Ботулотоксин. Механизмы действия. Ботулотоксин типа А, В,. Препарат Диспорт. Лекция для врачей
Лекция для врачей "Ботулотоксин. Механизмы действия. Ботулотоксин типа А, В,. Препарат Диспорт" (отрывок из книги "Косметическая дерматология. Принципы и практика" - Бауманн Л.)
Ботулотоксин
Ботулотоксин — экзотоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum, — достаточно широко распространен в природе. Ботулотоксин вызывает двустороннее симметричное нисходящее нейропаралитическое состояние, известное как ботулизм. Название «botulinum» заимствовано из латинского языка и означает «колбаса» (botulus). Термин «ботулизм» начал использоваться в период империи Наполеона Бонапарта (начало XIX в.), когда было установлено, что данное заболевание связано с употреблением в пищу испорченных колбас. Позже немецкий врач Justinus Kerner в период с 1817-го по 1822 г. описал случаи ботулизма и клинические проявления данного заболевания вследствие употребления в пищу недоброкачественных продуктов. В 1946 г. Schantz опубликовал информацию о том, что ему удалось выделить кристаллическую форму ботулотоксина типа А, а примерно четверть века спустя Alan Scott стал первым ученым, сумевшим использовать эффекты ботулотоксина в медицинских целях (в экспериментах на обезьянах, страдавших косоглазием).
В последние годы одной из наиболее популярных методик борьбы с признаками старения кожи, в особенности если речь идет о борьбе с динамическими морщинами на лице, является использование экзотоксина С. botulinum типа А (ботулотоксин А). Использование данного мощного нейротоксина с терапевтической целью нашло свое применение в косметологии по практическим соображениям: результаты становятся заметными уже через несколько дней после начала применения ботулотоксина, проведение процедуры не занимает много времени, а риск возникновения побочных эффектов и нежелательных явлений минимален.
Несмотря на то, что ботулотоксин применяется в медицинских целях повсеместно, мнения специалистов о том, каким образом лучше всего проводить лечение, зачастую расходятся.
БЛОК 22-1 Единицы ботулотоксина
Одна единица (ЕД) ботулотоксина - это доза, летальная для 50% (LDS0) мышей определенных видов. Для человека с массой тела 70 кг LD50 Ботокса составляет от 2500 до 3000 ЕД. Тем не менее различные производители используют для экспериментов различные виды мышей, в связи с чем 1 ЕД одной торговой марки не эквивалентна 1 ЕД другой торговой марки. Учитывая это, при анализе информации о дозе ботулотоксина по данным литературы необходимо знать, какой именно вид мышей использовали исследователи в своих экспериментах. Для применения по косметологическим показаниям обычно используется приблизительно 20-75 ЕД Ботокса. При лечении церебрального паралича и других неврологических заболеваний практикующие врачи обычно используют 1000 ЕД Ботокса.
В частности, до сих пор обсуждаются такие вопросы, как оптимальная концентрация токсина, количество вводимых инъекционным путем единиц токсина, а также оптимальная продолжительность подготовки и хранения ботулотоксина в условиях пониженной температуры (блок 22-1). В настоящей главе вниманию читателя представлены только те методики применения ботулотоксина, которые практикуют авторы данной книги. Не имеющим опыта специалистам следует попробовать разнообразные методики, используемые опытными врачами, что позволит достичь наилучших результатов в собственной косметологической практике.
Механизмы действия
Ацетилхолин — это нейротрансмиттер, присутствие которого необходимо для осуществления двигательной активности мышц. Механизм действия ботулотоксина заключается в том, что он химически денервирует поперечнополосатую мускулатуру путем расщепления одного или нескольких белков, необходимых для высвобождения ацетилхолина (рис. 22-1). Различные серотипы ботулотоксина обладают специфичностью к разным видам белков-мишеней (табл. 22-1). В результате воздействия ботулотоксина отмечается временный вялый паралич мышцы, в которую была выполнена инъекция ботулотоксина, причем продолжительность эффекта составляет примерно от 3 до 5 мес.
Рис. 22-1 Ботулотоксин ингибирует процесс высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель.
По мере образования новых синапсов функция мышцы восстанавливается. Выделяют 7 серотипов ботулотоксина (от А до G). Наиболее мощным эффектом обладает серотип А, причем данный серотип ботулотоксина стал раньше остальных использоваться в США по медицинским показаниям. Серотип А ботулотоксина входит в состав препаратов Botox Cosmetic (Allergan Inc., Ирвайн, шт. Калифорния), Диспорт (Ipsen Products, Мейденхед, Беркшир, Великобритания), Ксеомин (Merz Pharmaceuticals, Франкфурт, Германия).
Таблица 22-1 Центры связывания различных серотипов ботулотоксина
Механизм действия данного серотипа ботулотоксина заключается в расщеплении белка SNAP-25, являющегося компонентом комплекса SNARE (рецептор растворимого N-этилмалеамидчувствительного фиксирующего фактора) (блок 22-2). В настоящее время в США на косметологическом рынке ботулотоксин серотипа В представлен препаратом Муоbloс (в Европе - Neurobloc); механизм терапевтического действия препарата заключается в расщеплении синаптс бревина, что препятствует высвобожден ацетилхолина.
Показания для клинического применения
В 1970-х годах Dr. Alan Scott впервые использовал ботулотоксин для лечения косоглазия у обезьян. В течение последующих 7 лет A. Scott провел первые исследования с участием людей. В дальнейшем офтальмологи начали применять ботулотоксин для лечения косоглазия, нистагма и блефароспазма. В 1990 г. была опубликована первая статья, в которой описывалось применение ботулотоксина по косметическим показаниям.
Блок 22-2 Состав ботулотоксина
В составе ботулотоксина выделяют 3 домена: связывающий домен, транслокационный домен и ферментативный домен. Связывающий домен участвует в прикреплении молекулы ботулотоксина к пресинаптическому нервному окончанию. (Данные рецепторы обладают специфичностью к каждому из серотипов ботулотоксина, а серотипы характеризуются комплементарностью к соответствующим акцепторам.) После связывания токсина инициируются процессы эндоцитоза и осуществляется проникновение молекулы в нервное окончание. Ученые полагают, что после проникновения в эндосому молекула ботулотоксина в условиях кислой среды претерпевает изменения (изменяется конформация транслокационного домена токсина), что позволяет легкой цепи проникнуть через мембрану эндосомы в цитозоль. В цитозоле ферментативный домен оставшейся легкой цепи расщепляет белок в составе комплекса SNARE, благодаря чему комплекс инактивируется, предотвращается слияние везикул с ацетилхолином и, как следствие, блокируется высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель. Тип специфического расщепления комплекса SNARE зависит от серотипа ботулотоксина. Так, ботулотоксин серотипа А расщепляет молекулу SNAP-25 в зоне пептидной связи между глутамином 197 и аргинином 198, тогда как ботулотоксин серотипа В расщепляет синаптобревин в зоне пептидной связи между аминокислотными остатками глутамина 76 и фенилаланина. Что интересно, столбнячный токсин, так же как и ботулотоксин, расщепляет синаптобревин, однако при этом используется другой фермент.
Начиная с этого момента применение ботулотоксина становилось все более и более широко распространенным, и в настоящее время назначение ботулотоксина представляет собой наиболее популярную тактику нехирургического косметологического лечения (так, в 2007 г. было выполнено 2,78 млн инъекций ботулотоксина). Несмотря на то что FDA еще не одобрило применение ботулотоксина по косметологическим показаниям (так как период наблюдений в рамках контроля безопасности лечения истек лишь наполовину), за период с 1997-го по 2007 г. число выполняемых инъекций ботулотоксина увеличилось на 4159,2%!
В настоящее время косметические показания для назначения инъекций ботулотоксина включают профилактику и лечение динамических морщин (морщин, «появляющихся при движении мышц лица»), а также устранение избыточной потливости (гипергидроз). Также ботулотоксин используется для устранения спазма подкожной мышцы шеи, когда у пациента отмечается «шея индейки». Некоторые практикующие врачи добились весьма удовлетворительных результатов при применении ботулотоксина для устранения признаков старения в области нижней части лица. Кроме того, в настоящее время все чаще появляются данные о новых показаниях для назначения ботулотоксина.
Ботулотоксин типа А
Botox Cosmetic
Изначально представленный на рынке косметической продукции как Botox, данный продукт впервые был использован как косметическое средство в 1981 г. Препарат Botox Cosmetic, который до сих пор упоминается в литературе под названием «Botox», получил одобрение FDA на применение в косметологической практике в 2002 г. как средство для устранения морщин в глабеллярной (надбровной) части лба. В состав Ботокса входят вещества - производные ферментированных культур С. botulinum. Культуры микроорганизмов подвергаются аутолизу, в процессе чего высвобождается токсический комплекс с молекулярной массой 900 кДа. Перед упаковкой в специальный контейнер осуществляется растворение токсического комплекса в альбумине плазмы крови человека. Затем осуществляется сухая заморозка и упаковка токсина. В одном контейнере Ботокса содержится 100 ЕД ботулотоксина типа А.
Разведение и хранение
В настоящее время у практикующих врачей нет единого мнения относительно того, какова оптимальная степень разведения токсина и как долго токсин сохраняет терапевтические свойства после разведения. A.W. Klein опубликовал обзор, включающий информацию о клиницистах, которые на протяжении многих лет применяют ботулотоксин. Было выяснено, что большинство специалистов предпочитают использовать 2,5-кратное разведение ботулотоксина в стандартных контейнерах 100 ЕД. Указанная степень разведения была также использована в ходе исследования Allergan, контролируемого FDA. Согласно данным литературы, целесообразным является использование разведений ботулотоксина в диапазоне от 1- до 10-кратного. Краткие рекомендации по разведению ботулотоксина представлены в таблице 22-2.
Флакон Ботокса (100 ЕД) обычно разводится 0,9% раствором хлорида натрия. Изначально существовала рекомендация использовать для разведения Ботокса физиологический раствор хлорида натрия, не содержащий консервантов, однако проведенные исследования показали, что восприятие боли снижалось при разведении Ботокса физиологическим раствором хлорида натрия с консервантами. В ходе самой процедуры разведения следует осторожно вводить физиологический раствор хлорида натрия во флакон с Ботоксом, чтобы избежать образования пены и пузырьков (это может денатурировать токсин и уменьшить его терапевтическую эффективность). Многие практикующие врачи предпочитают удалять резиновую пробку перед добавлением физиологического раствора хлорида натрия. Благодаря этому вакуум препятствует быстрому проникновению физиологического раствора во флакон, и ботулотоксин А растворяется полностью. Специалистам, не имеющим богатого опыта использования ботулотоксина, следует напоминать о том, чтобы они никогда не использовали иглу со шприцем для введения физиологического раствора во флакон с ботулотоксином через резиновую пробку (в противном случае раствор становится мутным и увеличиваются болевые ощущения во время инъекции). Кроме того, не стоит встряхивать флакон или тянуть поршень шприца для элиминации пузырьков воздуха, поскольку при этом могут произойти структурные изменения токсина, что приведет к частичной утрате его терапевтических свойств.
Таблица 22-2 В зависимости от объема физиологического раствора, используемого для разведения Ботокса, изменяется количество единиц ботулотоксина в единице объема (0,1 мл)
После разведения ботулотоксина А в физиологическом растворе терапевтический эффект несколько ослабевает, однако пороговый уровень (степень разведения, при которой ослабление терапевтического эффекта становится клинически значимым) на данный момент неизвестен. Многие авторы полагают, что ботулотоксин А следует использовать в течение 48 ч с момента разведения, однако, по мнению других авторов, Ботокс может храниться в холодильнике до 4 нед. Если планируется хранение Ботокса на протяжении длительного времени, то рекомендуется использовать для разведения физиологический раствор хлорида натрия с консервантами, а разведенный раствор хранить в холодильнике. По опыту L. Baumann, оптимальным вариантом является использование «свежего» Ботокса - в течение 24 ч с момента разведения. Повторная заморозка разведенного Ботокса является крайне нежелательной, поскольку образующиеся кристаллы льда существенно уменьшают выраженность терапевтического эффекта.
Релоксин/Диспорт
Препарат Диспорт продается во флаконах, содержащих по 300 и 500 ЕД ботулотоксина А. В США Диспорт будет зарегистрирован на рынке косметической продукции под названием Релоксин. На момент публикации данной книги компания Medicis Pharmaceutical Corporation, которая будет производить и распространять Релоксин в США, ожидала официального разрешения FDA на использование препарата в косметологической практике. Поскольку Релоксин - это всего лишь американское торговое название препарата Диспорт, который выпускается в Великобритании, два данных термина можно считать взаимозаменяемыми. В дальнейшем для удобства мы будем использовать название «Релоксин». По аналогии с Ботоксом, нейротоксин вырабатывается бактериями С. botulinum. 1 ЕД Ботокса эквивалентна 2,5-4 ЕД Релоксина. Аналогичным образом следует подбирать дозу (ЕД) и степень разведения препарата. Релоксин поставляется в контейнерах, содержащих по 500 ЕД активного либо просто в холодильнике. Ксеомин (флаконы по 50 и 100 ЕД) стал использоваться в Германии в 2005 г., и на сегодняшний день этот препарат применяется по эстетическим показаниям в 14 странах Евросоюза, включая Германию, Великобританию, Францию, Италию и Испанию, под торговым названием Bocouture, а также в Мексике, Аргентине, Корее и США. FDA одобрила использование Ксеомина в эстетике в 2011 г. Препарат является очищенным и содержит не более 0,6 нг бактериальных белков, благодаря чему обладает меньшей иммуногенностью. Кроме того, Ксеомин отличается от препаратов Ботокс и Релоксин по одному из входящих в его состав компонентов. В то время как Ботокс и Релоксин содержат соответственно хлорид и лактозу, в составе Ксеомина присутствует сахароза. Показатель клинической конверсии Ботокс: Ксеомин составляет, по данным литературы, 1:121. В ряде крупных исследований, проведенных и опубликованных W. H. Jost и соавт., были отмечены аналогичные показатели эффективности и безопасности применения Ксеомина для лечения фокальной дистонии по сравнению с Ботоксом. В 7 клинических исследованиях в эстетике, в которых в общей сложности приняли участие 1853 пациента, не было выявлено различий между Ксеомином и Ботоксом во времени наступления, продолжительности и исчезновения терапевтического эффекта.
Нейронокс
Нейронокс (Medy-Tox, Inc., Сеул, Южная Корея) — это терапевтический комплекс на основе ботулотоксина типа А, выпускаемый в Южной Корее и доступный в настоящее время на косметологическом рынке в Азии, в странах Среднего Востока и в странах Африки. В состав препарата, выпускаемого в контейнерах по 100 ЕД, входят, помимо нейротоксина, 0,5 мг человеческого альбумина и 0,9 мг хлорида натрия. Показатель клинической конверсии Нейронокс:- Ботокс составляет, по данным литературы, 1:1. Производители Нейронокса утверждают, что их продукт является безопасным для применения и эффективным, однако параметры эффективности, переносимости и безопасности еще только предстоит изучить в рамках хорошо спланированных последующих исследований.
Просигн
Просигн (Lanzhou Institute of Biological Products, Ланьчжоу, Китай) — это препарат на основе ботулотоксина типа А, доступный в настоящее время в Китае, в странах Юго-Восточной Азии и в некоторых странах Южной Америки. Препарат выпускается в контейнерах, содержащих по 50 и 100 ЕД ботулотоксина. На сегодняшний день недостаточно сведений, подтверждающих клиническую эффективность и безопасность применения препарата Просигн для лечения фокальной дистонии и гемифациального спазма. Также не имеется данных, описывающих точную роль Просигна в косметологической практике. На сегодняшний день изучение свойств препарата осуществлялось лишь в двух клинических исследованиях. X. Tang и X. Wan ретроспективно изучили клинические случаи 785 пациентов с гемифациальным спазмом и различными типами фокальной дистонии, включая блефароспазм, с целью сравнения препаратов Просигн и Ботокс. Значимых различий выявлено не было, а коэффициент эквивалентности Ботокс: Просигн составил 1:1,5. В рамках другою исследования C. R. Rieder и соавт. изучали эффективность применения эквивалентных доз препаратов Просигн и Ботокс. Полученные результаты были практически идентичными для обоих препаратов, что свидетельствует о прямой биоэквивалентности. Принимая во внимание расхождения параметров двух этих исследований (расхождения могли быть обусловлены гетерогенностью пациентов и методов статистического анализа), можно говорить о необходимости проведения дальнейших исследований в данной области для точного установления биоэквивалентности препарата Просигн и других препаратов на основе ботулотоксина типа А.
Ботулотоксин типа В
Миоблок
Миоблок (Solstice Neurosciences, Южный Сан-Франциско, шт. Калифорния) получил одобрение FDA на использование в США в декабре 2000 г. В состав Миоблока входит ботулотоксин типа В, эффект которого обусловлен расщеплением синаптобревина, что мышц и зоны инъекций19. Стоит отметить, что эффекты от применения препаратов, диффузионные свойства, а также потенциальные осложнения изучались лишь в некоторых исследованиях.
Установлено, что Миоблок по сравнению с Ботоксом обладает большей диффузией. В одном исследовании, в котором участвовали 8 пациентов с достаточно выраженными морщинами на лбу, проводилась сравнительная характеристика радиуса диффузии Миоблока и Ботокса. Пациентам была выполнена инъекция 5 ЕД Ботокса в лобную мышцу на одной стороне лица и 500 ЕД Миоблока на другой стороне лица (показатель конверсии 1:100). В помощью цифрового микрометра на серии снимков оценивалось поле терапевтического эффекта Миоблока, и удалось продемонстрировать более высокие показатели диффузии по сравнению с соответствующими показателями Ботокса. Еще в одном исследовании, в котором сравнивались основные характеристики Ботокса и Миоблока, S. L. Matarasso показал, что использование Миоблока для устранения признаков «гусиных лапок» (морщины в углах глаз) сопровождается более выраженным ощущением уплотнения и заморозки по сравнению с Ботоксом. На основании своих наблюдений исследователи сделали вывод о том, что характер и выраженность терапевтического эффекта Миоблока обусловлены высокой диффузионной способностью данного препарата. Расширенное поле терапевтического эффекта позволяет использовать меньшее число точек при выполнении инъекций для достижения того же эффекта. Это особенно ценно при борьбе с гипергидрозом ладоней, когда боль при выполнении инъекций является весьма существенным фактором. Фактически, по опыту L. Baumann, Миоблок является наиболее эффективным токсином при лечении гипергидроза ладоней вследствие выраженных диффузионных свойств препарата.
Также вполне возможно, что поле терапевтического эффекта Релоксина/Диспорта превышает соответствующую характеристику Ботокса. В недавно проведенном исследовании, в котором участвовали 20 пациентов с признаками гипергидроза лба, проводилось сравнение диффузионных характеристик препаратов Ботокс и Диспорт.
Блок 22-3 Экономические аспекты лечения препаратами на основе ботулотоксина
Количество препарата на основе ботулотоксина, необходимое для определенной анатомической области, зависит от степени развитости мускулатуры у субъекта. Таким образом, при определении стоимости лечения следует исходить из необходимого количества единиц, а не из площади анатомической области, в которой выполняется инъекция. Стоимость лечения должна определяться количеством фактически использованных единиц препарата, даже при использовании стандартных методик разведения. Стоимость 1 ЕД препарата может варьировать в различных странах мира. Пациент должен понимать, что в связи с индивидуальными различиями в степени развитости мускулатуры могут потребоваться дополнительные инъекции препаратов ботулотоксина. Другими словами, если вы готовитесь к терапевтическим инъекциям ботулотоксина, будьте готовы к возможной корректировке лечения.
Пациентам по принципу рандомизации выполнялись инъекции 3 ЕД Ботокса или Диспорта (показатель конверсии 1:2,51 1:3 и 1:4, что соответствует 7,5; 9 и 12 ЕД) в 4 зоны в области лба. Объем выполняемых инъекций был полноценным с терапевтической точки зрения во всех случаях. Оценка ангидротической области осуществлялась! с помощью йодокрахмального теста. Было отмечено, что у лиц, получавших Диспорт, средняя площадь ангидроза на лбу была значительно больше, чем у получавших Ботокс. В другом исследовании, в котором] участвовали 12 здоровых добровольцев, проводилось сравнение терапевтических характеристик препаратов Диспорт и Ботокс; по принципу рандомизации выполнялись внутрикожные инъекции 0,1 мл препарата в область лба: 4 ЕД Ботокса на одной стороне, 12 ЕД Диспорта (показатель конверсии 1:3) на контралатеральной стороне и физиологический раствор NaCI в центр лба. Оценка ангидротической области осуществлялась с помощью йодокрахмального теста. У 11 из 12 добровольцев, которым выполнялись инъекции препарата Диспорт, средняя площадь ангидроза на лбу была больше, чем соответствующий показатель Ботокса, и авторы сделали вывод о том, что миграционный потенциал Диспорта превышает миграционный потенциал Ботокса. Благодаря более высокому миграционному потенциалу имеется возможность выполнять меньшее количество инъекций препарата в соответствующей анатомической области. (Краткая информация относительно необходимого количества инъекций и по поводу экономических аспектов лечения представлена в блоке 22-3.) Подобная тактика оправданна при устранении признаков «гусиных лапок» (морщинки в углах глаз), когда нередко в месте выполнения инъекций могут возникать кровоизлияния. Таким образом, следует провести дополнительные исследования для того, чтобы определить, является ли большая площадь терапевтического эффекта преимуществом. Из всех препаратов на основе ботулотоксина А Ксеомин обладает наименьшей молекулярной массой, поскольку в его состав входит исключительно нейротоксиновый компонент (без окружающих комплексообразующих белков).
Вы читали отрывок из книги "Косметическая дерматология. Принципы и практика" - Бауманн Л.
Дополнительный материал к лекции
Защита от солнца. Фактор защиты от солнца SPF
Книга "Косметическая дерматология"
Автор: Бауманн Л.
Книга «Косметическая дерматология. Принципы и практика» была издана на четырех языках и стала настоящим бестселлером во всем мире. Данное руководство написано с учетом косметологических новинок и заполняет пробел, вызванный нехваткой публикаций, посвященных клиническим исследованиям в области косметологии. Издание ориентирует специалистов на использование в повседневной практике только хорошо исследованных косметических продуктов и процедур с доказанной эффективностью.
В книге содержится как теоретическая информация о строении, иммунологических свойствах, классификации типов кожи, влиянии различных факторов на старение кожи, так и практическая информация о заболеваниях кожи, косметических процедурах и средствах по уходу за кожей. Книга написана таким образом, чтобы помочь специалистам в области косметической дерматологии обновить знания о разнообразных косметических продуктах и процедурах. В то же время косметологи фармакологического профиля при помощи данного издания смогут понять, с какими трудностями чаще всего сталкиваются косметические дерматологи.
Издание "Косметическая дерматология. Принципы и практика" предназначено для дерматологов, косметологов, специалистов в области эстетики кожи.
Содержание книги "Косметическая дерматология" - Бауманн Л.
1 Основные сведения об эпидермисе
2 Основные сведения о дерме
3 Жир и подкожная жировая клетчатка
4 Иммунология кожи
5 Гормоны и старение кожи
6 Фотостарение
7 Сигареты и старение кожи
8 Питание и кожа
Раздел 2. Типы кожи
9 Система определения типа кожи по Baumann
10 Жирная кожа
11 Сухая кожа
12 Чувствительная кожа
13 Пигментация кожи и нарушения пигментации
14 «Цветная» кожа
Раздел 3. Специфические проблемы и заболевания кожи
15 Угри (чувствительная кожа, тип 1)
16 Розацеа (чувствительная кожа, тип 2)
17 Жжение и пощипывание кожи (чувствительная кожа, тип 3)
18 Контактный дерматит (чувствительная кожа, тип 4)
19 Морщинистая кожа
20 Химический пилинг
21 Профилактика и лечение кровоизлияний
Раздел 4. Косметические процедуры
22 Ботулотоксин
23 Дермальные филлеры
24 Лазеротерапия и светотерапия
25 Склеротерапия
26 Коррекция рубцов на лице
Раздел 5. Уход за кожей
27 Выпуск линии средств по уходу за кожей
28 Косметические средства и лекарственные препараты: нормативно-правовые аспекты
29 Защита от солнца
30 Ретиноиды
31 Очищающие средства
32 Увлажняющие средства
33 Депигментирующие вещества
34 Антиоксиданты
35 Противовоспалительные средства
36 Ароматизаторы
37 Консерванты
Раздел 6. Прочее
38 Биоинженерия и уход за кожей
39 Различные системы классификации кожи
40 Психосоциальные аспекты косметической дерматологии
0 комментариев