Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции. Часть 4. Лекция для врачей
Методические рекомендации. «Особенности течения LONG-COVID инфекции. Терапевтические и реабилитационные мероприятия». Часть 4. "Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции"
Лонг-ковид: что такое лонг-ковид и как с ним бороться? Часть 1
Поражение дыхательной системы при LONG-COVID инфекции. Часть 2
Поражение сердечно-сосудистой системы при Long-COVID инфекции. Часть 3
Поражение почек при Long-COVID. Часть 5
Ревматизм. Long-COVID инфекции. Часть 6
Неврологические заболевания. Long-COVID инфекции. Часть 7
Психиатрия. Long-COVID инфекции. Часть 8
Детский мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19. Часть 9
Мультисистемный воспалительный синдром у взрослых, ассоциированный с COVID-19. Часть 10
Медицинская реабилитация при Long-COVID инфекции Часть 11
Поражение эндокринной системы при Long-COVID инфекции
Нарушения углеводного обмена в постковидном периоде
Актуализация проблемы. В Российской Федерации (РФ) по данным регистра больных СД на 1 января 2019 г. состояло на диспансерном учете более 4,58 млн. человек (3,1% населения) с диагнозом СД. Сахарный диабет увеличивает риск тяжелого течения новой коронавирусной инфекции в 3,68 раза (Kwok S) (Hu, 2029). Гипергликемия пагубно влияет на врожденный иммунитет, вызывая дисфункцию фагоцитоза, клеточного иммунитета и нейтрофилов, хемотаксис. Повышенный уровень глюкозы в крови также влияет на экспрессию АПФ2, то есть рецептора связывания вируса SARS-COV-2 для входа в клетку-хозяина.
Уже в первых исследованиях, посвященных коронавирусной инфекции, было отмечено, что у пациентов без сахарного диабета и коронавирусной инфекцией уровни глюкозы натощак были значительно выше, по сравнению с уровнями глюкозы, наблюдаемыми у пациентов с бактериальной пневмонией. В настоящее время остается не понятным, является ли влияние SARS-CoV-2 на функцию бета-клеток прямым или опосредованным, за счет действия противовоспалительных цитокинов. Теоретически возможно, что вирус SARS-CoV-2 может быть тропен к эндокринным клеткам поджелудочной железы, так как уровни мРНК ангиотензинпревращающего фермента 2 (AПФ2), который является рецептором SARS-CoV-2, оказались высокими как в экзокринной, так и в эндокринной части поджелудочной железе. В последних публикациях имеются указания на наличии антигена SARS-CoV-2 в клетках поджелудочной железах у пациентов, умерших от SARS-COV-2. С другой стороны, SARS-CoV-2 вызывает цитокиновый шторм, усиленный иммунным ответом с широким спектром продукции цитокинов, который создает системную противовоспалительную реакцию, которая в свою очередь усиливает инсулинорезистентность. Повышенный уровней противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов, макрофагальный воспалительный белок-1 бета и фактор некроза опухоли) сохраняется длительно, так же длительно сохраняется и гипергликемия.
Ряд препаратов, используемых для лечения коронавирусной инфекции способны вызывать гипергликемию. К ним относится ритонавир и глюкокортикостероидные препараты (ГКС) (дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон и так далее).
Длительный COVID-19 и сахарный диабет – тактика ведения После завершения острой коронавирусной инфекции гипергликемия может сохраняться длительно. С одной стороны, уровни цитокинов длительно сохраняются повышенными после завершения инфекционного процесса. С другой стороны, ГКС повышают уровень сахара в крови с помощью различных механизмов, таких как:
1. Усиление глюконеогенеза в печени или выработки глюкозы из печени за счет усиления действия контррегуляторных гормонов.
2. Снижение действия инсулина и повышение инсулинорезистентности;
3. Уменьшение поглощения глюкозы мышцами и жировой тканью;
4. Напрямую снижают ответ β-клеток.
Таким образом, нарушение гликемии может играть чрезвычайно важную роль в формировании постковидного синдрома. Повышение гипергликемии может клинически проявляться слабостью, сонливостью, жаждой, полиурией, полидипсией, кожным зудом, генитальным зудом. Все пациенты предъявляющие жалобы на слабость утомляемость, снижение работоспособности должны проходить обследование с обязательным измерением уровня сахара крови. Риск развития диабета после перенесённой новой коронавирусной инфекции в 4,9% выше, чем в среднем по популяции.
Гипергликемия может сохраняться длительно после перенесённой коронавирусной инфекции. При выявлении жалоб на слабость, апатию, утомляемость, сонливость, жажду, полиурию, кожный зуд, генитальный зуд требуется исследование уровня глюкозы крови и при необходимости гликированного гемоглобина.
Возможно, развитие нескольких сценариев развития гипергликемии после завершения острой коронавирусной инфекции.
1. Пациент не имел нарушений углеводного обмена до заболевания SARS-COV-2, но в процессе лечения отмечено повышение гликемии;
2. Пациент продолжает принимать ГКС после завершения острой коронавирусной инфекции
3. Сахарный диабет впервые выявлен при лечении по поводу SARS-COV-2 (на пероральной сахароснижающей терапии)
4. Сахарный диабет диагностирован до лечения коронавирусной инфекции, в ходе лечения переведен на инсулинотерапию
5. Гипергликемия выявлена впервые после завершения коронавирусной инфекции.
Контроль уровня глюкозы в крови имеет чрезвычайно важное значение для любого человека с поставленным диагнозом SARS-COV-2. Контроль гликемии важен даже, если ГКС не назначены, так как SARS-COV-2 может вызывать дебют СД у людей с высоким риском развития СД (ожирение, семейный отягощённый анамнез по СД, гестационный СД в анамнезе и т.д), как и повысить уровень сахара у пациентов с ранее существовавшим диабетом.
В долгосрочном наблюдении возможны три варианта развития событий.
1. Пациент не имел нарушений углеводного обмена до заболевания SARS- COV-2, в процессе лечения повышение гликемии или был переведен на ГКС:
- Исследовать уровень HbA1c и глюкозы с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии;
- Самоконтроль гликемии
- При превышении НbА1с менее 6,5%, модификация образа жизни, динамическое наблюдение. При превышении НbA1c более 6,5%, диагностируется сахарный диабет;
- Контроль гликемии ежедневно (контроль/ самоконтроль гликемии, назначение сахароснижающих препаратов
- при повышении гликемии более 6,5-7 ммоль/л натощак и 9-9,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц молодого и среднего возраста
- более 7,5-8 ммоль/л натощак и 10-10,5 ммоль/ через 2 часа после еды, у лиц пожилого возраста/ функционально зависимых или лиц, имеющих сердечно-сосудистое заболевание;
- При превышении целевого HbA1c менее 1% - монотерапия;
- При превышении целевого HbA1c на 1-2,5% - двухкомпонентная схема;
- При превышении целевого HbA1c более, чем на 2,5% - трехкомпонентная схема или инсулинотерапия.
2. Пациент получал ГКС и был переведен на инсулинотерапию:
- Исследовать уровень HbA1c с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии;
- Контроль гликемии;
- Целевой диапазон 6,5-7 ммоль/л натощак и 9-9,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц молодого и среднего возраста
- 7,5-8 ммоль/л натощак и 10-10,5 ммоль/через 2 часа после еды, у лиц пожилого возраста/ функционально зависимых или лиц, имеющих сердечно-сосудистое заболевание;
- Продолжить инсулинотерапию;
- Контроль гликемии ежедневно, снижение дозы инсулина под контролем гликемии при снижении дозы глюкокортикостероидных препаратов;
- При достижении целевых значений гликемии рассмотреть переход на пероральные сахароснижающие средства (см. таблицу).
3. Сахарный диабет впервые выявлен при лечении по поводу SARS-COV-2 (на пероральной сахароснижающей терапии)
- Исследовать уровень HbA1c с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии;
- Контроль гликемии ежедневно, при повышении гликемии:
- при повышении гликемии более 6,5-7 ммоль/л натощак и 9- 9,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц молодого и среднего возраста;
- более 7,5-8 ммоль/л натощак и 10-10,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц пожилого возраста/ функционально зависимых или лиц, имеющих сердечно-сосудистое заболевание);
- При превышении целевого диапазона добавление пероральных сахароснижающих средств или перевод на инсулинотерапию.
4. Сахарный диабет диагностирован до лечения коронавирусной инфекции, в ходе лечения переведен на инсулинотерапию:
- Исследовать уровень HbA1c с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии
- Контроль гликемии ежедневно (Целевой диапазон гликемии: 6,5-7 ммоль/л натощак и 9- 9,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц молодого и среднего возраста и более 7,5-8 ммоль/л натощак и 10-10,5 ммоль/ через 2 часа после еды у лиц пожилого возраста/ функционально зависимых или лиц, имеющих сердечно - сосудистое заболевание )
- При превышении целевого диапазона титрация доз инсулина под контролем гликемии.
- При недостижении целевого диапазона гликемии натощак увеличение дозы инсулина пролонгированного действия на 2 ЕД каждые 2 дня, при превышении гликемии после еды увеличение дозы инсулина короткого действия
- При стойком достижении целевого значения гликемии, нормализации сатурации, печеночных ферментов, пробный перевод на пероральные сахар снижающие средства
5. Гипергликемия выявлена впервые после завершения коронавирусной инфекции
- Исследовать уровень HbA1c с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии
- При превышении HbA1c менее 6,5%, модификация образа жизни, динамическое наблюдение
- При превышении HbA1c более 6,5%, диагностируется сахарный диабет
- Назначение сахароснижающей терапии
- Контроль гликемии ежедневно (целевой диапазон 6,5-7 ммоль/л натощак и 9- 9,5 ммоль/л через 2 часа после еды у лиц молодого и среднего возраста и более 7,5-8 ммоль/л натощак и 10-10,5 ммоль/ через 2 часа после еды у лиц пожилого возраста/ функционально зависимых или лиц, имеющих сердечно - сосудистое заболевание
- При превышении целевого HbA1c более 1% монотерапия
- При превышении целевого HbA1c 1-2,5% двухкомпонентная схема
- При превышении целевого HbA1c более чем на 2,5% трех компонентная схема или инсулинотерапия (Рис.1)
Рис. 1 Тактика назначения сахароснижающей терапии
Выбор сахароснижающего средства
Бигуаниды (метформин): метформин является наиболее часто применяемым препаратом для лечения СД в РФ. Так же метформин зарегистрирован в РФ для лечения преддиабета при неэффективности модификации образа жизни. Большое количество пациентов на данный момент получают препараты метформина как в монотерапии, так и в составе комбинированных препаратов. В соответствии с инструкцией к препарату метформин он должен быть отменен при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² (при СКФ 30- 44 мл/мин/1,73 м² максимальная суточная доза не должна превышать 1000 мг), при печеночной недостаточности; остром коронарном синдроме; заболеваниях, сопровождающихся гипоксией; алкоголизме; ацидозе любого генеза. При возникновении в процессе течения коронавирусной инфекции, снижения сатурации, повышения печеночных ферментов или снижение СКФ или при тошноте, рвоте или диарее метформин должен быть отмене, из-за риск лактатацидоза. В то же время последние исследования показывают, что метформин может иметь положительное влияние на прогноз пациенты с СД с SARS-COV-2 инфекция. Метформин может быть возвращен в схему терапии при снижении уровня печеночных ферментов до 3 х норм, оценки уровня СКФ, а также отсутствии данных за дыхательную недостаточность.
Метформин может быть возвращен в схему терапии при снижении уровня печеночных ферментов до 3 х норм, оценки уровня СКФ, а также отсутствии данных за дыхательную недостаточность.
Препараты сульфонилмочевины (гликлазид, гликлазид с модифицированным высвобождением, глимепирид, гликвидон, глибенкламид и аналоги):
На территории РФ применяется в монотерапии в комбинации с метформином. Данная группа препаратов характеризуется быстрым развитием сахароснижающего эффекта, однако существует риск гипогликемии, быстрое развитие резистентности, прибавка массы тела и отсутствие однозначных данных по сердечно-сосудистой безопасности. В остром периоде коронавирусной инфекции применение препаратов сульфонилмочевины ограничено ввиду сниженного аппетита у пациентов, а также рвоты, что может усиливать риск гипогликемических состояний. В постковидном периоде при назначении препаратов сульфонилмочевины следует помнить о снижении инсулинорезистентности в динамике и потребности в сахар снижающих средствах. Необходим ежедневный контроль гликемии при возникновении гипогликемических состояний адаптация дозы препарат сульфонилмочевины.
Применение препаратов сульфонилмочевины в постковидном периоде возможно при сохранном аппетите, возможности самостоятельного питания.
Следует предупреждать пациента о возможном снижении гликемии в виду уменьшение инсулинорезистентности, требуется соблюдение навыков профилактики гипогликемических состояний и ежедневный контроль гликемии.
Ингибиторы дипептидилпептидазы (иДПП-4) (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, гозоглиптин, эвоглиптин). Дипептидилпептидаза играет важную роль в регуляции обмена глюкозы в организме. Повышение активности дипептидилпептидазы вызывает нарушение инкритинового ответа. Кроме того, дипептидилпептидаза 4 типа играет важную роль в иммунной системе, поскольку маркер активированных Т-лимфоцитов и регулятор экспрессия многих хемокинов, таких как CCL5, CXCL12, CXCL2.
На основании сообщений об инфекциях верхних дыхательных путей, были высказаны опасения по поводу увеличения риска вирусных инфекций на фоне применения иДПП-4 (Willemen, 2011). Однако, в клинических исследованиях связи между использование иДПП-4 и риском развития внебольничных пневмоний у пациентов с СД2 не было показано. В исследованиях in vitro, лечение ситаглиптином, вилдаглиптином или саксаглиптином не блокировали вход коронавируса в клетки.
На данный момент применение иДПП-4 у пациентов с СД2 на фоне лечения SARS-COV-2 считается абсолютно безопасным. В ретроспективном исследовании из северной Италии, лечение ситаглиптином во время госпитализации по поводу коронавирусной инфекции было связано со снижением смертности и улучшением клинических исходов у таких пациентов. Применение иДПП-4 представляется весьма эффективным и безопасным как в период острой коронавирусной инфекции, так и в постковидном периоде.
Данная группа препаратов обладает низким риском гипогликемических состояний, что немаловажно в период уменьшения инсулинорезистентности и снижения дозы ГКС, а также не влияет на массу тела. Для большинства препаратов возможно применение на всех стадиях хронической болезни почек.
При СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 требуется коррекция дозы, кроме линаглиптина.
Применение иДПП-4 безопасно удобно в постковидном периоде и не сопряжено с набором веса и повышенным риском гипогликемических состояний.
Агонисты глюкагоноподобного пептида
1 Класс агонистов глюкагоноподобного пептида 1 представлен шестью препаратами (эксенатид, эксенатид пролонгированного действия, лираглутид, ликсисенатид, дулаглутид, семаглутид) и нашел широкое применение в качестве высокоэффективного сахароснижающего средства с рядом плейотропных эффектов. Для лираглютида, дулаглютида и семаглютида в ряде крупных исследований доказаны кардиопротективные свойства и способность влить на сердечно- сосудистые исходы в первую очередь за счет снижения числа нефатальных инфарктов и инсультов. Так же как один из плейотропных эффектов отмечено влияние на иммунную функцию и воспалительные процессы. У людей рецепторы ГПП1 широко распространены в различных клетках и органах, в том числе в почках, легких, сердце, эндотелиальных клетках и нервных клетках.
Применение аГПП1 снижает производство противовоспалительных цитокинов и инфильтрацию иммунными клетками печени и почек, легких, головном мозге и сердечно-сосудистой системе.
Люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями или хронической болезнью почек находятся в группе максимально высокого риска по тяжелому течению SARS-COV-2. Агонистами ГПП 1 (лираглютид, семаглютид и дулаглютид) обладают нефропротективными свойствами и могут применяться до стадии ХБП 4. Стратегия кардиоренальной протекции у людей с высоким риском заражения SARS-CoV-2, представляется абсолютно необходимой.
Более того, люди с SARS-COV-2 и ожирением подвержены более тяжелому течению и имеют больший риск попадания на ИВЛ и развития ОРДС. Аналоги ГПП1 обладают свойствами снижения веса и вероятно играют важную роль в профилактике тяжелого течения SARS-COV-2. Однако инициировать терапию в острых или критических ситуации (например, тяжелый SARS-COV-2) не рекомендуется потому, что им потребуется время, чтобы развить основные эффекты, из-за медленной титрации дозы, а также из-за диспепсических расстройств (тошнота и рвота), которые могут приводить к усугублению обезвоживания. В период восстановления и сохранения постковидной гипергликемии данная группа препаратов представляется перспективной ввиду низкого риска гипогликемических состояний, кардио- и нефропротективных свойств.
В постковидном периоде данная группа препаратов представляется перспективной и приоритетной ввиду низкого риска гипогликемических состояний, кардио- и нефропротективных свойств.
Ингибиторы натрий глюкозного ко-транспортера 2 типа (иНГЛТ-2) (дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин, ипраглифлозин, эртуглифлозин)э Натрий–ингибиторы котранспортера глюкозы 2 воздействуют на почки, снижая уровень глюкозы за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах и используются для лечения СД2 и в том числе для лечения сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса у людей без СД. Лечение иНГЛТ-2 уменьшили уровни экспрессии мРНК некоторых цитокинов и хемокинов, такие как TNF, IL-6 и хемоаттрактант моноцитов. Однако лечение иНГЛТ-2 может вызывать эугликемический кетацидоз, особенно у тяжелобольных.
Важно отметить, что иНГЛТ-2 оказывают диуретический эффект за счет усиления экскреции глюкозы и натрия, что приводит к осмотическому диурезу и, возможно, обезвоживанию.
Таким образом, использование иНГЛТ-2 может быть затруднено у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, и требует тщательного контроль КЩС крови и водно-электролитного баланса. Так же ограничением к применению иНГЛТ-2 может быть снижение СКФ менее 45-30 мл/мин/м². Применение иНГЛТ-2 при тяжелом течение коронавирусной инфекции не показано, если пациент находился на иНГЛТ-2, целесообразен перевод на инсулинотерапию или препараты с меньшим риском дегидратации и кетоацидоза. В то же время при лечении постковидной гипергликемии переменные иНГЛТ-2 является перспективными и обоснованными. Кардио- и ренопротективные свойства доказаны у эмпаглифлозина, дапаглифлозина, канаглифлозина. Препарат может быть возвращен в схему лечения пациента или назначен впервые при достаточном потреблении жидкости, СКФ более 30 мл/мин и под контролем кетонурии.
иНГЛТ-2 приставляются перспективными и приоритетными препаратами при лечении постковидной гипергликемии в виду их доказанных кардио- и нефротротективных свойств, низкого риска гипогликемических состояний. Однако для эффективного и безопасного назначения должны быть соблюдены ряд условий: возможность адекватной гидратации, отсутствие кетонурии, СКФ более 30-45 мл/мин в зависимости от выбранного препарата, возможность адекватного соблюдения личной гигиены.
Инсулинотерапия: при лечении коронавирусной инфекции многим пациентам требуется перевод на инсулинотерапию, как самое физиологичное, легкоуправляемому сахароснижающее средство. Дозы инсулина, применяемые в течение острого периода коронавирусной инфекции представляются весьма высокими.
В остром периоде рациональная инсулинотерапия базируется на весе пациента и его соматической патологии.
Общая доза инсулина составляет: 0,2 ЕД/кг у пациентов с предшествующей панкреатэктомией, 0,3 ЕД/кг у пациентов с острым заболеванием почек, травмой, хронической болезнью почек, терминальной стадией почечной недостаточности, печеночной недостаточностью, недоедающие или пожилые, 0,4 ЕД/кг у пациентов с СД 1 типа, 0,4 ЕД/кг у не получавших инсулин пациентов с СД2 и индексом массы тела (ИМТ) <30, 0,5 ЕД/кг у пациентов с СД2 и ИМТ> 30, ранее не получавших инсулин, 0,6 ЕД /кг, у пациентов с СД2, принимающих инсулин, и 0,6 ЕД/кг у пациентов с СД2, принимающих ГК. Если требуется введение ГКС у пациентов, уже получающих инсулин, разумная рекомендация увеличить дозу инсулина на 20%. Если преднизолон или гидрокортизон применяется утром, дозу короткого действующего инсулина следует увеличить на 20%, разделить на 3 приема пищи. Если используются ГКС длительного действия, такие как дексаметазон, доза инсулина пролонгированного действия должна быть увеличена на 10%, а доза быстродействующего инсулина - на 10%.
Контроль гликемии стоит проводить ежедневно. Если глюкоза крови выше индивидуального целевого диапазона повышение инсулина указана дозировка на 10%. Однако, если уровень глюкозы в крови менее 5 ммоль/л, снижение дозы на 10%. В постковидном периоде потребность в инсулине прогрессивно снижается. Снижение потребности может стать причиной тяжелых гипогликемических состояний. Именно в постковидном периоде требуется ежедневное исследование уровня глюкозы крови натощак и через 2 часа после еды с ежедневной адаптацией доз инсулина. Пациент должен быть обучен принципам самоконтроля, техники профилактики гипогликемических состояний. Пациенты на инсулинотерапии в постковидном периоде должны иметь возможность коррекции доз инсулина и регулярных консультаций лечащего врача. Создание телемедицинских консультаций и применение онлайн технологий перспективно в данном аспекте.
Таблица 1.
Патология щитовидной железы в постковидном периоде – тактика ведения
В настоящее время нет достаточных данных о влиянии SARS-COV2 на щитовидную железу. Рецепторы АПФ2, определяются в щитовидной железе.
В нескольких работах описывается начало подострого тиреоидита у пациентов с диагнозом SARS-COV-2. Учитывая, что этиология подострого тиреоидита связывают с вирусными инфекциями, неудивительно, что SARS-COV- 2 может быть его причиной.
Функцию щитовидной железы не следует оценивать во время тяжелого клинического течения заболевания. При тяжелом соматическом состоянии пациента происходит снижении свободного трийодтиронина (Т3), снижение уровня свободного тироксина (Т4) и низкий или низконормальный уровень тиреотропного гормона. Ретроспективный анализ функции щитовидной железы у госпитализированных пациентов с умеренным тяжелыми симптомами SARS-COV-2 обнаружено снижение ТТГ и общий T3 по сравнению с пациентами, у которых не COVID пневмония. Степень снижения ТТГ и общего Т3 коррелировало с тяжестью заболевания; в то время как уровень Т4 существенно не отличался от контрольной группы. После выздоровления показатели функции щитовидной железы нормализовались у всех пациентов.
В литературе имеются публикации, свидетельствующие о развитии тиреоидита после завершения острой коронавирусной инфекции. Так в ретроспективном исследование из 287 пациентов, госпитализированных с SARS-COV-2, частота тиреотоксикоза составила 20,2%. Присутствия антител к рецептору ТТГ не было обнаружено и наличие токсикоза было на прямую связно с повышением ИЛ-6. Развитие тиреоидита возможно даже при отсутствии исходно существующего заболевание щитовидной железы. Деструктивный тиреоидит имеет двухфазное течение. В первой фазе происходит деструкция тироидного эпителия и развивается тиреотоксикоз, во вторую фазу, которая возникает через 2-3 месяца возникает транзиторный гипотиреоз, который у 20-30% пациентов может переходить в стойкий гипотиреоз. Учитывая, что жалобы на слабость, утомляемость, сонливость учащенное сердцебиение в постковидном периоде преобладают, обязательно следует проводить дифференциальный диагноз с патологией щитовидной железы. В данной ситуации требуется исследование уровня ТТГ.
В литературе описаны развития аутоиммунных (антифосфолипидный синдром, аутоиммунный тромбоцитемия, гемолитическая анемия, синдром Гийена-Барре) перенесших инфекцию SARS-CoV-2. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы были описаны как осложнения SARS-COV-2, даже в пациенты с легкими проявлениями.
При выявлении жалоб на слабость утомляемость, сонливость, нарушение памяти, отечность, бессонницу, тревожность, угашенное сердцебиение, одышку требуется определение уровня ТТГ.
При повышении ТТГ более 10 мМЕ/л диагностируется манифестный гипотиреоз и назначается терапия препаратом левотироксина из расчета 1,6 мкг/кг, для людей, имеющих сердечно –сосудистую патологию расчетная доза составляет 0,9 мкг на килограмм веса. При повышении ТТГ менее 10 мМЕ/л, необходимо исследование Т4св. При нормальном уровне Т4св и ТТГ в диапазоне 4-10 ММЕ/л, диагностируется субклинический гипотиреоз и рекомендуется контроль ТТГ через 3 месяца. Если уровень ТТГ в диапазоне от 4,0-10 ММЕ/л, и при этом определяется низкий уровень Т4св, в таком случае необходимо назначение препаратов левотироксина исходя из расчетной дозы 0,9 мкг на кг веса с обязательным контролем ТТГ через 3 месяца.
При снижении уровня ТТГ стоит проводить дифференциальный диагноз между медикаментозным тиреотоксикозом, подострым тиреоидитом, деструктивным тиреоидитом, много узловым токсическим зобом, диффузным токсическим зобом (Рис. 2).
Рис. 2. Диагностический алгоритм
При выявлении сниженного ТТГ в сочетании с сохраняющимся повышением температуры до 38-38,5°С, с болями в горле стоит проводить дифференциальный диагноз с подострым тиреоидитом.
- СОЭ более 30-40 мм/ч, без сдвига лейкоцитарной формулы
- Повышение СРБ
- Низкий индекс захвата при сцинтиграфии
- Положительная проба Крайя
Требуется консультация эндокринолога.
Лечение:
- НПВС
- Бета-блокаторы
- ГКС в стартовой дозе 20-30 мг преднизолона со снижение дозы после достижение клинического регресса симптоматики, и нормализации СОЭ и СРБ
- Контроль ТТГ каждые 3 месяца.
При выявлении сочетания снижения ТТГ и повышения Т3св, Т4св с повышение антител к рецептору ТТГ и /или повышением индексом захвата технетрила при сцинтиграфии щитовидной железы диагностируется диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса). Требуется консультация эндокринолога.
Лечение проводится тиреостатическими препаратами.
При снижении ТТГ, с высоким или высоконормальным уровнем Т3 и Т4 и отсутствием антител к рецептору ТТГ и низким индексом захвата радиофармпрепарата при сцинтиграфии устанавливается диагноз деструктивного тиреоидита. Данная ситуация является наиболее типичной для постковидного синдрома. Терапия симптоматическая, назначения тиреостатиков не требуется.
При сочетании сниженного ТТГ высоким или высоконормальным уровнем Т3 и Т4, и отсутствием антител к рецептору ТТГ, наличием узловых образований при ультразвуковом исследовании и ассиметрично повышенным захватом радиофармпрепарат при сцинтиграфии.
Поражение надпочечников в постковидном периоде – тактика ведения у пациентов с тяжелым течением заболевания, вызванного инфекцией SARS-CoV-2, в настоящее время используют ГКС. С одной стороны, лечение ГКС может вызвать симптомы развитие ятрогенного синдрома Кушинга (ятрогенный гиперкортицизм), с другой стороны после отмены препарата, из-за подавления оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники может развиваться вторичная надпочечниковая недостаточность. Надпочечниковая недостаточность потенциально может увеличить риск заболеваемости и смертности. Кроме того, совместное применении с ингибиторами ферментов цитохрома P4503A (например, антиретровирусные препараты) может продлить их период полувыведения, вызывая более длительное подавление оси гипоталамо– гипофизарно надпочечниковой системы.
У пациентов, в перенесших SARS-COV-2 длительно получавших ГКС, при предъявлении жалоб на слабость, снижение АД, нарушение концентрации внимания, диарею, потеря веса, тошнота, рвота, боли в животе требуется исключение надпочечниковой недостаточности. Исследование натрия, кортизола в утренней сыворотке крови, исследование кортизола крови после стимуляции синтетическим АКТГ.
Распознать вторичный гипокортицизм может быть непросто. Симптомы, возникающие при вторичной надпочечниковой недостаточности, такие как утомляемость, гипотония, потеря веса, тошнота, рвота, боли в животе абсолютно неспецифичны и могут быть приняты за симптомы, вызванные тяжелым
инфекционным заболеванием. Более того, особенно у таких ослабленных пациентов, отмена стероидов может также спровоцировать надпочечниковый криз, который представляет собой опасное для жизни осложнение. В этом случае следует подозревать надпочечниковую недостаточность, особенно при низкой концентрации натрия (<135 мЭкв /л), и диагностировать на основании уровней кортизола в утренней сыворотке <80 нмоль /л или пика кортизола <550 нмоль/л после стимуляции синтетическим АКТГ. Измерение кортизола следует отложить, по крайней мере, на одну неделю после снижения дозы ГКС и полной их отмены.
Распространенность надпочечниковой недостаточности после приема ГКС неизвестна. Хотя обычно краткосрочное (<3 недель) лечение не приводит к подавлению оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Следовательно, у пациентов, получавших высокие дозы ГКС в процессе лечения SARS-CoV-2 требуется постепенное снижение дозы. Если в период снижения дозы происходят стрессовые события (инфекционное заболевание, травма или операция), дозу необходимо увеличить. Физиологическая концентрация глюкокортикоидов поддерживается с помощью преднизолона 5,0–7,5 м/сут, гидрокортизона 20 мг/сут (разделённого в 2–3 приема) или ацетата кортизона 25 мг/сут (разделенного в 2 приема). Из-за короткого периода полувыведения гидрокортизон обычно способствует более быстрому восстановлению функции гипоталамогипофизарной системы.
Отмена ГКС должна проводиться медленно с постепенным снижением дозы. При подтверждении вторичной надпочечниковой недостаточности продолжит прием ГКС (гидрокортизона или кортизона ацетата) с постепенной отменой.
Поражение пищеварительной системы при Long-COVID инфекции
Этиология и патогенез Предполагается, что развитие пищеварительных симптомов длительнотекущего коронавирусного синдрома определяется комбинацией факторов: прямым влиянием вируса на рецепторы кишечных эпителиоцитов АСЕ2 и вирус-ассоциированным изменением кишечного микробиома с развитием дисбиотических процессов, повреждением слизистых оболочек системной и местной гипериммунной реакцией, тромботическими процессами, влиянием антибактериальных и других препаратов, применяющихся в комплексной терапии COVID-19.
Исходом всех вышеназванных причин является повышение проницаемости слизистых оболочек кишечника, которое несёт за собой проникновение вируса в регионарные лимфатические узлы, его персестирование в них с развитием хронического воспалительного процесса, возможна вторичная виремия через систему портальной вены. Длительное персестирование вируса в пределах желудочно-кишечного тракта доказывается выделением вирусных частиц SARS-CoV с калом у пациентов, имеющих симптомы лонг-ковида, в течение 1,5 месяцев после получения отрицательных ПЦР-тестов материалов носоглотки.
Немаловажный механизм развития абдоминальной боли при длительнотекущей коронавирусной инфекции связан с нарушением нервной регуляции стенки кишечника (следствие как прямого воздействия вируса, так и вирус-ассоциированных процессов) и развитием спастических процессов.
Тошнота, дисгевзия, анорексия и другие явления, прямым или косвенным образом связанные с поражением центральной нервной системы, могут быть объяснены высокой экспрессией рецептора ACE2 в стволе головного мозга.
Эпидемиология Согласно данным мировой литературы, распространённость лонг-ковида у пациентов, имевших лёгкое течение инфекции и получавших амбулаторное лечение, составило 35% от общего количества учтённых лиц. После тяжёлой или среднетяжёлой степени заболевания на 60-ый день после выписки 85% пациентов имели хотя бы один остаточный симптом коронавирусной инфекции.
Кодирование по МКБ-10:
В МКБ-10 лонг-ковид встречается как «Состояние после COVID-19» («Post COVID-19 condition»), код – U09.9.
Клиническая картина
Симптомы лонг-ковида могут носить непрерывный, рецидивирующий, либо ремиттирующий характер. Cреди независимых факторов риска для развития длительнотекущей коронавирусной инфекции упоминаются женский пол, пожилой возраст, ожирение, сопутствующие психические расстройства и другие хронические заболевания, тяжёлое течение острого периода COVID-19 и поступление в ОРИТ. Однако, почти 20% случаев лонг-ковида приходится на взрослых в возрасте от 18 до 34 лет без хронических заболеваний.
Наиболее частыми остаточными симптомами коронавирусной инфекции являются: длительная усталость, кашель, одышка, стеснение в груди, затруднение концентрации внимания, артралгии, нарушение обоняния и головная боль. Основные гастроинтестинальные жалобы в лонг-ковидный период можно объединить в два главных клинических синдрома: желудочно- кишечный и гепатобилирный, для которых характерны дискомфорт в животе, диарея, запор, рвота, тошнота, желтуха, повышение печеночных трансаминаз.
- Частота появления желудочно-кишечных симптомов в течение лонг-ковидного периода зависит от тяжести течения острой инфекции COVID-19.
Комментарии: согласно данным ученых из китайского Уханя, уровни воспалительных маркёров при остром заболевании положительно коррелировали с диареей в первые 12 недель после выписки.
- Наиболее распространённые гастроэнтерологические симптомы длительнотекущей коронавирусной инфекции – диарея и боль в животе.
Комментарии: по результатам наблюдения специалистов колумбийского Центра исследований аутоиммунных заболеваний, максимальное значение распространённости диареи составило 56,1% у больных, перенёсших тяжёлую форму течения COVID-19 (среднее значение – 40%). Боль в животе у ранее тяжёлобольных пациентов с новой коронавирусной инфекцией встречалась в 40% случаев (среднее значение – 24%). Следует дифференцировать антибиотикоассоциированную диарею, связанную с терапией вторичных бактериальных осложнений вирусной инфекции первичную вирусную диарею в связи с различным подходом к лечению каждого вида диареи.
Длительнотекущий коронавирусный синдром верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
• COVID-19 может нарушить работу верхнего пищеводного сфинктера и усугубить рефлюкс.
Комментарии: нарушение местной нейрогуморальной регуляции и проницаемости слизистых оболочек распространяется по всей длине желудочно-кишечного тракта и затрагивает, в том числе, его верхние отделы. Часто больные жалуются на появление изжоги, отрыжки, сухого кашля, изменения голоса и, в редких случаях, тошноты и рвоты. Также отмечено, что пациенты с ранее имевшейся гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) после перенесенной новой коронавирусной инфекции могут иметь более выраженную симптоматику и значимые эндоскопические изменения. Распространенность ГЭРБ после перенесённого вируса COVID-19 выше, чем в общей популяции.
Вирусный гастроэнтерит − один из наиболее частых форм развития лонг-ковид-синдрома.
Комментарии: острый инфекционный гастроэнтерит бактериальной, протозойной и вирусной природы является в настоящее время самым сильным известным фактором риска для развития синдрома раздраженного кишечника (СРК) и функциональной диспепсии. Факторы риска развития постинфекционных функциональных синдромов включали женский пол, тяжелый энтерит, наличие психологического дистресса и применение антибиотиков во время инфекции.
Язвенная болезнь желудка в период длительнотекущего коронавирусного синдрома может иметь ишемическую природу.
Комментарии: ишемическая этиология язвенной болезни согласуется с терминальной васкуляризацией желудка на уровне желудочного дна и усилением тромботических явлений у пациентов с COVID-19.
Длительнотекущий коронавирусный синдром нижних отделов ЖКТ
• Функциональная диспепсия (ФД) и синдром раздражённого кишечника (СРК) − наиболее важные независимые факторы, связанные с развитием желудочно-кишечных симптомов у пациентов после перенесённой инфекции COVID-19.
Комментарии: способность вируса SARS-CoV-2 поражать желудочно-кишечный тракт, наряду с ассоциированным с пандемией стрессом создают предпосылки для роста распространенности функциональных заболеваний ЖКТ в популяции, что подтверждается результатами проводимых исследований. По данным учёных из США, 87,4% пациентов, выздоровевших от COVID-19, сообщили о персистенции по крайней мере одного симптома, включая симптомы желудочно-кишечного тракта (дисгевзия, снижение аппетита, диарея). Ухудшение качества жизни наблюдалось у 44,1% переболевших при оценке состояния спустя 60 дней после начала заболевания.
- Риск COVID-19 у пациентов со стероиднезависимыми воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) не выше, чем у населения в целом.
Комментарии: однако пациенты, получающие стероиды, как правило, нуждаются в более частой госпитализации, проведении интенсивной терапии и использовании аппарата искусственной вентиляции легких.
- У пациентов с COVID-19 наблюдаются значительные изменения в фекальных микробиомах во время госпитализации.
Комментарии: дисбактериоз кишечника сохраняется даже после клиренса SARS-CoV-2 (определяемого по мазкам с горла) и разрешения респираторных симптомов. Изменения фекальной микробиоты связаны с тяжестью течения инфекции COVID-19.
Длительнотекущий коронавирусный синдром гепатобилиарной системы
Возможные повреждения печени: острый гепатит, обострение хронического заболевания печени, лекарственная гепатотоксичность.
- Изменения биохимических показателей печени является частым проявлением коронавирусной инфекции (COVID-19), но обычно носят временный характер и проходят по мере выздоровления.
Комментарии: частота поражения печени колеблется от 14,8 до 53%, что в основном связано с аномальными уровнями АЛТ/АСТ, сопровождаемыми незначительным повышением уровня билирубина. Альбумин снижается в тяжелых случаях, и уровень альбумина составляет около 26,3–30,9 г/л. Гипоальбуминемия считается индикатором длительного COVID-19. Большинство пациентов с COVID-19 имеют лихорадку, и многие из них принимают жаропонижающие и обезболивающие, которые содержат ацетаминофен и, как известно, вызывают повреждение печени; передозировка этими препаратами также может вызвать повреждение печени.
- Пациенты с вирусными гепатитами в анамнезе более склонны к развитию повреждения печени.
Комментарии: усиление гепатотоксичности связано с усилением репликации вирусов гепатитов В и С во время SARS-CoV-инфекции.
- Пациенты с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), ассоциированным с сопутствующими заболеваниями (диабетом, артериальной гипертонией, сердечно-сосудистыми нарушениями), подвержены высокому риску заражения SARS-CoV и развитию тяжелой формы COVID-19.
Комментарии: кроме того, к группе риска относятся больные, перенесшие трансплантацию печени и получающие иммуносупрессанты, пациенты с циррозом печени, наличием острой печеночной недостаточности на фоне хронической, гепатоцеллюлярной карциномой, иммунодефицитным состоянием.
- Холангиопатия после COVID-19 − это особая форма поражения печени, которая была предложена как вариант вторичного склерозирующего холангита у пациентов после перенесенной тяжелой формы коронавирусной инфекции.
Комментарии: почти во всех случаях клиническая картина наблюдается после выздоровления от COVID-19, что привело к появлению термина пост-COVID-19-холангиопатия. Это позднее осложнение тяжелой формы COVID-19, которое может привести к повреждению желчевыводящих путей и печеночной недостаточности.
Лечение
• C учетом дисбиотических изменений в кишечнике необходимо включать пробиотические препараты в схемы лечения длительнотекущего коронавирусного синдрома.
Комментарии: в плацебо-контролируемом исследовании было показано, что применение пробиотического комплекса, содержащего комбинацию штаммов Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium. longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus, по 1 капсуле 2 раза в день в течение 4 недель сопровождалось устранением синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и уменьшением выраженности клинических симптомов СРК. Пробиотический комплекс, содержащий комбинацию штаммов Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium. longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus, включен в клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Научного сообщества по изучению микробиома человека. Продемонстрирована эффективность применения комбинации штаммов Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium (Бифиформ) для коррекции дисбиотических расстройств.
Пробиотический комплекс, содержащий высокую дозу Lactobacillus rhamnosus GG (Комплинекс, 10 миллиардов КОЕ в одной капсуле), витамины группы В и цинк, которые необходимы для поддержки организма в периоде восстановления после перенесенных инфекций. Lactobacillus rhamnosus GG восстанавливает микрофлору кишечника и барьерную функцию слизистой оболочки кишечника, оказывает иммуномодулирующее действие. Цинк поддерживает функционирование иммунной системы и защищает клетки от окислительного повреждения; витамины группы В принимают участие в обмене веществ и энергообмене, способствуют снижению утомляемости и усталости, поддержанию психологических функций и работы нервной систем.
Комбинация пробиотиков Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) в составе Линекс Форте защищает и восстанавливает микрофлору кишечника от негативного влияния антибиотиков, снижает риск развития диареи и других симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом антибиотиков, а также сокращает длительность антибиотикоассоциированной диареи в 2 раза. Комбинированный пробиотик, содержащий штаммы Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) (Линекс Форте), показан в комплексной терапии и для профилактики диареи, метеоризма и других нарушений пищеварения, вызванных терапией антибиотиками широкого спектра действия и другими противомикробными препаратами.
- С целью цитопротективного действия в отношении слизистой оболочки пищевода, желудка и кишечника, а также коррекции повышенной проницаемости слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта для профилактики и при инфицировании COVID-19 рекомендуется приём препарата ребамипид.
Комментарии: ребамипид действует как противовоспалительное средство и оказывает ингибирующее действие на провоспалительные цитокины. Сообщается, что ребамипид ингибирует инфильтрацию воспалительных клеток, активацию нейтрофилов, образование свободных радикалов и выработку IL-8, оказывая мощное противовоспалительное действие.
Для защиты слизистых оболочек в период пандемии коронавирусной инфекции ребамипид следует назначать по той же схеме, что и при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта: по 1 таблетке (100 мг) 3 раза в день в течение 4–8 недель.
- Тримебутин (Тримедат) рекомендован к применению в качестве противовоспалительного, спазмолитического средства при функциональных заболеваниях ЖКТ.
Комментарии: тримебутин, действуя на энкефалинергическую систему желудочно- кишечного тракта, нормализует висцеральную чувствительность и моторику желудочно-кишечного тракта вне зависимости от типа ее нарушения (оказывает спазмолитическое действие при гиперкинетических состояниях и стимулирующее – при гипокинетических). Действие тримебутина распространяется на все отделы желудочно-кишечного тракта, включая желчевыводящие пути, что позволяет применять его не только при синдроме раздраженного кишечника, но и при других органических и функциональных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ГЭРБ, рефлюкс-гастрит, функциональная диспепсия, дискинезия желчного пузыря или сфинктера Одди и др.), а также при синдроме их перекреста.
Крайне важным аспектом в терапии хронического воспаления стала подтверждённая противовоспалительная активность тримебутина. Так, было доказано, что тримебутин подавляет продукцию интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также участвует в регуляции сигнальных путей макрофагов и натуральных киллеров.
Рекомендуемая доза тримебутина: 200 мг по 1 таблетке 3 раза в день за 30 минут до еды или 300 мг, не менее 14 дней.
- Терапию повреждений печени при COVID-19 следует проводить в стандартном режиме, с использованием гепатопротекторных, противовоспалительных и дезинтоксикационных агентов.
Комментарии: при лёгком изменении биохимических показателей необходимо профилактировать развитие более тяжёлого патологического процесса. Пациентам с острой печеночной недостаточностью следует проводить интенсивное наблюдение, симптоматическое и поддерживающее парентеральное лечение, а также коррекцию гипопротеинемии.
- В рамках коррекции повреждений печени, ассоциированных с COVID-19, а, особенно, при длительной персистенции вируса в организме («лонг-ковид»), следует рассмотреть использование гепатопротекторов, антиоксидантов и антигипоксантов. В связи с чем, в качестве препарата первой линии при элевации уровней печёночных трансамиаз (синдроме цитолиза) рекомендуется назначение полиионного сукцинат-метионинового комплекса инозин + меглюмин + метионин + никотинамид+ янтарная кислота. Возникающие на фоне терапии COVID-19 лекарственные поражения печени также могут быть купированы назначением полиионного сукцинат- метионинового комплекса.
Комментарии: янтарная кислота коррегирует митохондриальную дисфункцию гепатоцитов, оказывая антигипоксическое (поддержание активности сукцинатоксидазного звена окисления) и непрямое антиоксидантное (сохранение восстановленного глутатиона) действие. Никотинамид в составе препарата активирует НАД-зависимые ферментные системы, происходит активация синтетических процессов в гепатоцитах и поддержание их энергетического обеспечения. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Входящий в состав метионин компенсирует дефицит метионинсодержащих белков, распад которых усиливается в условиях усиления оксидативного стресса, а также участвует в синтезе глутатиона, таурина, холина, лецитина и других фосфолипидов.
Оригинальный препарат, имеющий в составе комплекс инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота применяется как в остром, так и в подостром периодах заболевания, курсом 400-800 мл/сут внутривенно 3-12 дней.
- Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) рекомендуются при развитии холестатического синдрома у больных COVID-19, в том числе при лекарственном поражении печени. Также препарат одобрен для использования пациентам с хроническими заболеваниями печени в период инфицирования COVID-19.
Комментарии: УДХК оказывает гепатопротективный эффект за счёт встраивания в мембрану гепатоцита, имеет выраженный холеретический эффект, конкурентно снижает всасывание липофильных желчных кислот в кишечнике.
Кроме того, велико потенциальное значение УДХК в профилактике и лечении цитокинового шторма, ассоциированного с COVID-19: показано, что УДХК обладает противовоспалительными, антиоксидантными, иммуномодулирующими и антиапоптотическими свойствами ‒ УДХК ингибирует провоспалительные цитокины ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6 на уровне мРНК и белка. УДХК стимулирует клиренс альвеолярной жидкости при липополисахарид-индуцированном отеке легких через путь ALX/cAMP/PI3K, что приводит к улучшению острого респираторного дистресс-синдрома. Как ингибитор FXR, УДХК снижает уровни ACE2 и уменьшает вирусную нагрузку в первичных билиарных, кишечных и легочных органоидах.
При холестатических заболеваниях печени средняя суточная доза УДХК составляет 12-15 мг/кг, при необходимости – до 20 мг/кг.
0 комментариев