкую мышечную массу соответственно. Наконец источником ошибки может быть сложение лабораторных погрешностей, возможных при определении как белка, так и креатинина мочи.
Тем не менее оценка экскреции белка с мочой по величине отношения его концентрации к концентрации креатинина в утренней порции мочи получила в настоящее время бесспорное признание и особенно рекомендуется в случаях, когда сбор суточной мочи не представляется возможным.
Его диагностическое значение как при диабетических, так и при недиабетических заболеваниях почек было продемонстрировано во многих исследованиях, хотя оно и менее очевидно при обследовании популяций с низкой вероятностью поражения почек. По данным P. Ruggenenti и соавт., основанным на материалах наблюдений 177 больных с недиабетическими нефропатиями, были установлены, во-первых, значимая корреляция между суточной экскрецией белка и величиной отношения «белок-креатинин» в утренней порции мочи и, во-вторых, значение последнего для прогноза снижения функции почек. Значимая корреляция последнего с суточной экскрецией белка продемонстрирована также у реципиентов аллогенной почки. Согласно KDIGO-2012, оценка протеинурии методически должна проводиться в следующем порядке: наиболее предпочтительным и информативным является определение соотношения уровней альбумина и креатинина в случайной порции мочи (см. ниже), вторым по информативности является отношение общего белка мочи к креатинину в случайной порции мочи, и лишь далее по степени информативности следует определение общего белка мочи с помощью тест-полосок с автоматизированием либо, что менее желательно, ручным распознаванием.
Если протеинурия является очевидным признаком клинически манифестной ХБП, то наиболее точным маркером скрыто протекающего почечного поражения в настоящее время признается альбуминурия, если она превышает нормальный уровень, то есть достигает 30 мг/сут и более (30 мг/г креатинина), и именно она является важнейшим объектом скрининговых исследований.
Альбуминурия
Альбуминурия является основной, важнейшей составляющей гломерулярной протеинурии. Количественно она может быть оценена в порции мочи, собранной за определенный интервал времени (как правило, за сутки) или, что удобнее и потому предпочтительнее, по отношению «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи.
В 1950-х гг. R. Yalow и S.A. Berson разработали технику радиоиммунного исследования, позволявшую точно измерять содержание в биологических жидкостях минимальных количеств белков и гормонов. В 1960 г. H. Keen и соавт., применив эту технику с целью выявления малых количеств альбумина в моче больных сахарным диабетом (СД), получили данные, позволившие им сформулировать гипотезу, согласно которой при СД экскреция альбумина в малых количествах (не выявляемых обычными методами оценки протеинурии) может рассматриваться как важная стадия развития диабетической нефропатии (см. также главу 5 «Диабетическая нефропатия»). В 1982 г. G.C. Viberti и соавт., изучая течение инсулинозависимого СД, подтвердили связь между небольшим усилением экскреции с мочой альбумина (в диапазоне от 30 до 140 мкг/мин) и последующим развитием выраженной альбуминурии. Авторы установили также, что клинически значимая альбуминурия не развивается, если на ранней стадии болезни экскреция альбумина не достигает 30 мкг/мин. Эта повышенная, но субклиническая, не распознаваемая обычными методами экскреция альбумина получила название микроальбуминурии (МАУ). Последующие исследования подтвердили важнейшее значение МАУ как предиктора диабетической нефропатии при СД как 1-го, так и 2-го типа, а также ее связь с прогрессирующим снижением функции почек при гипертоническом нефросклерозе и других почечных васкулопатиях (см. ниже). В настоящее время в соответствии с повсеместно международно признанными рекомендациями KDIGO и большинством национальных рекомендаций, в том числе отечественных, экскреция с мочой альбумина в количестве 30 мг/сут и более, что эквивалентно отношению «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи >30 мг/г (>3 мг/ммоль) креатинина, является важнейшим критерием диагностики ХБП. При этом в настоящее время, как уже отмечено выше, все более популярен отказ от терминов «микроальбуминурия» и «макроальбуминурия» с заменой их количественными градациями альбуминурии.
Диагностическое значение отношения «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи при оценке альбуминурии было предметом специальных исследований у больных СД 1-го и 2-го типов. Сравнение его показателей с суточной экскрецией альбумина продемонстрировало достаточную чувствительность и специфичность этого методического подхода. И в настоящее время определение отношения «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи рассматривается как информативный тест при скрининге на предмет латентных поражений почек в популяциях, в которых можно предполагать высокую частоту нефропатий, например среди больных СД. По мнению авторов K/DOQI, повышенную альбуминурию следует констатировать при показателе «альбумин-креатинин» >17 мг/г у мужчин и >25 мг/г у женщин, а соответственно рекомендациям по ХБП Великобритании — при его уровне ≥30 мг/ммоль. Такое же значение этого показателя предлагается в качестве диагностического критерия ХБП и в международно признанных в настоящее время рекомендациях KDIGO.
Однако следует иметь в виду, что оценка альбуминурии по отношению «альбумин-креатинин» имеет те же ограничения, что и обозначенные в предыдущем разделе для отношения «белок-креатинин»: они связаны со сниженной продукцией креатинина при снижении мышечной массы. Кроме того, на точность результата определения экскреции альбумина, особенно когда речь идет о ее минимальном уровне, влияет длительность хранения образца мочи до выполнения анализа, и поэтому следует стремиться к максимальному сокращению этого срока.
Для количественной оценки альбуминурии могут быть использованы разные, главным образом иммунологические методы, включающие радиоиммунные, иммунотурбидиметрические, с использованием специфических антител или иммуносорбции (ELISA), а также жидкостная хроматография. В практическом здравоохранении получили распространение турбидиметрический и иммунотурбидиметрический методы.
Для качественной или полуколичественной оценки альбуминурии достаточно широко используются тест-полоски. При этом следует иметь в виду, что полоски Albusticks (Bayer Diagnostic, Munich, Germany) выявляют альбумин в концентрациях от 50 до 200 мг/л, и это является их существенным недостатком, ибо они оставляют нераспознанным уровень альбуминурии в диапазоне от 30 до 50 мг/л (то есть в начальной части диапазона альбуминурии, см. ниже). Кроме того, примерно в 50% случаев эти полоски могут давать ложноотрицательные результаты.
Более высокой чувствительностью при достаточной специфичности обладают иммунометрические полоски Micral-Test (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany) и тест Micro-Bumintest, в котором используются таблетки с реагентом, содержащим индикаторный краситель бромфеноловый синий. Оба этих метода дают достаточно воспроизводимые результаты, одновременно обладая необходимыми чувствительностью и специфичностью. Хотя и эти методы в определенной доле измерений могут давать ложноположительные результаты, тем не менее специальные исследования продемонстрировали их бесспорное диагностическое значение при выявлении умеренной МАУ.
Альбуминурия, даже впервые случайно выявленная, если она значительно повышена и характеризуется показателем «альбумин-креатинин» мочи у мужчин >250 мг/г, а у женщин — >350 мг/г, носит, как правило, стойкий характер, и ее подтверждение, в отличие от случаев более низкой экскреции альбумина, не требует повторного определения.
В современной клинической практике анализы мочи, в которых содержание альбумина не достигает 30 мг/сут (<30 мг/г, или <3 мг/ммоль, креатинина), характеризуются как нормальные. С точки зрения Российских национальных рекомендаций по ХБП это относится и к минимальной экскреции альбумина <10 мг/сут (<10 мг/г, или <1,0 мг/ммоль, креатинина), и к слегка повышенной, именуемой высоконормальной (>10–29 мг/сут, >10–29 мг/г креатинина, >1,0–2,9 мг/ммоль креатинина). Экскреция альбумина с мочой в диапазоне от 30 до 299 мг/сут (30–299 мг/г, или 3–29 мг/ммоль, креатинина) характеризуется как умеренное усиление альбуминурии, что соответствует устаревшему термину «микроальбуминурия». Экскреция альбумина, превышающая 300 мг/сут (300 мг/г, или 30 мг/ммоль, креатинина) рассматривается как значительная альбуминурия, а если она превышает 2000 мг/сут — как нефротическая (табл. 1.2).
Таблица 1.2. Градации альбуминурии (KDIGO 2012)
Хотя принято считать, что величина показателя «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи примерно одинакова для мужчин и женщин, тем не менее ряд авторов, имея в виду связь экскреции креатинина с мышечной массой, считают необходимым различать нормальные значения альбуминурии для мужчин и женщин и предлагают констатировать усиление экскреции альбумина с мочой у мужчин при величине отношения «альбумин-креатинин» в диапазоне 20–200 мг/г, а у женщин — при уровне 30–400 мг/г. Одним из аргументов в пользу такой точки зрения являются данные, полученные у лиц без СД, согласно которым отношение концентраций «альбумин-креатинин» от 17 до 250 мкг/мг у мужчин и от 25 до 355 мкг/мг у женщин соответствует экскреции альбумина от 30 до 300 мкг/мин. Таким образом, разграничение нормального уровня альбуминурии в зависимости от пола имеет известные основания.
Случайное однократное выявление альбуминурии, превышающей нормальный уровень, требует повторного исследования. Это мотивируется как относительно высокой частотой ложноположительных результатов при использовании тест-полосок, так и возможностью транзиторной альбуминурии, связанной с лихорадочным состоянием, физическими нагрузками, застойной сердечной недостаточностью либо с ее ортостатической природой. По данным выборочного массового обследования населения США в рамках так называемого исследования национального здоровья и питания (NHANES III), альбуминурия, выявленная при первом определении, при повторном исследовании подтвердилась только у 63% обследованных. Поэтому в настоящее время альбуминурию принято констатировать лишь в случаях, если она определяется 2–3 раза в течение 3–6 мес. При этом рекомендуется оценивать экскрецию альбумина в первой утренней порции мочи (в средней ее части), поскольку переход в вертикальное положение, физические нагрузки и курение могут ее усиливать.
Патофизиологическое и клиническое значение альбуминурии
Альбуминурия рассматривается в настоящее время как предиктор или ранний признак ХБП и одновременно как маркер дисфункции эндотелия и связанной с этим генерализованной патологии сосудистой системы.
Разнообразными исследованиями продемонстрирована ее связь с развитием ХБП и снижением функции почек при СД, эссенциальной артериальной гипертензии и ряде других заболеваний, сопровождаемых генерализованной эндотелиальной дисфункцией.
Будучи проявлением дисфункции эндотелия капилляров клубочка как компонента системного повреждения сосудистой системы организма, повышенная экскреция альбумина с мочой, как полагают, является одновременно и признаком повышения внутриклубочкового давления, стимулирующего формирование гломерулосклероза. Прогрессирование последнего закономерно сопровождается нарастанием протеинурии с развитием тубулоинтерстициального склероза (см. главу 4 «Механизмы прогрессирования хронической болезни почек и принципы нефропротекции»). Возникающий таким образом нефросклероз приводит к постепенному снижению функции почек, что, в свою очередь, способствует дальнейшему ускоренному прогрессированию генерализованной сосудистой патологии с повышением риска кардиоваскулярной смерти.
Гипотеза о значении повышенного интрагломерулярного давления как механизма усиления пассажа альбумина через КФ подтверждается данными о положительной независимой связи альбуминурии с увеличением СКФ. Такая связь, в частности, была установлена в одном из популяционных исследований, включающем наблюдения над 7728 чел. без СД. В то же время при значительной альбуминурии (>300 мг/сут), напротив, наблюдалось усиление риска снижения СКФ в сравнении с таковым у лиц с нормальной (<15 мг/сут) экскрецией альбумина.
Значение альбуминурии как предиктора прогрессирования ХБП было убедительно показано в исследовании HOPE (Heart Outcome and Prevention Evaluation study). У включенных в него пациентов-недиабетиков с сердечно-сосудистыми заболеваниями вероятность появления манифестной протеинурии за время наблюдения (медиана срока — 4,5 года) была в 19 раз выше, если к началу наблюдения у них выявлялась повышенная экскреция альбумина по сравнению с такими же больными, имевшими нормальную исходную экскрецию альбумина. В другом исследовании, включавшем 7-летние наблюдения 141 пациента с АГ без терминальных органных повреждений, альбуминурия ассоциировалась с более быстрым, чем при ее отсутствии, снижением СКФ. Правда, серьезными ограничениями доказательности этих данных являются различные режимы гипотензивной терапии в группах пациентов с альбуминурией и без нее, а также относительно небольшая численность наблюдений. Тем не менее в специальном метаанализе было показано, что при каждом уровне расчетной СКФ в диапазоне от 30 до 120 мл/мин имеется значимая, не зависящая от функции почек связь между уровнем альбуминурии, с одной стороны, и прогрессированием ХБП, а также летальностью как от всех причин, так и от кардиоваскулярной — с другой.
О связи альбуминурии с дисфункцией эндотелия свидетельствует ряд специальных, хотя пока и ограниченных исследований, в которых выявлена связь между повышением в крови уровня таких признанных индикаторов дисфункции эндотелия, как фактор Виллебранда, межклеточные молекулы адгезии I (ICAM-I), эндотелиальный селектин (E-selectin), и увеличением экскреции с мочой альбумина. По данным одного из них, базирующегося на наблюдениях группы 64 практически здоровых лиц в возрасте от 40 до 65 лет, повышение в крови уровня фактора Виллебранда ассоциируется с появлением спустя 4 года альбуминурии. В другом наблюдении, включавшем 191 больного СД 2-го типа, риск развития МАУ в течение 9 лет возрастал в 2 раза при уровне E-селектина в крови более 79 мкг/л по сравнению с таковым при значениях этого показателя не выше 58 мкг/л.
Хотя приведенные данные и не нашли подтверждения в исследованиях на более представительных выборках, тем не менее клинические наблюдения с очевидностью демонстрируют значение альбуминурии как фактора риска развития макро- и микроваскулярной патологии (поражения коронарных и периферических артерий, сосудов сетчатки и клубочков почек). Установлена ее независимая связь с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний: с уровнями в крови холестерина и С-реактивного белка, АГ и инсулинорезистентностью (Campese V.M. et al., 1999; Bianchi S. et al., 1995; Festo et al., 2000). Более того, значение умеренной альбуминурии как независимого предиктора сердечно-сосудистых событий оказалось даже более весомым, нежели уровень холестерина крови и АГ. Показано также, что у больных с альбуминурией такого уровня вероятность развития субклинической кардиоваскулярной патологии — утолщения интимы-медии и увеличения массы миокарда левого желудочка — значимо выше, чем у лиц с нормальной экскрецией альбумина. В одном из специальных исследований, включавшем 11 000 лиц без СД, но страдавших АГ, МАУ, именуемая в настоящее время как умеренная альбуминурия, ассоциировалась с повышением частоты гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца (ИБС), инфарктов миокарда, гиперлипидемии и болезни периферических артерий.
Наконец популяционные исследования, выполненные в США и Норвегии, продемонстрировали связь МАУ с повышением риска смерти как от любых причин, так и кардиоваскулярной. Еще более убедительно это продемонстрировано в уже упомянутом выше исследовании HOPE. Среди включенных в это исследование лиц без СД риск серьезных кардиоваскулярных событий, таких как острый инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистая смерть, оказался на 61% выше в случаях, когда к началу наблюдения выявлялась умеренная альбуминурия (МАУ), в сравнении с таковым в клинически сопоставимой группе, но с нормальной исходной экскрецией альбумина.
Таким образом, значимость выявления альбуминурии, в том числе в небольших количествах (>30–299 мг/сут), не ограничивается ее ролью в раннем распознавании ХБП, но определяется и тем, что она является предиктором повышенного риска прогрессирующей сердечно-сосудистой патологии. В настоящее время можно считать общепризнанным, что обнаружение альбуминурии такового уровня является показанием для начала как нефро-, так и кардиопротективного лечения.
Заключение
Таким образом, протеинурия, то есть экскреция белка в количестве 200 мг/сут и более (эквивалентно показателю отношения «белок-креатинин» >200 мг/г в случайной порции мочи), и альбуминурия в количестве 300 мг/сут и более (эквивалентно показателю отношения «альбумин-креатинин» в случайной порции мочи >300 мг/г креатинина) являются очевидными признаками ХБП. Что касается экскреции альбумина в диапазоне от 30 до 300 мг/сут, то она является ранним признаком развития диабетической, гипертонической или других сосудистых нефропатий, особенно если определяется не менее 2–3 раз в течение 3–6 мес.
Вы читали отрывок из книги "Хроническая болезнь почек. Избранные главы нефрологии - Томилина Н. А.
Купить медицинскую литературу по урологии в интернет-магазине shopdon.ru
Книга "Хроническая болезнь почек. Избранные главы нефрологии"
Автор: Томилина Н. А.
В книге "Хроническая болезнь почек. Избранные главы нефрологии" рассмотрена современная концепция хронической болезни почек, в связи с этим обсуждаются вопросы терминологии, эпидемиологии, факторов риска развития, диагностики и механизмов прогрессирования поражений почек любой этиологии, а также их классификации, стратегии и тактики нефропротекции.
Изложены современные представления о механизмах протеинурии и значении последней в формировании нефросклероза, отражена роль гендерных и возрастных структурно-функциональных изменений в развитии хронической болезни почек. Отдельные главы посвящены вопросам эпидемиологии, патогенеза, клинической картины, профилактики и лечения поражений почек при сахарном диабете, ВИЧ- инфекции, вирусном гепатите С. В специальной главе представлена проблема патологии трансплантированной почки.
Издание предназначено для нефрологов, врачей обшей практики, семейных врачей, эндокрипологов, нефротрансплантологов и врачей других смежных специальностей, а также для студентов медицинских вузов, клинических ординаторов и аспирантов.
Купить медицинскую литературу по урологии в интернет-магазине shopdon.ru
Содержание книги "Хроническая болезнь почек. Избранные главы нефрологии" - Томилина Н. А.
Глава 1. Хроническая болезнь почек: определение, диагностика
Термин "хроническая болезнь почек" и его обоснование
Хроническая болезнь почек: определение, критерии диагностики
Диагностика хронической болезни почек
Глава 2. Классификация стадий хронической болезни почек, эпидемиология
Современная классификация хронической болезни почек
История развития классификации хронической болезни почек, критика классификации
Эпидемиология хронической болезни почек
Эпидемиология I-II стадий хронической болезни почек
Эпидемиология III-IV стадий хронической болезни почек
Эпидемиология V стадии хронической болезни почек/терминальной хронической почечной недостаточности
Эпидемиология хронической болезни почек у детей
Глава 3. Факторы риска и прогрессирования хронической болезни почек
Факторы риска хронической болезни почек
Факторы риска, ассоциированные с кардиоваскулярной патологией
Сахарный диабет
Курение
Дислипидемия
Ожирение
Метаболический синдром
Гиперурикемия
Cердечно-сосудистые заболевания как фактор риска хронической болезни почек
Другие факторы риска хронической болезни почек
Купить медицинскую литературу по урологии в интернет-магазине shopdon.ru
Глава 4. Механизмы прогрессирования хронической болезни почек и принципы нефропротекции
Структурная и функциональная адаптация почки к уменьшению массы действующих нефронов
Механизмы гемодинамически обусловленного повреждения почки
Клеточная инфильтрация остаточной почки как часть адаптивного ответа на уменьшение массы действующих нефронов
Негемодинамические механизмы прогрессирования хронической болезни почек
Гипертрофия
Факторы и медиаторы прогрессирующего нефрофиброза
Ангиотензин II
Трансформирующий фактор роста β
Альдостерон
Артериальная гипертония как фактор прогрессирования хронической болезни почек
Протеинурия и прогрессирование хронической болезни почек
Тубулоинтерстициальный склероз и прогрессирование хронической болезни почек
Торможение прогрессирования хронической болезни почек
Нефропротективная терапия
Глава 5. Диабетическая нефропатия
Определение
Эпидемиология
Патогенез диабетической нефропатии
Генетическая предрасположенность
Клиническая патофизиология
Патоморфология диабетической нефропатии
Структурно-функциональные соотношения
Клиническая картина и естественное течение
Стадия микроальбуминурии (умеренной альбуминурии)
Клинически манифестная стадия
Профилактика и лечение диабетической нефропатии
Профилактика диабетической нефропатии
Лечение диабетической нефропатии на доклинической и клинически развернутой стадиях
Диабетическая нефропатия в стадии терминальной хронической почечной недостаточности
Ведение больных сахарным диабетом на стадии прогрессирующей почечной недостаточности
Заместительная почечная терапия
Купить медицинскую литературу по урологии в интернет-магазине shopdon.ru
Глава 6. ВИЧ-ассоциированные заболевания почек
Введение
Эпидемиология поражения почек при ВИЧ-инфекции
Этиология и варианты поражения почек при ВИЧ-инфекции
Патогенез заболеваний почек, обусловленных прямым или косвенным действием ВИЧ
Клинико-морфологическая характеристика поражений почек при ВИЧ-инфекции
ВИЧ-ассоциированная нефропатия
Иммунокомплексные гломерулонефриты
ВИЧ-ассоциированная тромботическая микроангиопатия
Клинико-морфологическая характеристика поражений почек ВИЧ-инфицированных лиц (собственные наблюдения)
Нефротоксичные эффекты антиретровирусных препаратов
Факторы риска повреждения почек лекарственными препаратами
Механизмы повреждения почек антиретровирусными препаратами
Клинические проявления повреждения почек антиретровирусными препаратами
Меры профилактики лекарственного повреждения почек
Токсические эффекты других лекарственных препаратов и меры профилактики
Принципы терапии заболеваний почек при ВИЧ-инфекции
Антиретровирусная терапия при ВИЧ-инфекции и хронической болезни почек
Терапия кортикостероидами
Рено- и кардиопротективная терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов с хронической болезнью почек
Заместительная почечная терапия при терминальной почечной недостаточности у ВИЧ-инфицированных пациентов
Профилактика
Глава 7. Хронический вирусный гепатит С и заболевания почек
Хронический вирусный гепатит С и криоглобулинемический васкулит
Хронический вирусный гепатит С и заболевания почек, не связанные с криоглобулинемией
Хронический вирусный гепатит С у больных, получающих лечение гемодиализом
Хронический вирусный гепатит С у реципиентов почечного трансплантата
Опыт лечения хронического вирусного гепатита С в условиях заместительной почечной терапии - эра интерферона
Современная противовирусная терапия хронического вирусного гепатита С
Противовирусная терапия препаратами прямого противовирусного действия криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хроническим вирусным гепатитом С (скромный опыт сегодняшнего дня)
Современное лечение хронического вирусного гепатита С у больных на заместительной почечной терапии
Алгоритм курации диализных больных с хроническим вирусным гепатитом С, ожидающих трансплантации почки
Купить медицинскую литературу по урологии в интернет-магазине shopdon.ru
Глава 8. Болезни трансплантированной почки
Введение
Патология ренального аллотрансплантата. Общие представления. Подходы к диагностике
Острое отторжение
Хроническое отторжение трансплантата
Нефротоксичность ингибиторов кальцинейрина
Возвратные заболевания
De novo патология
Купить медицинскую литературу по урологии в интернет-магазине shopdon.ru