Идиопатический легочный фиброз: симптомы, признаки на КТ, сотовое легкое, обычная интерстициальная пневмония. Лекция для врачей
Лекция для врачей «Идиопатический легочный фиброз: симптомы, признаки на КТ, сотовое легкое, обычная интерстициальная пневмония» (отрывок из книги «Трудные для диагностики редкие диффузные заболевания легких» — Аверьянов А. В., Коган Е. А., Лесняк В. Н., Степанян И. Э., Данилевская О. В., Пикин О. В.)
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ)
ИЛФ — особая форма хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии неизвестного происхождения, встречающаяся преимущественно в пожилом возрасте, ограниченная легкими и ассоциированная с гистологическим и/или рентгенологическим паттерном обычной интерстициальной пневмонии (ОбИП).
ИЛФ — наиболее распространенная форма среди идиопатических интерстициальных пневмоний (ИИП), он составляет от 50 до 60 % случаев в данной группе заболеваний. Эпидемиологические исследования в США и Канаде выявили частоту болеющих ИЛФ, колеблющуюся от 14 до 42,7 на 100 000 населения, причем наблюдается повсеместный рост заболеваемости в последние 20 лет. С учетом увеличения продолжительности жизни общее экспертное мнение прогнозирует дальнейшее увеличение заболеваемости и распространенности ИЛФ. Так, в странах Евросоюза ежегодно диагностируется около 40 000 новых случаев ИЛФ.
Факторы риска
Этиология ИЛФ неизвестна, однако факторы риска заболевания хорошо изучены.
Генетические факторы риска
3-5 % пациентов ИЛФ имеют семейный анамнез данного заболевания. Считается, что генетически детерминированный ИЛФ может начаться в более раннем возрасте, чем спорадические формы, иметь подострое начало, быстро прогрессирующее течение и сочетаться с дискератозом, апластической анемией и поражением печени.
Мутации, определяющие риск развития ИЛФ, можно разделить на 2 категории: связанные с метаболизмом белков сурфактанта или муцина и изменениями биологии теломер. Среди генов сурфактанта, полиморфизм которых ассоциируется с развитием ИЛФ, наиболее изученными являются SFTPC, кодирующий сурфактантный протеин С; SFTPA2 — сурфактантный протеин А2; ABCA3 — определяющий гомеостаз сурфактанта, а также MUC5B, локализующийся в хромосоме 11 и отвечающий за синтез муцина 5В. Причем нуклеотидный полиморфизм MUC5B одинаково часто выявляется как при семейных, так и при спорадических случаях ИЛФ.
Теломеры — концевые участки хромосом, которые укорачиваются при делении клеток, и скорость их укорочения определяет процесс старения. Одной из гипотез развития ИЛФ является гипотеза преждевременного старения эпителия, подтверждающаяся присутствием в клетках крови и эпителии дыхательных путей укороченных теломер. Кроме того, было показано, что укорочение теломер в клетках периферической крови является негативным предиктором выживаемости пациентов с ИЛФ. TERT, hTR, DKC1, RTEL1 являются теми генами регуляторами теломер, изменения в которых ассоциированы с развитием ИЛФ, причем TERT — наиболее часто мутирующий ген при семейном легочном фиброзе, редко встречающийся при спорадических формах. Укорочение теломер, по-видимому, является значимым фактором для раннего начала и негативного прогноза ИЛФ. В исследовании Planas-Cerezales et al. 66 % пациентов с укороченными теломерами были моложе 60 лет, умерли или требовали трансплантации, а также имели наиболее тяжелые нарушения легочной функции при постановке диагноза.
Обнаружен также локус HLA, содержащий гены, существенно различающиеся по экспрессии у больных фиброзирующими интерстициальными пневмониями и у здоровых людей. Данный факт может свидетельствовать о существовании аутоиммунных механизмов в развитии ИЛФ.
Курение
Курение — один из главных факторов риска ИЛФ. Чаще всего болезнь развивается у пациентов, имевших стаж курения более 20 пачко-лет. При этом доказан дозозависимый эффект курения на развитие ИЛФ. Каждый пачко-год увеличивает вероятность заболевания на 3 % у продолжающих курить и на 2 % у бросивших курить. Возможно, преобладание мужчин среди пациентов ИЛФ связано с большей распространенностью курения в мужской популяции. Механизмы, определяющие влияние табакокурения на развитие ИЛФ, окончательно не установлены. Предполагается, что имеет значение прямое токсическое влияние компонентов табачного дыма на эпителий, свободнорадикальные процессы, индуцированные вдыханием табачного дыма, активация нейтрофилов с увеличением протеазной активности, подобные тем, которые происходят при ХОБЛ.
Оксидативный стресс вследствие курения является индуктором экспрессии гена MUC5B, который, как уже упоминалось ранее, ассоциирован с развитием легочного фиброза. В последнее время рассматривалось эпигенетическое влияние курения, а также поллютантов на процессы метилирования ДНК, которые наблюдаются также при раке легкого. Гиперметилирование участка ДНК Thy-1 приводит к уменьшению синтеза соответствующего гликопротеина фибробластами и трансформации фибробластов в миофибробласты. Несмотря на сильную корреляционную связь табакокурения и развития ИЛФ, данное заболевание не было отнесено к группе ИИП, ассоциированных с курением. Данные о роли курения в течении и прогнозе ИЛФ противоречивы. Имеются исследования, которые свидетельствуют о более частом развитии острых обострений ИЛФ и меньшей выживаемости у никогда не куривших в сравнении с текущими и экс-курильщиками. С другой стороны, курильщики с ИЛФ достоверно чаще имеют сопутствующие кардиоваскулярные болезни, ХОБЛ и рак легкого, что ассоциируется с худшим прогнозом.
Аэрополлютанты
Связь между развитием ИЛФ и экспозицией аэрополлютантов, особенно профессионально обусловленной, изучена менее подробно, чем между другими факторами риска. Тем не менее показано, что при хроническом вдыхании металлической, древесной, кремнийсодержащей, а также органической пыли повышается риск развития как локальных фиброзов легких, так и ИЛФ, причем эта вероятность выше у мужчин.
В исследовании «случай-контроль» Ekström et al. среди 137 больных ИЛФ из шведского регистра более чем 10-летний анамнез контакта с различными пылевыми факторами был установлен в 68 % случаев (так же как и анамнез курения). В контрольной группе факт экспозиции поллютантов подтвержден был у 55 % опрошенных (курение в анамнезе у 52 %). Нельзя, правда, исключить, что в выборку ИЛФ попали пациенты с хроническим течением гиперсенситивного пневмонита, практически не отличимого на поздних стадиях от ИЛФ.
Имеются данные об особенностях ИЛФ, ассоциированного с пылевыми факторами. В крупном исследовании в корейской популяции у пациентов с ИЛФ, имевших контакт с производственной пылью, наблюдалось более раннее начало заболевания и худший прогноз в сравнении с остальными больными. Однако в целом роль аэрополлютантов в развитии ИЛФ, вероятно, является недооцененной. Тщательный сбор профессионального анамнеза и особенностей воздушной среды пребывания пациента с ИЛФ необходим для исключения возможного провоцирующего фактора болезни.
Пожилой возраст
ИЛФ — болезнь пожилых людей (средний возраст пациентов — 66 лет) и редко встречается до 50 лет. Масштабное эпидемиологическое исследование в США показало, что у лиц старше 65 лет цифры заболеваемости и распространенности ИЛФ составляют, соответственно, 93,7 и 494,5 на 100 000 населения, что на порядок выше, чем в младшей возрастной группе (до 65 лет). Как уже упоминалось, одной из гипотез развития ИЛФ является гипотеза ускоренного старения ткани легких. У пациентов с ИЛФ установлен целый ряд механизмов, которые лежат в основе процесса старения. Первый из них — нестабильность генома вследствие накопления повреждений ДНК, которых гораздо больше при ИЛФ, чем у лиц того же возраста, не страдающих данным заболеванием. Эпигенетическое влияние, в частности гиперметилирования ДНК эпителиальных и стволовых клеток, также ассоциировано с ускоренным старением и неконтролируемым фиброзообразованием. Второй доказанный механизм ускоренного старения, ведущий к невозможности адекватного клеточного деления и полноценной регенерации — укорочение теломер. Следующий факт, относящийся к ИЛФ, — ускорение физиологического старения эпителиальных клеток, которые экспрессируют в повышенном количестве маркеры «старения»: β-галактозидазу и циклин-зависимый киназный ингибитор. В рамках нарушения клеточного гомеостаза активно обсуждается митохондриальная дисфункция и деградация клеточных белков вследствие нарушения активности протеолитических систем. Наконец, истощение ресурсов резидентных стволовых клеток, являющихся источником регенерации легких, также отражает процесс ускоренного старения.
Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР)
Значительное число исследований доказало высокую корреляционную связь между ИЛФ и ГЭР. Суточное мониторирование pH пищевода выявляет повышение кислотности в 87-94 % случаев ИЛФ, что существенно выше, чем в общей популяции, причем в 54-75 % случаев ГЭР не имеет классических клинических проявлений, таких как изжога и отрыжка. Также установлено, что число эпизодов ГЭР напрямую связано со степенью выраженности фиброза по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). Кроме того, у пациентов ИЛФ повышена частота некислотного рефлюкса, что подтверждается обнаружением пепсина в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), причем оно более значительно в период обострения заболевания. Предполагается, что микроаспирация желудочного сока является фактором, способствующим запуску механизмов повреждения легких при ИЛФ. Однако не исключается и обратное влияние — развитие рефлюкса в силу изменения внутригрудного давления из-за уменьшения растяжимости фиброзированных легких. Несомненные факты связи ГЭР и ИЛФ привели к включению антирефлюксных препаратов в эмпирические схемы лечения ИЛФ в 2015 г., однако с подчеркиванием малой доказательности таких рекомендаций.
Действительно, ряд исследований не выявили пользы от назначения антацидных препаратов при ИЛФ. В работе Raghu et al. (2006) было показано, что назначение ингибиторов протонной помпы у 63 % пациентов не приводит к нормализации кислотности пищевода. В крупном исследовании INPULSIS в целом не выявлено полезных эффектов антацидной терапии на течение болезни и динамику легочной функции. Kreuter et al., оценив влияние ИПП и Н2-гистаминоблокаторов на функцию легких у пациентов, получавших пирфенидон, пришли к выводу, что их включение в схему лечения не улучшает результаты, но повышает риски респираторных инфекций у пациентов с FVC < 70 %.
Инфекция
У больных ИЛФ выявлено более широкое носительство герпесвирусов (особенно вируса Эпштейна—Барр), вируса гепатита С, цитомегаловируса, чем в общей популяции. Не исключено, что те же самые вирусы, а также вирус гриппа H1N1 также играют роль в индуцировании обострений ИЛФ.
Бактериальная инфекция, по-видимому, также вносит определенный вклад в развитие и течение ИЛФ. Исследования БАЛ показали, что у пациентов с ИЛФ бактериальная колонизация значительно выше, чем у здоровых лиц, как курильщиков, так и некурящих, а также у пациентов с ХОБЛ средней тяжести. Присутствие ДНК Streptococcus и Staphylococcus выше порогового уровня в жидкости БАЛ ассоциировалось со снижением выживаемости пациентов с ИЛФ.
В исследовании COMET наиболее частыми бактериальными возбудителями, присутствовавшими в жидкости БАЛ, были Prevotella, Veillonella и Cronobacter sp., а колонизация Streptococcus и Staphylococcus ассоциировалась с более быстрым прогрессированием болезни. Назначение ко-тримоксазола в дозе 960 мг × 2 раза в сут в течение 12 мес. у пациентов ИЛФ хотя и не улучшило функциональные параметры, привело к достоверному снижению летальности и улучшению качества жизни в группе антибактериальной терапии.
Обострение ИЛФ ассоциируется с возрастанием до 4 раз бактериальной нагрузки и высоким уровнем нейтрофилов в жидкости БАЛ.
Дальнейшее изучение микробиоты легких при ИЛФ, возможно, откроет новые направления в лечении ИЛФ и профилактике обострений.
Патогенез
Современная концепция патогенеза ИЛФ предполагает хроническое микроповреждение эпителиальных клеток дыхательных путей (табачным дымом, поллютантами, кислотой, вирусами, бактериями и пр.) с нарушением естественной репарации, эпителиально-мезенхимальной трансформацией, пролиферацией фибробластов и миофибробластов, устойчивых к апоптозу, неконтролируемой продукцией коллагена, фибронектина и их депонированием в экстрацеллюлярном матриксе. Патологический иммунный ответ и атипичное ремоделирование ткани легких, по-видимому, обусловлены генетическими факторами. Целый ряд биологически активных молекул играет роль в фиброгенезе при ИЛФ: трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), фактор роста тромбоцитов (PDGF), ИЛ-1β, 13, 17, лиганды хемокинов 2, 12, 17, 18.
В отличие от других форм ИИП интерстициальное воспаление не является ведущим патогенетическим звеном ИЛФ, с чем связано преобладание признаков фиброза, а не интерстициальной инфильтрации в легких на КТВР, и отсутствие эффекта от лечения стероидами и цитостатиками.
Морфология
ИЛФ соответствует морфологический паттерн ОбИП, которая характеризуется преобладанием мозаичного поражения легочного интерстиция респираторных отделов легких с развитием в них патологической репарации и фиброза. Крайним выражением развития ИЛФ является формирование сотового легкого, представляющего собой сочетание интерстициального фиброза и кистозной трансформации терминальных и респираторных бронхиол и альвеол с развитием в 13-14 % случаев рака легкого, по данным разных авторов. Фиброзирование респираторных отделов легкого сопровождается блоком аэрогематического барьера, развитием легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка и легочного сердца.
При макроскопическом исследовании наиболее выраженные изменения обнаруживаются в субплевральных отделах и нижних долях обоих легких. При визуальном осмотре легкие неравномерно воздушны, полнокровны, «резиновой» плотности при пальпации, на поверхности разреза определяется сотовый рисунок, плевра имеет вид плохо вымощенной булыжной мостовой (рис. 2.1.1).
Ключевыми гистопатологическими находками при ОбИП являются: зоны пятнистого фиброза, которые чередуются с непораженной или малоизмененной легочной паренхимой; сотовое легкое с архитектурной дисторцией паренхимы и субплевральным распределением; миофибробластические и фибробластические фокусы. Эти находки, наряду с отсутствием не характерных для ОбИП изменений (гранулемы, организующаяся пневмония, значительное интерстициальное воспаление), делают морфологический диагноз определенным. В отсутствие сотового легкого, но при наличии остальных признаков, диагноз ОбИП также может быть правомочен.
Микроскопические проявления уже на ранних стадиях ОбИП характеризуются признаками патологической репарации с рано формирующимся интерстициальным фиброзом, возможно, в сочетании с минимальным межуточным экссудативным и экссудативно-продуктивным воспалением (рис. 2.1.2-2.1.11). ОбИП отличается от других интерстициальных поражений большей выраженностью повреждения, наличием патологической репарации и склероза интерстиция респираторных отделов легких с образованием фибробластических и миофибробластических фокусов в интерстиции.
Рис. 2.1.1. Идиопатический легочный фиброз. Макропрепарат легкого — обычная интерстициальная пневмония с признаками сотового легкого
Рис. 2.1.2. Идиопатический легочный фиброз. Обычная интерстициальная пневмония. Зона бронхиоло-альвеолярного перехода с пролиферацией миофибробластов и формированием миофибробластического фокуса. ГЭ, ×200
Характерна мозаичность расположения зон фиброза среди неизмененной легочной паренхимы. Чем дольше длится заболевание, тем меньшую площадь занимают здоровые участки. Патологическая репарация развивается в бронхиолярно-альвеолярных переходных зонах — местах стыка альвеол и бронхиол, где можно наблюдать разрушение эпителиальной выстилки и базальной мембраны, которые замещаются поначалу незрелыми мезенхимальными клетками, имеющими миофибробластический фенотип (рис. 2.1.3-2.1.5).
Рис. 2.1.3. Идиопатический легочный фиброз. То же наблюдение. Зона бронхиоло-альвеолярного перехода с пролиферацией миофибробластов и формированием миофибробластического фокуса, не окрашивающегося пикрофуксином. Окраска по ван Гизону, ×400
Рис. 2.1.4. Идиопатический легочный фиброз. Обычная интерстициальная пневмония с пролиферацией миофибробластов и формированием миофибробластического фокуса. Гладкомышечный актин в миофибробластах миофибробластического фокуса зоны бронхиоло-альвеолярной трансформации. Иммунопероксидазная реакция, ×400
Рис. 2.1.5. Идиопатический легочный фиброз. Обычная интерстициальная пневмония. Миофибробласты миофибробластического фокуса с пучками миофиламентов и липидными каплями в цитоплазме. Электронограмма, ×18000
Впоследствии в этих же участках регистрируются фибробластические и миофибробластические фокусы, а затем и процессы эпителизации за счет мезенхимально-эпителиальной трансформации незрелых мезенхимальных клеток. Параллельно может развиваться и пролиферация эпителиального компонента с формированием аденоматозных структур на фоне фиброза. Ранее было установлено, что бронхиолярно-альвеолярные переходные зоны являются наиболее важными нишами стволовых клеток в периферических отделах легкого. Нами было показано, что персистирующее и/или значительно выраженное повреждение бронхиолярно-альвеолярных переходных зон (ниш стволовых клеток) приводит к нарушению регенерации легочной ткани с последующим фиброзом и аденоматозом.
При микроскопическом исследовании на поздних стадиях ОбИП выявляются выраженный склероз интерстиция респираторных отделов легких и кистозная перестройка легочной ткани (рис. 2.1.7, 2.1.8). Паренхима легкого замещается грубой соединительной тканью, в которую замурованы кистозно-расширенные воздухоносные пространства, структуры сотового легкого, выстланные изнутри аденоматозно-гиперплазированным альвеолярным эпителием. Пневмоциты 1-го типа замещаются гиперплазированными пневмоцитами 2-го типа с признаками атипии и развитием очаговой аденоматозной гиперплазии и атипичной аденоматозной гиперплазии, а также с очагами плоскоклеточной метаплазии и дисплазии эпителия (рис. 2.1.9-2.1.11). Аэрогематический барьер блокируется и перестает функционировать как за счет выраженного фиброза интерстиция альвеолярных перегородок, так и за счет дисрегенераторных изменений в эпителиальной выстилке.
Легочный интерстиций расширяется из-за склероза и редупликации эпителиальных и эндотелиальных базальных мембран, в нем происходит накопление всех типов коллагенов при резко увеличенном удельном весе труднодеградирующих коллагенов IV и V типов. В зону аэрогематического барьера внедряется большое количество коллагеновых волокон, активированных фибробластов, фиброцитов, клеток воспалительного инфильтрата, среди которых преобладают лимфоидные элементы и гистиоциты. Фибробласты интерстиция с признаками высокой синтетической активности выявляются не только в зоне аэрогематического барьера, между утолщенными базальными мембранами, но и в просветах альвеол, что может вести к легочной гипертензии.
Рис. 2.1.6. Идиопатический легочный фиброз. Сотовое легкое. Общий вид. Мозаичность изменений за счет чередования пораженных и сохранных участков легкого. Окраска пикрофуксином по ван Гизону, ×100
Рис. 2.1.7. Идиопатический легочный фиброз. Обычная интерстициальная пневмония. Сотовое легкое. Общий вид с утолщением и склерозом альвеолярных перегородок и формированием сотовых (кистозных) структур. ГЭ, ×100
Рис. 2.1.8. Идиопатический легочный фиброз. Обычная интерстициальная пневмония. Повышенное содержание коллагена 4-го типа в базальных мембранах альвеолярных капилляров и эпителиальных структур в сотовом легком. Иммунопероксидазная реакция, ×200
Легочный эпителий на поздних стадиях ОбИП также подвергается перестройке. Альвеолоциты 1-го типа на больших участках замещаются альвеолоцитами 2-го типа с незрелыми осмиофильными мультиламеллярными тельцами, нередко с признаками незрелости и клеточного атипизма. В связи с нарушенной продукцией сурфактанта и облитерацией бронхиол развиваются очаговые микроателектазы. Повреждение эпителия переходной бронхиоло-альвеолярной зоны может объяснить развитие ранних и тяжелых дисрегенераторных изменений эпителия вплоть до развития предрака и рака легкого.
Дифференциальный диагноз ИЛФ
Для постановки диагноза ИЛФ требуется совпадение клинических, морфологических и радиологических данных с выявлением определенного паттерна в виде ОбИП. В реальной клинической жизни врачам приходится иметь дело со смешанными или недостаточными для уверенного суждения о диагнозе результатами диагностических исследований.
Рис. 2.1.9. Идиопатический легочный фиброз. Обычная интерстициальная пневмония. Аденоматоз в сотовом легком с плоскоклеточной метаплазией и атипией эпителия. ГЭ, ×200
Рис. 2.1.10. Идиопатический легочный фиброз. Обычная интерстициальная пневмония. Аденоматоз в сотовом легком с клетками реснитчатого и цилиндрического эпителия. ГЭ, ×200
Рис. 2.1.11. Идиопатический легочный фиброз. Обычная интерстициальная пневмония. Цитокератин-19 в клетках аденоматозных структур в сотовом легком. ГЭ, ×400
При этом гистопатологическое доказательство ОбИП не является синонимом ИЛФ. ОбИП может встречаться и при ряде таких заболеваний легких, как: системная склеродермия, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, дерматомиозит/полимиозит, гиперсенситивный пневмонит, асбестоз, лекарственный пневмонит. Однако при этом ОбИП может иметь морфологические особенности. Например, ОбИП при гиперсенситивных пневмонитах имеет тенденцию к центриацинарному, бронхоцентрическому расположению очагов поражения, нередко встречаются перибронхиолярные гранулемы и лимфоцитарный бронхиолит. При асбестозе морфолог может увидеть асбестовые тельца. Появление фолликулярного бронхиолита или лимфоидной гиперплазии с герминальными центрами на фоне картины ОбИП свидетельствует в пользу болезни Шегрена или лекарственно-индуцированной интерстициальной болезни легких. При системной склеродермии нередко наблюдается перекрест между острыми, подострыми и хроническими находками с существенно меньшим числом миофибробластических фокусов и сотового легкого.
Репрезентативность биопсийного материала позволяет дифференцировать ОбИП от фиброзного варианта неспецифической интерстициальной пневмонии, для которой характерна гомогенность фиброзных изменений, а также присутствие различной степени выраженности интерстициального воспаления.
Клиническая картина и течение
Основными симптомами ИЛФ являются медленно прогрессирующая одышка и непродуктивный кашель, присутствующие у большинства пациентов. На более поздних стадиях кашель нередко приобретает продуктивный характер. В зонах, соответствующих сотовому легкому, очень часто можно выслушать характерную звучную крепитацию. Наличие такой крепитации у лиц старше 70 лет даже при отсутствии иных симптомов требует выполнения КТВР с целью выявления ИЛФ.
У 40-75 % пациентов встречается деформация ногтевых фаланг в виде «часовых стекол», причем она может опережать появление прочих симптомов. На ранних стадиях болезнь может протекать практически бессимптомно. В одной из ветвей масштабного Фрамингемского исследования распространенности сердечной патологии было установлено, что примерно у 2 % пациентов старше 50 лет из общей популяции, которым была выполнена КТВР органов грудной клетки, определялись интерстициальные изменения в легких, которые можно было трактовать как фиброз, при этом у них не был установлен легочный диагноз и минимально присутствовали симптомы патологии легких.
Дальнейшее наблюдение за этой группой выявило, что примерно у 75 % имелось как прогрессирование радиологических признаков фиброза, так и падение легочной функции. Для таких асимптомных больных с минимальными КТВР-признаками определенной или возможной ОбИП предлагается термин «легочный префиброз» (PrePF), предполагающий активное мониторирование физического, функционального и рентгенологического статуса, а также определение экспрессии MUC5B как важного предиктора развития ИЛФ. От появления первых симптомов до диагноза заболевания в среднем проходит около 2 лет.
Симптомы ИЛФ преимущественно у пожилых пациентов часто дополняются проявлениями многочисленных сопутствующих заболеваний, таких как ХОБЛ, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, тромбозы глубоких вен нижних конечностей, встречающихся чаще, чем в общей популяции. Эти факты необходимо учитывать при оценке клинического статуса пациента, поскольку одышка может быть проявлением не только ИЛФ, но также сердечной недостаточности, ТЭЛА и легочной гипертензии.
Естественное течение ИЛФ
Несмотря на устоявшееся представление об ИЛФ как неуклонно прогрессирующем заболевании с постоянным падением легочной функции, хотя и с разной скоростью, исследования антифиброзных препаратов (пирфенидон, нинтеданиб) на значительной популяции пациентов продемонстрировали возможность стабильного статуса отдельных больных без каких-либо лекарственных или иных интервенций.
Условно выделены три варианта течения ИЛФ в соответствии с темпами падения ФЖЕЛ:
- медленное ухудшение (падение менее 10 % ФЖЕЛ за полгода либо показатели остаются стабильными на протяжении многих мес.);
- интермиттирующее ухудшение с эпизодами обострений;
- быстрое ухудшение (падение более 10 % ФЖЕЛ за полгода).
В двух последних случаях продолжительность жизни пациентов не превышает 2 лет с момента постановки диагноза.
Обострение (острое прогрессирование) ИЛФ
С 2007 г. в рамках течения ИЛФ активно обсуждается тема его обострения. Обострение ИЛФ является причиной 40-60 % летальности и около 35 % случаев госпитализации пациентов с ИЛФ. В консенсусе ATS/ERS/JRS/ALAT 2011 г. по ИЛФ частота обострений заболеваний определена на уровне 5-10 % случаев в год от общего числа пациентов.
Метаанализ клинических исследований у больных ИЛФ выявил частоту обострений на уровне 41 на 1000 пациенто-лет. Однако с учетом того, что из этих исследований были исключены пациенты с тяжелыми нарушениями функции дыхания, а также имевшие серьезные сопутствующие заболевания, по-видимому, в реальной практике данная цифра существенно выше.
Определение и критерии обострения ИЛФ, предложенные в 2007 г., были пересмотрены в 2016 г. (табл. 2.1.1).
Таблица 2.1.1. Определение и критерии диагностики обострения ИЛФ
| 2007 г. | 2016 г. | |
|---|---|---|
| Определение | Острое клинически значимое ухудшение неизвестной природы у пациентов с ИЛФ | Острое клинически значимое ухудшение респираторной симптоматики, характеризующееся появлением новых распространенных зон альвеолярного поражения |
| Критерии диагноза | Предшествующий или вероятный диагноз ИЛФ | Предшествующий или вероятный диагноз ИЛФ |
| Необъяснимое усиление или развитие одышки не более 30 последних дней | Острое усиление или развитие одышки на протяжении обычно менее 1 мес. | |
| Появление на КТВР новых двусторонних зон «матового стекла» и/или консолидации на фоне ретикулярных изменений и сотового легкого, соответствующих рентгенологическому паттерну ОбИП | Появление на КТВР новых двусторонних зон «матового стекла» и/или консолидации на фоне рентгенологического паттерна ОбИП | |
| Отсутствие доказательства инфекции НДП по данным БАЛ или эндотрахеального аспирата | ||
| Исключение альтернативных причин, таких как сердечная недостаточность, легочная эмболия и острое повреждение легких известной этиологии (сепсис, травма, лекарственное повреждение, аспирация, хирургическое вмешательство, трансплантация стволовых клеток, массивные гемотрансфузии) | Ухудшение не может быть полностью объяснено сердечной недостаточностью или перегрузкой жидкостью |
БАЛ — бронхоальвеолярный лаваж; ИЛФ — идиопатический легочный фиброз; КТВР — компьютерная томография высокого разрешения; НДП — нижние дыхательные пути; ОбИП — обычная интерстициальная пневмония.
Несмотря на то что определение обострения ИЛФ и критерии диагноза предполагали его «идиопатический» характер, хорошо известно, что оно может быть спровоцировано вирусными инфекциями, хирургической биопсией легкого, аспирацией, проведением бронхоальвеолярного лаважа. При этом как клинически, так и морфологически невозможно дифференцировать диффузное альвеолярное повреждение экзогенного и эндогенного происхождения. В связи с этим определение и критерии диагностики обострения ИЛФ подверглись критике и были пересмотрены, из определения исключено положение о «неизвестной природе», и в настоящей трактовке оно звучит как «острое клинически значимое ухудшение респираторной симптоматики, характеризующееся появлением новых распространенных зон альвеолярного поражения».
Концепция диагностики обострения ИЛФ предполагает вначале исключение других заболеваний, которые могут привести к усилению одышки у больного ИЛФ, таких как ТЭЛА, пневмоторакс, плевральный выпот, инфекция НДП, декомпенсация сердечной недостаточности, лекарственное поражение, аспирация. Все они должны быть рассмотрены в дифференциальном ряду, поскольку в большинстве случаев требуют принципиально иного подхода в ведении пациентов.
Что касается инфекции, аспирации и лекарственной токсичности, то они могут выступать не только как отдельная, новая болезнь, но и как триггеры обострения, наряду с оперативным или бронхологическим вмешательством. Это довольно тонкий и дискуссионный момент, поскольку трудно клинически и рентгенологически отдифференцировать, например, лекарственный пневмонит или полисегментарную бактериальную пневмонию от обострения ИЛФ, поскольку большинство симптомов и изменений лабораторных тестов может встречаться как при том, так и при другом состоянии. Тем не менее эксперты выделили как идиопатическое, так и триггер-индуцированное обострение ИЛФ.
Факторами риска обострения ИЛФ являются, прежде всего, низкие исходные функциональные параметры — ФЖЕЛ, диффузионная способность легких, дистанция 6-минутной ходьбы, а также легочная гипертензия, низкие показатели артериальной оксигенации, быстрое снижение ФЖЕЛ. Другими словами, чем тяжелее протекает заболевание, тем выше риск его обострения. Менее значимыми факторами риска обострения ИЛФ считаются более молодой возраст, наличие сопутствующей ишемической болезни сердца и более высокий индекс массы тела.
Как уже упоминалось, морфологически при обострении ИЛФ практически всегда находят признаки диффузного альвеолярного повреждения, что проявляется на КТВР зонами «матового стекла» и консолидации — признаками, не характерными для ОбИП при стабильном течении ИЛФ.
Лабораторная диагностика и биомаркеры
Среди лабораторных исследований при первичной диагностике ИЛФ наиболее важное место занимают серологические тесты для выявления системных заболеваний соединительной ткани (СЗСТ), которые должны выполняться всем пациентам с интерстициальными поражениями легких. При этом рекомендуется рутинное выполнение таких анализов, как С-реактивный белок, СОЭ, антинуклеарный фактор, ревматоидный фактор, миозитная панель и АЦЦП.
Остальные анализы должны выполняться в зависимости от клинических симптомов и истории заболевания и могут включать в себя: при подозрении на системную склеродермию — anti-Scl-70/topoisomerase-1, anti-centromere, anti-RNA polymerase III, anti-U1RNP, anti-Th/To, anti-PMScl, U3 RNP (fibrillarin) и anti-Ku; при подозрении на болезнь Шегрена — anti-SSA/Ro и anti-SSB/La; при вероятности миопатий — креатинфосфокиназу (КФК), миоглобин и альдолазу; Jo-1, anti-MDA5, anti-Mi-2, anti-NXP2, anti-TIF1-γ и некоторые другие.
Нередко лабораторным феноменом ИЛФ является выявление повышенных титров антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) у 4-35 % пациентов. При этом лишь у 7-23 % из них в будущем развивается АНЦА-ассоциированный васкулит.
Данная категория больных в целом изучена недостаточно. Установлено, что у них нередко также повышается сывороточный уровень ревматоидного фактора, антинуклеарного фактора, anti-Scl-70 и др., что позволяет относить их к категории интерстициальной пневмонии с аутоиммунными проявлениями (ИПАП). Однако изолированное повышение АНЦА без сопутствующих аутоиммунных сывороточных маркеров не позволяет с позиций нынешних знаний классифицировать данных больных как ИПАП. Для них может быть использован термин «АНЦА-ассоциированный легочный фиброз».
Клинические и радиологические симптомы между АНЦА-позитивными и АНЦА-негативными пациентами практически неотличимы, тем не менее более высокие титры АНЦА ассоциируются с меньшей выживаемостью у таких пациентов. Отказ от курения может приводить к нормализации титров АНЦА и снижению риска развития АНЦА-ассоциированного васкулита.
В настоящее время не существует ни одного диагностического биомаркера с достаточной специфичностью и чувствительностью, которые могли бы быть рекомендованы для использования в рутинной практике с целью первичного диагноза или дифференциального диагноза ИЛФ. Тем не менее ряд исследований продемонстрировал, что повышение уровней сурфактантных протеинов А и Д (SP-A, SP-D), матриксных металлопротеиназ 7 и 28 (ММП-7, ММП-28), остеопонтина у пациентов с ИЛФ достоверно отличается от аналогичных показателей у пациентов с другими фиброзирующими интерстициальными заболеваниями легких.
Некоторые потенциальные биомаркеры (KL-6, периостин, SP-A, SP-D) отражают тяжесть заболевания, коррелируют со степенью функциональных нарушений и относительно полезны для оценки прогноза ИЛФ.
Поиск биомаркеров, выделенных из разных источников, — одно из диагностических направлений в области ИЛФ. Недавно в мокроте пациентов выделены микро-РНК (miR-142-3p, miR-33a-5p, let-7d-5p), комбинированная детекция которых с высокой достоверностью отличала пациентов с ИЛФ от пациентов с гиперсенситивным пневмонитом.
Функциональная диагностика
Для оценки функционального статуса и мониторинга течения заболевания используются такие методы, как обычная спирометрия, бодиплетизмография, исследование диффузионной способности легких и тест с 6-минутной ходьбой. Характерными спирометрическими признаками для ИЛФ, как и других рестриктивных заболеваний легких, является снижение форсированной жизненной емкости легких (FVC) при сохраненном или незначительно уменьшенном объеме форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1), что приводит к увеличению соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ. Также обычно снижаются общая емкость легких (TLC) и диффузионная способность легких (DLCO). Пропорционально тяжести заболевания уменьшается дистанция 6-минутной ходьбы, обычно сопровождающаяся десатурацией. Газовый состав артериальной крови отражает нарушение степени газообмена в легких. Снижение PaO2 вначале происходит только при физических нагрузках, а в развернутой стадии болезни уже и в покое.
Гиперкапния присоединяется в терминальной стадии. Снижение перечисленных функциональных параметров, наряду с более старшим возрастом и мужским полом, по данным разных исследований, является предиктором прогрессирования заболевания и худшей выживаемости. Основываясь на полученных результатах, Ley et al. разработали мультивариантный индекс оценки тяжести и прогноза ИЛФ GAP (Gender, Age, Physiology), который включал два функциональных предиктора — FVC и DLCO. Уровень FVC < 50 % от должного и DLCO < 35 % от должного расценены как пороги наиболее тяжелых функциональных нарушений.
FVC и DLCO также являются суррогатными маркерами для оценки скорости прогрессирования ИЛФ. Падение FVC > 10 % и/или DLCO > 15 % ежегодно (по другим данным — за 6 мес.) позволяет относить таких пациентов к группе с быстропрогрессирующим течением с высоким риском смерти.
Стандартные интервалы для мониторинга легочной функции при ИЛФ составляют 3-4 мес., однако окончательное решение о частоте контроля принимается клиницистом, основываясь на клинических данных и скорости прогрессирования заболевания.
Компьютерная томография высокого разрешения
КТВР наряду с гистопатологическим исследованием является важнейшим, а нередко и решающим инструментом диагноза ИЛФ, позволяющим у многих пациентов избежать хирургической биопсии легкого. Рентгенография грудной клетки обладает недостаточной разрешающей способностью, чтобы использоваться для первичной оценки состояния паренхимы легких и мониторирования заболевания, обычно выявляя двусторонние ретикулярные изменения с базально-субплевральным распределением.
Основной КТВР-характеристикой ИЛФ является наличие характерного паттерна ОбИП, включающего в себя следующие признаки (рис. 2.1.12):
- ретикулярные изменения (утолщение внутридольковых перегородок и неравномерное утолщение междольковых перегородок, линейные утолщения);
- тракционные бронхоэктазы и бронхиолоэктазы;
- сотовое легкое;
- двустороннее базальное и субплевральное распределение патологических находок;
- «матовое стекло» в области ретикулярных изменений.
Сотовое легкое является классическим признаком ОбИП, но выявляется оно не всегда, по данным разных исследований, в 24-95 % случаев — в зависимости от стадии заболевания.
Рис. 2.1.12. Идиопатический легочный фиброз. Субплевральные зоны сотового легкого. Утолщенные неравномерно внутридольковые и междольковые перегородки. Вне зон поражения ткань легких выглядит здоровой (А, Б). Изменения выражены максимально субплеврально, в базальных и парамедиастенальных отделах (В). Соответствует паттерну обычной интерстициальной пневмонии
Дополнительные материалы к лекции
- Цитологические и гистологические исследования в пульмонологии
- Диагностическая значимость трансбронхиальных и трансторакальных биопсий. Патологическая анатомия легких
- Дыхательная недостаточность. Обструктивный и рестриктивный синдромы
- Инфекционные заболевания. КТ и рентгенодиагностика
- Синдром Рейно и склеродермия
Книга «Трудные для диагностики редкие диффузные заболевания легких»
Авторы: Аверьянов А. В., Коган Е. А., Лесняк В. Н., Степанян И. Э., Данилевская О. В., Пикин О. В.; перевод с англ. под ред. А. В. Аверьянова
Книга «Трудные для диагностики редкие диффузные заболевания легких» представляет теоретические основы и практические аспекты дифференциальной диагностики редких заболеваний легких. В каждой главе описаны основные признаки и симптомы заболевания, а также его типичные и атипичные проявления. Процедуры дифференциальной диагностики представлены не только в описательной, но и в наглядной форме, что позволяет сравнить особенности КТ при схожих заболеваниях.
Книга содержит множество иллюстраций, в том числе полноцветные гистологические микрофотографии с высоким разрешением, КТВР-изображения и конфокальные лазерные эндомикроскопические (альвеоскопические) фото. Сочетание данных элементов делает книгу ценным справочником и руководством для пульмонологов, радиологов, терапевтов, патологоанатомов, ревматологов, а также всех врачей, желающих расширить свой спектр знаний о редких заболеваниях легких.
По сравнению с англоязычным оригиналом книга дополнена сведениями о COVID-19 и постковидных поражениях легких.
Содержание книги «Трудные для диагностики редкие диффузные заболевания легких» — Аверьянов А. В.
1.1. Современный подход к диагностике диффузных заболеваний легких
Конфокальная лазерная эндомикроскопия нижних дыхательных путей
2.1. Идиопатический легочный фиброз
Факторы риска
Патогенез
Морфология
Клиническая картина и течение
Лабораторная диагностика и биомаркеры
Функциональная диагностика
Компьютерная томография высокого разрешения
Бронхоальвеолярный лаваж
Конфокальная лазерная эндомикроскопия дыхательных путей
Диагноз
Дифференциальный диагноз
Осложнения
Лечение
Немедикаментозное лечение
Профилактика обострений
Прогноз
Литература
2.2. Неспецифическая интерстициальная пневмония
Морфология
Клиническая картина
Компьютерная томография высокого разрешения
Бронхоскопия и бронхоальвеолярный лаваж
Конфокальная лазерная эндомикроскопия дистальных дыхательных путей
Диагноз и дифференциальный диагноз идиопатической неспецифической интерстициальной пневмонии (НСИП)
Лечение и прогноз
Литература
2.3. Криптогенная организующаяся пневмония
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
2.4. Десквамативная интерстициальная пневмония
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
2.5. Респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Рентгенологическая картина
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
2.6. Острая интерстициальная пневмония
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
2.7. Лимфоидная (лимфоцитарная) интерстициальная пневмония
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
2.8. Идиопатический плевропаренхиматозный фиброэластоз
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
3.1. Гиперсенситивный пневмонит
Патогенез
Морфология
Дифференциальный диагноз гиперсенситивного пневмонита (ГП) по данным биопсий легкого
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Конфокальная лазерная эндомикроскопия нижних дыхательных путей
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
4.1. Альвеолярный протеиноз
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Конфокальная лазерная эндомикроскопия дистальных дыхательных путей или альвеоскопия (КЛЭМ)
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
4.2. Альвеолярный микролитиаз
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
4.3. Диффузные альвеолярные геморрагии
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
5.1. Амилоидоз
Морфология
Клиническая картина
Компьютерная томография высокого разрешения
Диагноз
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
6.1. Гранулематоз с полиангиитом
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
7.1. Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Чердж—Стросс)
Морфология
Клиническая картина
Компьютерная томография высокого разрешения
Конфокальная лазерная эндомикроскопия дистальных дыхательных путей
Критерии диагноза
Лечение и прогноз
Литература
7.2. Идиопатическая хроническая эозинофильная пневмония
Морфология
Клиническая картина
Компьютерная томография высокого разрешения
Бронхоальвеолярный лаваж
Лечение и прогноз
Литература
7.3. Дифференциальный диагноз эозинофильных заболеваний легких
Литература
8.1. Поражение легких при ревматоидном артрите
Морфология
Клиническая картина
Компьютерная томография высокого разрешения
Изменения нижних дыхательных путей
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
8.2. Поражение легких при системной склеродермии
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Конфокальная лазерная эндомикроскопия
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
8.3. Поражение легких при дерматомиозите/полимиозите
Морфология
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
8.4. Поражение легких при системной красной волчанке
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение
Литература
8.5. Поражение легких при синдроме Шегрена
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
8.6. Интерстициальная пневмония с аутоиммунными проявлениями
Литература
9.1. Лангерганс-клеточный гистиоцитоз легких
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Бронхоальвеолярный лаваж и биопсия легких
Конфокальная лазерная эндомикроскопия дистальных дыхательных путей — альвеоскопия (КЛЭМ)
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
9.2. Лимфангиолейомиоматоз
Морфология
Клиническая картина
Компьютерная томография высокого разрешения
Конфокальная лазерная эндомикроскопия
Диагноз
Лечение и прогноз
Литература
9.3. Синдром Бёрта—Хогга—Дюбе
Лечение
Литература
9.4. Дифференциальный диагноз кистозных заболеваний легких
Литература
10.1. Первичные злокачественные опухоли легких
10.1.1. Аденокарцинома легкого
Клиническая картина
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
Литература
10.1.2. Первичная лимфома легкого
Компьютерная томография высокого разрешения
Морфология
Дифференциальный диагноз
Литература
10.2. Метастатическое поражение легких
Литература
11.1. Общие сведения
11.2. Амиодароновое легкое
Морфология
Клиническая картина
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
11.3. Метотрексат-индуцированный пневмонит
Морфология
Диагноз
Компьютерная томография высокого разрешения
Дифференциальный диагноз
Лечение и прогноз
11.4. Поражения легких противораковыми лекарствами
12.1. Интерстициальные пневмонии, вызванные оппортунистическими возбудителями
12.2. Ковид-индуцированные васкулиты с поражением легких
12.3. Интерстициальное поражение легких, вызванное персистенцией SARS-CoV-2
12.4. Ковид-индуцированное интерстициальное заболевание легких
0 комментариев