SPF - это способность солнцезащитного средства отодвигать сроки возникновения эритемы, вызванной солнечными лучами (внешний признак повреждения кожи, главным образом обусловлен УФ-В-облучением). SPF определяется технически как доза солнечного излучения, необходимая для появления минимально выраженной эритемы, разделенная на количество энергии, требующейся для появления такой же эритемы на незащищенной коже. Теоретически, человек, наносящий на кожу средство с SPF 10, может находиться в условиях контакта с прямыми солнечными лучами в 10 раз дольше, и при этом на коже не будет отмечаться видимая эритематозная реакция. Определение SPF осуществляется путем выполнения тестов на незагорелой коже добровольцев (как правило, тесты выполняются в области верхней части ягодиц).
На сегодняшний день специалисты на международном уровне приняли соглашение о стандартном количестве солнцезащитного средства на единицу поверхности кожи (т.е. толщина слоя); требуемое количество составляет 2 мг средства SPF на 1 см2 кожи. Для нанесения солнцезащитного средства на кожу взрослого человека таким образом, чтобы получился слой необходимой толщины, требуется 30 мл средства. В большинстве случаев люди наносят на кожу недостаточное количество солнцезащитных средств. Например, пудру для лица невозможно нанести на кожу в необходимом количестве. В среднем площадь лица составляет примерно 600 см2; таким образом, на кожу лица потребуется нанести примерно 1,2 г пудры. Другими словами, для эффективной защиты от солнечных лучей потребуется примерно в 14 раз больше пудры, чем используется обычно (рис. 29-5). При нанесении лосьонов, содержащих SPF, на кожу лица обычно за один раз требуется до 0,8 г (по данным L. Baumann). Таким образом, требуется использовать в 1,5 раза больше лосьона, чем обычно используется для защиты кожи. В недавно проведенном исследовании было продемонстрировано, что обычно люди обеспечивают защиту от солнечных лучей лишь на 20—50% от требуемых нормативов, поскольку наносят солнцезащитные средства недостаточно толстым слоем.
РИС. 29-5 А. Слева - количество пудры, которое среднестатистическая женщина использует ежедневно; справа - количество пудры, требующееся для эффективной защиты от солнца. В. Тот же рисунок, вид сверху. В верхней части - объем лосьона, необходимый для обеспечения защиты от солнца. Внизу - большое количество пудры для достижения такого же солнцезащитного эффекта.
Вывод о неадекватном использовании солнцезащитных средств также был сделан по результатам исследования, в котором приняли участие студенты из разных стран Европы. Было установлено, что студенты используют солнцезащитные средства в объеме, в 5 раз уступающем рекомендуемому объему. Подводя итоги, можно сказать, что использование стандартных средств защиты от солнца в обычном объеме обеспечивает эффект, по выраженности в 3 раза уступающий эффекту от использования SPF. Нанесение на кожу обычного по толщине слоя SPF-15 позволяет в 5 раз увеличить выраженность защиты кожи от солнца по сравнению со стандартными средствами. При обсуждении с пациентами целесообразной толщины слоя солнцезащитного средства стоит рекомендовать максимально возможную толщину, при которой не будет ощущаться дискомфорта.
В прошлом SPF-системы предназначались в первую очередь для защиты от УФ-В-излучения (280-315 нм), обусловливающего моментальное покраснение кожи. Важно помнить о том, что УФ-А-ассоциированное покраснение кожи проявляется отсрочен- но и, таким образом, продолжительность воздействия УФ-А-излучения и его доза не должны приниматься во внимание при оценке SPF современными методами. Также УФ-лучи обусловливают потемнение пигмента после воздействия солнца на кожу. С целью изучения повреждающих эффектов УФ-А-излучения было начато новое исследование, в рамках которого оценивалось влияние УФ-А-излучения (320-400 нм) на индекс защиты от солнца. На сегодняшний день во всем мире существует несколько систем классификации УФ-А-излучения, и FDA пытается установить, какую из систем рекомендовать как стандартную систему для применения в США. Учитывая то, что стандартного метода определения УФ-А-излучения пока не существует, информация о том, что тот или иной продукт обеспечивает определенный уровень защиты от УФ-А-излучения, является не совсем корректной. Очевидно, это достаточно серьезная проблема.
Книга «Косметическая дерматология. Принципы и практика» была издана на четырех языках и стала настоящим бестселлером во всем мире. Данное руководство написано с учетом косметологических новинок и заполняет пробел, вызванный нехваткой публикаций, посвященных клиническим исследованиям в области косметологии. Издание ориентирует специалистов на использование в повседневной практике только хорошо исследованных косметических продуктов и процедур с доказанной эффективностью.
В книге содержится как теоретическая информация о строении, иммунологических свойствах, классификации типов кожи, влиянии различных факторов на старение кожи, так и практическая информация о заболеваниях кожи, косметических процедурах и средствах по уходу за кожей. Книга написана таким образом, чтобы помочь специалистам в области косметической дерматологии обновить знания о разнообразных косметических продуктах и процедурах. В то же время косметологи фармакологического профиля при помощи данного издания смогут понять, с какими трудностями чаще всего сталкиваются косметические дерматологи.
Издание "Косметическая дерматология. Принципы и практика" предназначено для дерматологов, косметологов, специалистов в области эстетики кожи.
Ботулотоксин — экзотоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum, — достаточно широко распространен в природе. Ботулотоксин вызывает двустороннее симметричное нисходящее нейропаралитическое состояние, известное как ботулизм. Название «botulinum» заимствовано из латинского языка и означает «колбаса» (botulus). Термин «ботулизм» начал использоваться в период империи Наполеона Бонапарта (начало XIX в.), когда было установлено, что данное заболевание связано с употреблением в пищу испорченных колбас. Позже немецкий врач Justinus Kerner в период с 1817-го по 1822 г. описал случаи ботулизма и клинические проявления данного заболевания вследствие употребления в пищу недоброкачественных продуктов. В 1946 г. Schantz опубликовал информацию о том, что ему удалось выделить кристаллическую форму ботулотоксина типа А, а примерно четверть века спустя Alan Scott стал первым ученым, сумевшим использовать эффекты ботулотоксина в медицинских целях (в экспериментах на обезьянах, страдавших косоглазием).
В последние годы одной из наиболее популярных методик борьбы с признаками старения кожи, в особенности если речь идет о борьбе с динамическими морщинами на лице, является использование экзотоксина С. botulinum типа А (ботулотоксин А). Использование данного мощного нейротоксина с терапевтической целью нашло свое применение в косметологии по практическим соображениям: результаты становятся заметными уже через несколько дней после начала применения ботулотоксина, проведение процедуры не занимает много времени, а риск возникновения побочных эффектов и нежелательных явлений минимален.
Несмотря на то, что ботулотоксин применяется в медицинских целях повсеместно, мнения специалистов о том, каким образом лучше всего проводить лечение, зачастую расходятся.
БЛОК 22-1 Единицы ботулотоксина
Одна единица (ЕД) ботулотоксина - это доза, летальная для 50% (LDS0) мышей определенных видов. Для человека с массой тела 70 кг LD50 Ботокса составляет от 2500 до 3000 ЕД. Тем не менее различные производители используют для экспериментов различные виды мышей, в связи с чем 1 ЕД одной торговой марки не эквивалентна 1 ЕД другой торговой марки. Учитывая это, при анализе информации о дозе ботулотоксина по данным литературы необходимо знать, какой именно вид мышей использовали исследователи в своих экспериментах. Для применения по косметологическим показаниям обычно используется приблизительно 20-75 ЕД Ботокса. При лечении церебрального паралича и других неврологических заболеваний практикующие врачи обычно используют 1000 ЕД Ботокса.
В частности, до сих пор обсуждаются такие вопросы, как оптимальная концентрация токсина, количество вводимых инъекционным путем единиц токсина, а также оптимальная продолжительность подготовки и хранения ботулотоксина в условиях пониженной температуры (блок 22-1). В настоящей главе вниманию читателя представлены только те методики применения ботулотоксина, которые практикуют авторы данной книги. Не имеющим опыта специалистам следует попробовать разнообразные методики, используемые опытными врачами, что позволит достичь наилучших результатов в собственной косметологической практике.
Механизмы действия
Ацетилхолин — это нейротрансмиттер, присутствие которого необходимо для осуществления двигательной активности мышц. Механизм действия ботулотоксина заключается в том, что он химически денервирует поперечнополосатую мускулатуру путем расщепления одного или нескольких белков, необходимых для высвобождения ацетилхолина (рис. 22-1). Различные серотипы ботулотоксина обладают специфичностью к разным видам белков-мишеней (табл. 22-1). В результате воздействия ботулотоксина отмечается временный вялый паралич мышцы, в которую была выполнена инъекция ботулотоксина, причем продолжительность эффекта составляет примерно от 3 до 5 мес.
Рис. 22-1 Ботулотоксин ингибирует процесс высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель.
По мере образования новых синапсов функция мышцы восстанавливается. Выделяют 7 серотипов ботулотоксина (от А до G). Наиболее мощным эффектом обладает серотип А, причем данный серотип ботулотоксина стал раньше остальных использоваться в США по медицинским показаниям. Серотип А ботулотоксина входит в состав препаратов Botox Cosmetic (Allergan Inc., Ирвайн, шт. Калифорния), Диспорт (Ipsen Products, Мейденхед, Беркшир, Великобритания), Ксеомин (Merz Pharmaceuticals, Франкфурт, Германия).
Таблица 22-1 Центры связывания различных серотипов ботулотоксина
Механизм действия данного серотипа ботулотоксина заключается в расщеплении белка SNAP-25, являющегося компонентом комплекса SNARE (рецептор растворимого N-этилмалеамидчувствительного фиксирующего фактора) (блок 22-2). В настоящее время в США на косметологическом рынке ботулотоксин серотипа В представлен препаратом Муоbloс (в Европе - Neurobloc); механизм терапевтического действия препарата заключается в расщеплении синаптс бревина, что препятствует высвобожден ацетилхолина.
Показания для клинического применения
В 1970-х годах Dr. Alan Scott впервые использовал ботулотоксин для лечения косоглазия у обезьян. В течение последующих 7 лет A. Scott провел первые исследования с участием людей. В дальнейшем офтальмологи начали применять ботулотоксин для лечения косоглазия, нистагма и блефароспазма. В 1990 г. была опубликована первая статья, в которой описывалось применение ботулотоксина по косметическим показаниям.
Блок 22-2 Состав ботулотоксина
В составе ботулотоксина выделяют 3 домена: связывающий домен, транслокационный домен и ферментативный домен. Связывающий домен участвует в прикреплении молекулы ботулотоксина к пресинаптическому нервному окончанию. (Данные рецепторы обладают специфичностью к каждому из серотипов ботулотоксина, а серотипы характеризуются комплементарностью к соответствующим акцепторам.) После связывания токсина инициируются процессы эндоцитоза и осуществляется проникновение молекулы в нервное окончание. Ученые полагают, что после проникновения в эндосому молекула ботулотоксина в условиях кислой среды претерпевает изменения (изменяется конформация транслокационного домена токсина), что позволяет легкой цепи проникнуть через мембрану эндосомы в цитозоль. В цитозоле ферментативный домен оставшейся легкой цепи расщепляет белок в составе комплекса SNARE, благодаря чему комплекс инактивируется, предотвращается слияние везикул с ацетилхолином и, как следствие, блокируется высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель. Тип специфического расщепления комплекса SNARE зависит от серотипа ботулотоксина. Так, ботулотоксин серотипа А расщепляет молекулу SNAP-25 в зоне пептидной связи между глутамином 197 и аргинином 198, тогда как ботулотоксин серотипа В расщепляет синаптобревин в зоне пептидной связи между аминокислотными остатками глутамина 76 и фенилаланина. Что интересно, столбнячный токсин, так же как и ботулотоксин, расщепляет синаптобревин, однако при этом используется другой фермент.
Начиная с этого момента применение ботулотоксина становилось все более и более широко распространенным, и в настоящее время назначение ботулотоксина представляет собой наиболее популярную тактику нехирургического косметологического лечения (так, в 2007 г. было выполнено 2,78 млн инъекций ботулотоксина). Несмотря на то что FDA еще не одобрило применение ботулотоксина по косметологическим показаниям (так как период наблюдений в рамках контроля безопасности лечения истек лишь наполовину), за период с 1997-го по 2007 г. число выполняемых инъекций ботулотоксина увеличилось на 4159,2%!
В настоящее время косметические показания для назначения инъекций ботулотоксина включают профилактику и лечение динамических морщин (морщин, «появляющихся при движении мышц лица»), а также устранение избыточной потливости (гипергидроз). Также ботулотоксин используется для устранения спазма подкожной мышцы шеи, когда у пациента отмечается «шея индейки». Некоторые практикующие врачи добились весьма удовлетворительных результатов при применении ботулотоксина для устранения признаков старения в области нижней части лица. Кроме того, в настоящее время все чаще появляются данные о новых показаниях для назначения ботулотоксина.
Ботулотоксин типа А
Botox Cosmetic
Изначально представленный на рынке косметической продукции как Botox, данный продукт впервые был использован как косметическое средство в 1981 г. Препарат Botox Cosmetic, который до сих пор упоминается в литературе под названием «Botox», получил одобрение FDA на применение в косметологической практике в 2002 г. как средство для устранения морщин в глабеллярной (надбровной) части лба. В состав Ботокса входят вещества - производные ферментированных культур С. botulinum. Культуры микроорганизмов подвергаются аутолизу, в процессе чего высвобождается токсический комплекс с молекулярной массой 900 кДа. Перед упаковкой в специальный контейнер осуществляется растворение токсического комплекса в альбумине плазмы крови человека. Затем осуществляется сухая заморозка и упаковка токсина. В одном контейнере Ботокса содержится 100 ЕД ботулотоксина типа А.
Разведение и хранение
В настоящее время у практикующих врачей нет единого мнения относительно того, какова оптимальная степень разведения токсина и как долго токсин сохраняет терапевтические свойства после разведения. A.W. Klein опубликовал обзор, включающий информацию о клиницистах, которые на протяжении многих лет применяют ботулотоксин. Было выяснено, что большинство специалистов предпочитают использовать 2,5-кратное разведение ботулотоксина в стандартных контейнерах 100 ЕД. Указанная степень разведения была также использована в ходе исследования Allergan, контролируемого FDA. Согласно данным литературы, целесообразным является использование разведений ботулотоксина в диапазоне от 1- до 10-кратного. Краткие рекомендации по разведению ботулотоксина представлены в таблице 22-2.
Флакон Ботокса (100 ЕД) обычно разводится 0,9% раствором хлорида натрия. Изначально существовала рекомендация использовать для разведения Ботокса физиологический раствор хлорида натрия, не содержащий консервантов, однако проведенные исследования показали, что восприятие боли снижалось при разведении Ботокса физиологическим раствором хлорида натрия с консервантами. В ходе самой процедуры разведения следует осторожно вводить физиологический раствор хлорида натрия во флакон с Ботоксом, чтобы избежать образования пены и пузырьков (это может денатурировать токсин и уменьшить его терапевтическую эффективность). Многие практикующие врачи предпочитают удалять резиновую пробку перед добавлением физиологического раствора хлорида натрия. Благодаря этому вакуум препятствует быстрому проникновению физиологического раствора во флакон, и ботулотоксин А растворяется полностью. Специалистам, не имеющим богатого опыта использования ботулотоксина, следует напоминать о том, чтобы они никогда не использовали иглу со шприцем для введения физиологического раствора во флакон с ботулотоксином через резиновую пробку (в противном случае раствор становится мутным и увеличиваются болевые ощущения во время инъекции). Кроме того, не стоит встряхивать флакон или тянуть поршень шприца для элиминации пузырьков воздуха, поскольку при этом могут произойти структурные изменения токсина, что приведет к частичной утрате его терапевтических свойств.
Таблица 22-2 В зависимости от объема физиологического раствора, используемого для разведения Ботокса, изменяется количество единиц ботулотоксина в единице объема (0,1 мл)
После разведения ботулотоксина А в физиологическом растворе терапевтический эффект несколько ослабевает, однако пороговый уровень (степень разведения, при которой ослабление терапевтического эффекта становится клинически значимым) на данный момент неизвестен. Многие авторы полагают, что ботулотоксин А следует использовать в течение 48 ч с момента разведения, однако, по мнению других авторов, Ботокс может храниться в холодильнике до 4 нед. Если планируется хранение Ботокса на протяжении длительного времени, то рекомендуется использовать для разведения физиологический раствор хлорида натрия с консервантами, а разведенный раствор хранить в холодильнике. По опыту L. Baumann, оптимальным вариантом является использование «свежего» Ботокса - в течение 24 ч с момента разведения. Повторная заморозка разведенного Ботокса является крайне нежелательной, поскольку образующиеся кристаллы льда существенно уменьшают выраженность терапевтического эффекта.
Релоксин/Диспорт
Препарат Диспорт продается во флаконах, содержащих по 300 и 500 ЕД ботулотоксина А. В США Диспорт будет зарегистрирован на рынке косметической продукции под названием Релоксин. На момент публикации данной книги компания Medicis Pharmaceutical Corporation, которая будет производить и распространять Релоксин в США, ожидала официального разрешения FDA на использование препарата в косметологической практике. Поскольку Релоксин - это всего лишь американское торговое название препарата Диспорт, который выпускается в Великобритании, два данных термина можно считать взаимозаменяемыми. В дальнейшем для удобства мы будем использовать название «Релоксин». По аналогии с Ботоксом, нейротоксин вырабатывается бактериями С. botulinum. 1 ЕД Ботокса эквивалентна 2,5-4 ЕД Релоксина. Аналогичным образом следует подбирать дозу (ЕД) и степень разведения препарата. Релоксин поставляется в контейнерах, содержащих по 500 ЕД активного либо просто в холодильнике. Ксеомин (флаконы по 50 и 100 ЕД) стал использоваться в Германии в 2005 г., и на сегодняшний день этот препарат применяется по эстетическим показаниям в 14 странах Евросоюза, включая Германию, Великобританию, Францию, Италию и Испанию, под торговым названием Bocouture, а также в Мексике, Аргентине, Корее и США. FDA одобрила использование Ксеомина в эстетике в 2011 г. Препарат является очищенным и содержит не более 0,6 нг бактериальных белков, благодаря чему обладает меньшей иммуногенностью. Кроме того, Ксеомин отличается от препаратов Ботокс и Релоксин по одному из входящих в его состав компонентов. В то время как Ботокс и Релоксин содержат соответственно хлорид и лактозу, в составе Ксеомина присутствует сахароза. Показатель клинической конверсии Ботокс: Ксеомин составляет, по данным литературы, 1:121. В ряде крупных исследований, проведенных и опубликованных W. H. Jost и соавт., были отмечены аналогичные показатели эффективности и безопасности применения Ксеомина для лечения фокальной дистонии по сравнению с Ботоксом. В 7 клинических исследованиях в эстетике, в которых в общей сложности приняли участие 1853 пациента, не было выявлено различий между Ксеомином и Ботоксом во времени наступления, продолжительности и исчезновения терапевтического эффекта.
Нейронокс
Нейронокс (Medy-Tox, Inc., Сеул, Южная Корея) — это терапевтический комплекс на основе ботулотоксина типа А, выпускаемый в Южной Корее и доступный в настоящее время на косметологическом рынке в Азии, в странах Среднего Востока и в странах Африки. В состав препарата, выпускаемого в контейнерах по 100 ЕД, входят, помимо нейротоксина, 0,5 мг человеческого альбумина и 0,9 мг хлорида натрия. Показатель клинической конверсии Нейронокс:- Ботокс составляет, по данным литературы, 1:1. Производители Нейронокса утверждают, что их продукт является безопасным для применения и эффективным, однако параметры эффективности, переносимости и безопасности еще только предстоит изучить в рамках хорошо спланированных последующих исследований.
Просигн
Просигн (Lanzhou Institute of Biological Products, Ланьчжоу, Китай) — это препарат на основе ботулотоксина типа А, доступный в настоящее время в Китае, в странах Юго-Восточной Азии и в некоторых странах Южной Америки. Препарат выпускается в контейнерах, содержащих по 50 и 100 ЕД ботулотоксина. На сегодняшний день недостаточно сведений, подтверждающих клиническую эффективность и безопасность применения препарата Просигн для лечения фокальной дистонии и гемифациального спазма. Также не имеется данных, описывающих точную роль Просигна в косметологической практике. На сегодняшний день изучение свойств препарата осуществлялось лишь в двух клинических исследованиях. X. Tang и X. Wan ретроспективно изучили клинические случаи 785 пациентов с гемифациальным спазмом и различными типами фокальной дистонии, включая блефароспазм, с целью сравнения препаратов Просигн и Ботокс. Значимых различий выявлено не было, а коэффициент эквивалентности Ботокс: Просигн составил 1:1,5. В рамках другою исследования C. R. Rieder и соавт. изучали эффективность применения эквивалентных доз препаратов Просигн и Ботокс. Полученные результаты были практически идентичными для обоих препаратов, что свидетельствует о прямой биоэквивалентности. Принимая во внимание расхождения параметров двух этих исследований (расхождения могли быть обусловлены гетерогенностью пациентов и методов статистического анализа), можно говорить о необходимости проведения дальнейших исследований в данной области для точного установления биоэквивалентности препарата Просигн и других препаратов на основе ботулотоксина типа А.
Ботулотоксин типа В
Миоблок
Миоблок (Solstice Neurosciences, Южный Сан-Франциско, шт. Калифорния) получил одобрение FDA на использование в США в декабре 2000 г. В состав Миоблока входит ботулотоксин типа В, эффект которого обусловлен расщеплением синаптобревина, что мышц и зоны инъекций19. Стоит отметить, что эффекты от применения препаратов, диффузионные свойства, а также потенциальные осложнения изучались лишь в некоторых исследованиях.
Установлено, что Миоблок по сравнению с Ботоксом обладает большей диффузией. В одном исследовании, в котором участвовали 8 пациентов с достаточно выраженными морщинами на лбу, проводилась сравнительная характеристика радиуса диффузии Миоблока и Ботокса. Пациентам была выполнена инъекция 5 ЕД Ботокса в лобную мышцу на одной стороне лица и 500 ЕД Миоблока на другой стороне лица (показатель конверсии 1:100). В помощью цифрового микрометра на серии снимков оценивалось поле терапевтического эффекта Миоблока, и удалось продемонстрировать более высокие показатели диффузии по сравнению с соответствующими показателями Ботокса. Еще в одном исследовании, в котором сравнивались основные характеристики Ботокса и Миоблока, S. L. Matarasso показал, что использование Миоблока для устранения признаков «гусиных лапок» (морщины в углах глаз) сопровождается более выраженным ощущением уплотнения и заморозки по сравнению с Ботоксом. На основании своих наблюдений исследователи сделали вывод о том, что характер и выраженность терапевтического эффекта Миоблока обусловлены высокой диффузионной способностью данного препарата. Расширенное поле терапевтического эффекта позволяет использовать меньшее число точек при выполнении инъекций для достижения того же эффекта. Это особенно ценно при борьбе с гипергидрозом ладоней, когда боль при выполнении инъекций является весьма существенным фактором. Фактически, по опыту L. Baumann, Миоблок является наиболее эффективным токсином при лечении гипергидроза ладоней вследствие выраженных диффузионных свойств препарата.
Также вполне возможно, что поле терапевтического эффекта Релоксина/Диспорта превышает соответствующую характеристику Ботокса. В недавно проведенном исследовании, в котором участвовали 20 пациентов с признаками гипергидроза лба, проводилось сравнение диффузионных характеристик препаратов Ботокс и Диспорт.
Блок 22-3 Экономические аспекты лечения препаратами на основе ботулотоксина
Количество препарата на основе ботулотоксина, необходимое для определенной анатомической области, зависит от степени развитости мускулатуры у субъекта. Таким образом, при определении стоимости лечения следует исходить из необходимого количества единиц, а не из площади анатомической области, в которой выполняется инъекция. Стоимость лечения должна определяться количеством фактически использованных единиц препарата, даже при использовании стандартных методик разведения. Стоимость 1 ЕД препарата может варьировать в различных странах мира. Пациент должен понимать, что в связи с индивидуальными различиями в степени развитости мускулатуры могут потребоваться дополнительные инъекции препаратов ботулотоксина. Другими словами, если вы готовитесь к терапевтическим инъекциям ботулотоксина, будьте готовы к возможной корректировке лечения.
Пациентам по принципу рандомизации выполнялись инъекции 3 ЕД Ботокса или Диспорта (показатель конверсии 1:2,51 1:3 и 1:4, что соответствует 7,5; 9 и 12 ЕД) в 4 зоны в области лба. Объем выполняемых инъекций был полноценным с терапевтической точки зрения во всех случаях. Оценка ангидротической области осуществлялась! с помощью йодокрахмального теста. Было отмечено, что у лиц, получавших Диспорт, средняя площадь ангидроза на лбу была значительно больше, чем у получавших Ботокс. В другом исследовании, в котором] участвовали 12 здоровых добровольцев, проводилось сравнение терапевтических характеристик препаратов Диспорт и Ботокс; по принципу рандомизации выполнялись внутрикожные инъекции 0,1 мл препарата в область лба: 4 ЕД Ботокса на одной стороне, 12 ЕД Диспорта (показатель конверсии 1:3) на контралатеральной стороне и физиологический раствор NaCI в центр лба. Оценка ангидротической области осуществлялась с помощью йодокрахмального теста. У 11 из 12 добровольцев, которым выполнялись инъекции препарата Диспорт, средняя площадь ангидроза на лбу была больше, чем соответствующий показатель Ботокса, и авторы сделали вывод о том, что миграционный потенциал Диспорта превышает миграционный потенциал Ботокса. Благодаря более высокому миграционному потенциалу имеется возможность выполнять меньшее количество инъекций препарата в соответствующей анатомической области. (Краткая информация относительно необходимого количества инъекций и по поводу экономических аспектов лечения представлена в блоке 22-3.) Подобная тактика оправданна при устранении признаков «гусиных лапок» (морщинки в углах глаз), когда нередко в месте выполнения инъекций могут возникать кровоизлияния. Таким образом, следует провести дополнительные исследования для того, чтобы определить, является ли большая площадь терапевтического эффекта преимуществом. Из всех препаратов на основе ботулотоксина А Ксеомин обладает наименьшей молекулярной массой, поскольку в его состав входит исключительно нейротоксиновый компонент (без окружающих комплексообразующих белков).
Книга «Косметическая дерматология. Принципы и практика» была издана на четырех языках и стала настоящим бестселлером во всем мире. Данное руководство написано с учетом косметологических новинок и заполняет пробел, вызванный нехваткой публикаций, посвященных клиническим исследованиям в области косметологии. Издание ориентирует специалистов на использование в повседневной практике только хорошо исследованных косметических продуктов и процедур с доказанной эффективностью.
В книге содержится как теоретическая информация о строении, иммунологических свойствах, классификации типов кожи, влиянии различных факторов на старение кожи, так и практическая информация о заболеваниях кожи, косметических процедурах и средствах по уходу за кожей. Книга написана таким образом, чтобы помочь специалистам в области косметической дерматологии обновить знания о разнообразных косметических продуктах и процедурах. В то же время косметологи фармакологического профиля при помощи данного издания смогут понять, с какими трудностями чаще всего сталкиваются косметические дерматологи.
Издание "Косметическая дерматология. Принципы и практика" предназначено для дерматологов, косметологов, специалистов в области эстетики кожи.
Как пользоваться средствами для химического пилинга - мнение Dr. Baumann?
В продаже существует несколько средств для химического пилинга, выпускаемых различными фирмами. При сравнении активности и эффективности препаратов, содержащих α-гидроксикислоты, необходимо знать показатель pH и концентрацию свободных кислот. Для предотвращения развития гиперпигментации врач должен быть чрезвычайно осторожным при выборе средства для химического пилинга при лечении пациентов с темным цветом кожи. В данном случае лечение следует начинать с препаратов, содержащих свободные кислоты в наименьших концентрациях, и затем постепенно увеличивать содержание свободных кислот.
1. На первом приеме следует обследовать кожу пациента с помощью УФ-лучей или лампы Вуда. Это позволит выявить пигментационные нарушения, оценить степень их распространения, а также убедить пациента в необходимости использования солнцезащитных средств. Если имеется возможность, следует регулярно делать снимки кожи, при этом рекомендуется использовать УФ-камеру. Необходимо также определить тип кожи пациента по системе Baumann (см. главу 9). Затем следует обсудить с пациентом методы ухода за кожей, необходимость использования солнцезащитных средств и важность применения ретиноидов местного действия (глава 30). Врач должен рекомендовать пациенту препарат с учетом типа кожи больного. Кроме того, в данной ситуации необходимо рекомендовать больным не пользоваться в домашних условиях препаратами местного действия, содержащими α-гидроксикислоты и салициловую кислоту, а также другими средствами с раздражающим действием, такими как витамин С. Это позволит избежать избыточного раздражения кожи. Врач также должен убедиться в том, что пациент не использует другие средства для усиления десквамации, такие как скрабы для лица или препараты Buff-Puffs. На первом приеме врач должен использовать при лечении препарат для пилинга, обладающий минимальной активностью, или при пилинге лица вещество с минимальным временем действия (даже в том случае, если у больного имеется I тип кожи). Это позволит определить степень чувствительности больного. Необходимо объяснить больным, что после первой процедуры они не заметят никаких различий в состоянии их кожи, так как в первый раз используется низкоактивный раствор с целью оценки переносимости пилинга. Во время каждого визита, но особенно во время первого визита, следует узнать о социальных аспектах, в связи с наличием которых появление эритемы или заметного шелушения кожи было бы нежелательным для пациента. Реакции гиперчувствительности отмечаются редко (чаще всего после пилинга с раствором Джесснера). Согласно закону Мерфи, чаще всего они возникают у тех пациентов, у которых запланирован важный прием или лекция. Через 10-14 дней после первой процедуры пациенты должны прийти на прием к врачу с целью оценки состояния кожи и проведения повторного сеанса пилинга.
2. Если у пациента после первого сеанса пилинга шелушение кожи было минимальным или отсутствовало, на втором приеме врач может воспользоваться более активным препаратом для пилинга. Большинство пациентов используют ретиноиды местного действия еще до первого посещения врача, поэтому необходимо стараться избегать появления шелушения кожи, представляющей собой ретиноидный дерматит (рис. 20-11).
Рис. 20-11 Пациентка, использующая Retin-A, с ретиноидным дерматитом. Если ей провести пилинг, то шелушение и краснота усилятся. В данном случае лучше всего подождать 1 нед. перед проведением химического пилинга.
В данном случае врач не должен проводить химический пилинг до тех пор, пока не исчезнет ретиноидный дерматит. На приеме также необходимо оценить психологическое состояние пациента, связанное с появлением побочных эффектов при выполнении пилинга. Если пациент предъявляет жалобы на шелушение кожи или эритему, следует медленнее увеличивать концентрацию активного вещества. Если пациент считает, что выраженная эритема и/или шелушение являются критериями адекватно проведенного пилинга, можно начать использовать более активные средства раньше, чем обычно.
3. Третье и последующие посещения. Производители большинства препаратов для поверхностного пилинга рекомендуют повторять процедуры через каждые 10-14 дней. Пациенту можно продолжать выполнять пилинг до исчезновения первичных симптомов, а затем для поддержания эффекта назначать процедуру 1 раз в 4 нед. Врач должен знать, использует ли пациент ретиноиды и солнцезащитные средства. Благодаря этому можно будет добиться комплаенса. После третьего сеанса пилинга при отсутствии раздражения кожи пациентам следует рекомендовать постоянно использовать ретиноиды. Если раздражение отсутствует, самое время назначить пациентам для домашнего применения препараты, содержащие α-гидроксикислоты и салициловую кислоту. Существует множество препаратов, выпускаемых различными фирмами. Все они описаны в тексте, и это должно помочь в выборе средства.
Примеры препаратов для поверхностного пилинга, имеющихся в продаже
Biomedic LHA Peel, выпускаемый компанией La Roche-Posay, содержит 5% или 10% липогидроксикислоту (LHA).
Biomedic Pigment Peel Plus содержит 20% салициловую кислоту и 30% трихлоруксусную кислоту на глицериновой основе. Препарат выпускается компанией La Roche-Posay.
Esthetique Peel выпускается компанией Physician's Choice. В состав средства входят L-изомер молочной кислоты, L-ретинол, полифенолы и антиоксиданты.
Раствор Джесснера содержит резорцин (14 г), салициловую кислоту (14 г), молочную кислоту (14 г). Вещества разведены в таком количестве 95% этилового спирта, чтобы получилось 100 мл жидкости. Раствор выпускается многими компаниями, включая Delasco.
Miami Peel S-30 выпускается компанией Quintessence Skin Care. В состав препарата входят 30% салициловая кислота, аскорбиновая кислота (витамин С), экстракт зеленого чая и другие антиоксиданты. РСА Peel выпускается компанией Physician's Choice во флаконах объемом 120 мл. Препарат доступен в 3 формах (показатель pH всех форм равен 2,2).
РСА Peel с гидрохиноном и резорцином: содержит 52% этилового спирта, 14% молочной кислоты, 14% резорцина, 14% салициловой кислоты, 3% койевой кислоты, 2% гидрохинона и 1% лимонной кислоты.
РСА Peel с гидрохиноном: содержит 55% этилового спирта, 15% салициловой кислоты, 15% молочной кислоты, 10% лимонной кислоты, 3% койевой кислоты и 2% гидрохинона.
РСА Peel без гидрохинона: содержит 57% этилового спирта, 15% салициловой кислоты, 15% молочной кислоты, 10% лимонной кислоты и 3% койевой кислоты.
Sensi Peel содержит 6% трихлоруксусную кислоту, 12% молочную кислоту, койевую кислоту, L-apбутин, масло пенника лугового, L-аскорбиновую кислоту, азелаиновую кислоту, экстракт авраамова дерева, а также вещества морских водорослей и полисахариды из морепродуктов. Препарат выпускается компанией Physician's Choise.
Ultra Peel I содержит 10% трихлоруксусную кислоту, 20% молочную кислоту, L-аскорбиновую кислоту, койевую кислоту, экстракт авраамова дерева, а также вещества морских водорослей и полисахариды из морепродуктов. Препарат выпускается компанией Physician's Choise.
Ultra Peel II Exfoliating Treatment содержит ретинол и витамин С. Препарат можно наносить поверх других средств для пилинга с целью усиления десквамации клеток. Препарат выпускается компанией Physician's Choise.
Ultra Peel Forte содержит 20% трихлоруксусную кислоту, 5% L-изомер молочной кислоты, L-аскорбиновую кислоту, койевую кислоту, вещество Z и экстракт авраамова дерева (увеличивает выработку прогестерона). Препарат выпускается компанией Physician's Choise.
Книга «Косметическая дерматология. Принципы и практика» была издана на четырех языках и стала настоящим бестселлером во всем мире. Данное руководство написано с учетом косметологических новинок и заполняет пробел, вызванный нехваткой публикаций, посвященных клиническим исследованиям в области косметологии. Издание ориентирует специалистов на использование в повседневной практике только хорошо исследованных косметических продуктов и процедур с доказанной эффективностью.
В книге содержится как теоретическая информация о строении, иммунологических свойствах, классификации типов кожи, влиянии различных факторов на старение кожи, так и практическая информация о заболеваниях кожи, косметических процедурах и средствах по уходу за кожей. Книга написана таким образом, чтобы помочь специалистам в области косметической дерматологии обновить знания о разнообразных косметических продуктах и процедурах. В то же время косметологи фармакологического профиля при помощи данного издания смогут понять, с какими трудностями чаще всего сталкиваются косметические дерматологи.
Издание "Косметическая дерматология. Принципы и практика" предназначено для дерматологов, косметологов, специалистов в области эстетики кожи.
Антенатальный период развития человека уникален во множестве своих проявлений, одним из важнейших среди которых является существование системы плацентарного кровообращения, имеющей множественные функции, включая дыхательную, выделительную, транспортную, обменную, барьерную и другие. Приток оксигенированной, богатой питательными веществами крови к органам и тканям плода осуществляется за счет сосудов, объединенных в сложный афферентно-венозный комплекс, имеющий непосредственную связь с развитием, строением, функцией, физиологическими и патологическими особенностями сердечно-сосудистой системы.
Венозный проток вместе с артериальным протоком и овальным окном являются физиологическими шунтами, необходимыми для периода внутриутробного существования. Кроме того, венозный проток - венозный сосуд, которому отводится ключевая роль в поддержании уникальной схемы плодового кровообращения. Благодаря значительному ускорению насыщенная кислородом кровь из вены пуповины через венозный проток попадает в нижнюю полую вену, далее из правого предсердия через овальное окно - в левое предсердие и в левый желудочек: в большой круг кровообращения, минуя трикуспидальный клапан и правый желудочек (рис. 1). Именно этот механизм обеспечивает достаточную оксигенацию и поступление высокого содержания питательных веществ к миокарду и структурам мозга - жизненно важным тканям организма.
Внедрение ультразвуковой диагностики в акушерскую практику позволило детально изучить физиологические особенности развития и функционирования венозного протока, оценить гемодинамические изменения, связанные с плацентарной дисфункцией, пороками сердца и нарушением состояния плода, установить наличие различных вариантов аномального строения и/или отсутствия венозного протока, а также взаимосвязь последних с перинатальной патологией.
Тем не менее до настоящего времени антенатальное определение даже самого факта наличия нормального венозного протока - важнейшего компонента фетальной гемодинамической системы - не является обязательным, а классификация нарушений кровотока в маточно-плацентарной системе, используемая в большинстве медицинских учреждений нашей страны в течение нескольких десятилетий, не включала оценку кровотока в венозном протоке при критических состояниях плода.
Подобная ситуация диктует необходимость дополнительного обсуждения как теоретических моментов, так и практических аспектов и принципов оценки этого фетального шунта с врачами акушерами-гинекологами, генетиками и специалистами пренатальной ультразвуковой диагностики для повышения уровня их профессиональных компетенций и качества оказываемой медицинской помощи беременным пациенткам.
Рис. 1. Система фетального кровообращения (схематическое изображение). Цвет указывает на степень содержания кислорода (красный - высокая, фиолетовый - средняя, синий - низкая). Рисунок А. А. Чермашенцевой
Нормальное развитие и анатомия венозного протока
На настоящий момент установлено, что дефинитивные вены эмбриона начинают развиваться на 4-й неделе беременности из группы капиллярных сетей, формируя три парные венозные системы: желточные, пупочные и кардинальные вены. Последние дренируют сам эмбрион, пупочные вены - хорион и позднее плаценту, желточные вены дренируют желточный мешок и развивающийся желудочно-кишечный тракт (рис. 6).
Между 5-й и 10-й неделями беременности растущая печень инициирует образование сети анастомозов между пупочной и желточной венозными системами, направляя увеличивающийся объем плацентарного кровотока к сердцу через данную сеть.
При нормальном развитии эмбриона левая желточная вена регрессирует, а из правой желточной - развивается внутри- и внепеченочная портальная (воротная) венозная система. В фетальном периоде внепеченочная часть портальной вены формируется слиянием селезеночной, верхней и нижней брыжеечных вен; внутрипеченочная часть представлена правой и левой портальными венами.
В пупочной системе правая пупочная вена регрессирует, а оставшаяся левая - напрямую присоединяется к портальной системе, образуя пупочно-портальную систему.
В фетальном периоде в норме интраабдоминально пупочная вена направляется от области пупочного кольца вверх. В левой интрасегментарной борозде печени она соединяется с левой портальной веной, затем идет резко вправо, создавая L-образный сегмент, известный как портальный синус - сосудистое пространство от точки нижней ветви левой портальной (воротной) вены до правой портальной (воротной) вены (рис. 7), в которое дренируется внепеченочная часть портальной вены.
От портального синуса берет свое начало венозный проток, представляющий собой короткий сосуд, не имеющий ответвлений и поднимающийся вверх в направлении диафрагмы (см. рис. 7), доставляющий обогащенную кислородом кровь далее к сердцу.
Рис. 6. Сосудистые сплетения вторичного желточного мешка, хориоаллантоисной плаценты и пуповины: а - фото; б – схема
Рис. 7. Анатомический препарат после микродиссекции печени плода гестационного возраста 14 нед. Венозный проток, берущий начало из портального синуса, направляющийся в сторону правой доли (обозначен пунктиром). ВЛВВ - верхняя левая воротная вена; ВП - венозный проток; ЖП - желчный пузырь; НЛВВ - нижняя левая воротная вена; НПВ - нижняя полая вена; ПВ - пупочная вена; ПВВ - правая воротная вена; ПС - портальный синус
Необходимо подчеркнуть, что анатомическая непрерывность между пупочной веной и венозным протоком отсутствует. Устье венозного протока вместе с устьями печеночных вен открывается непосредственно под диафрагмой в нижнюю полую вену, впадающую в правое предсердие. Нормальным анатомическим вариантом считается также впадение венозного протока в левую печеночную вену.
Важной для нормального развития плода особенностью гемодинамики является ранее упомянутый факт, что, в отличие от гемодинамики уже родившегося человека, большая часть крови из нижней полой вены направляется через овальное окно (рис. 8, а) из правого в левое предсердие, чему способствует евстахиева заслонка, затем в левый желудочек, аорту и ее первые ветви: коронарные и брахиоцефальные артерии, обеспечивая таким образом максимальный приток кислорода и питательных веществ к миокарду и головному мозгу.
Рис. 8. Венозное кровообращение (схематическое изображение). Направление тока крови указано стрелками. Цвет указывает на степень содержания кислорода (красный - высокая, фиолетовый - средняя, синий - низкая): а - у плода (пупочное, воротное и печеночное); б - после рождения (воротное и печеночное). ВВВ - внепеченочная воротная вена; ВП - венозный проток; ЖП - желчный пузырь; ЛВВ - левая воротная вена; НПВ - нижняя полая вена; 00 - овальное окно; ПВ - пупочная вена; ПВВ - правая воротная вена; ПеВ - печеночные вены; ПП - правое предсердие; ПС - портальный синус
Рис. 9. Фронтальный (вид спереди венозной связки и вен печени тела взрослого человека. Сегменты печени 2 и 3 (S2, 3) сдвинуты вправо. Венозная связка диссектирована, приподнята краниально и вправо. ЛПВ - левая печеночная вена; НПВ - нижняя полая вена; ОС - общий ствол левой и средней печеночных вен; СПВ - средняя печеночная вена; LV - ligamentum venosum Arantii (венозная связка); S1 - сегмент печени 1
После рождения в нормальных условиях венозный проток регрессирует (рис. 8, б) и становится соединительнотканным тяжом (венозной связкой, ligamentum venosum Arantii). При исследовании взрослых тел венозная связка имеет фиброзную структуру, длину 52-70 мм и толщину 5-8 мм, в 96% случаев бывает непроходимой (рис. 9). Используется как ориентир при оперативных вмешательствах на печени.
Ультразвуковая оценка венозного протока
Первые ультразвуковые описания венозного протока у плодов на сроках более 22 нед беременности были сделаны пионерами и отцами-основателями современной пренатальной диагностики Ph. Jeanty и R. Romero в 1980-х годах.
В течение последующего десятилетия были детально изучены ультразвуковые и допплерографические характеристики венозного протока во всех трех триместрах беременности как при физиологических, так и при патологических состояниях матери, плаценты и плода, разработаны методические подходы к визуализации, получению и интерпретации данных, основы которых представлены ниже.
Получение ультразвукового изображения венозного протока у плода
При ультразвуковом исследовании для оценки венозного протока используют среднесагиттальный либо косопоперечный срез живота плода с использованием различных цветовых допплеровских модальностей: энергетический допплер, цветовое допплеровское картирование, двунаправленный энергетический допплер, а также объемных режимов их реконструкции.
В косопоперечном срезе после выведения стандартного поперечного среза, используемого для измерения окружности живота плода, в котором в обязательном порядке должен определяться желудок и портальный синус в виде L-образного изгиба (рис. 10, а), сохраняя изображение последнего на мониторе, необходимо наклонять датчик до визуализации пупочного кольца, интраабдоминального отдела пупочной вены, портального синуса (рис. 10, б) и затем отходящего от него в сторону сердца венозного протока (рис. 10, в).
В среднесагиттальном сечении туловища плода также необходимо проследить непрерывную связь пупочной вены, портального синуса и венозного протока, определить место его дренирования в нижнюю полую вену под диафрагмой (рис. 11).
Многочисленными исследованиями продемонстрировано, что оценка наличия нормального венозного протока у плода не представляет сложностей в условиях рутинной практики и рекомендовано для каждого клинического случая.
Рис. 10. Получение ультразвукового изображения венозного протока в косопоперечных срезах живота плода (а-в)
Книга "Ультразвуковое исследование венозного протока. Учебно-методическое пособие"
Авторы: Т. А. Ярыгина, Р. М. Гасанов, Е. В. Сыпченко, О. В. Марзоева, Е. И. Леонова
Цель учебно-методического пособия – систематизировать современные данные по ультразвуковой оценке строения и функции венозного протока, направленной на выявление случаев с высоким риском наличия врожденных пороков сердца, генетических аномалий и экстракардиальных аномалий у плода, анте- и постнатальных осложнений и неблагоприятных исходов. В пособии представлены данные об эмбриональном развитии венозного протока, изложены современные подходы к его ультразвуковой оценке, представлены принципы допплерографической оценки кровотока и референсные интервалы изучаемых параметров.
Учебно-методическое пособие содержит обучающую информацию и может быть использовано в структуре образовательных программ подготовки студентов в медицинских вузах, специалистов, участвующих в системе последипломного медицинского образования и профессиональной переподготовки, а также представляет интерес для специалистов ультразвуковой и рентгеновской диагностики, акушеров-гинекологов, генетиков, неврологов, кардиологов, сердечно-сосудистых хирургов.
Содержание пособия соответствует содержанию образовательной программы высшего образования – подготовки кадров высшей квалификации в ординатуре и дополнительной профессиональной программы переподготовки врачей по специальности 31.08.11 «Ультразвуковая диагностика».
Содержание книги "Ультразвуковое исследование венозного протока. Учебно-методическое пособие" - Т. А. Ярыгина, Р. М. Гасанов, Е. В. Сыпченко, О. В. Марзоева, Е. И. Леонова
Глава 1. История изучения венозного протока
Глава 2. Нормальное развитие и анатомия венозного протока
Глава 3. Ультразвуковая оценка венозного протока
3.1. Получение ультразвукового изображения венозного протока у плода
3.2. Ультразвуковая допплерография кровотока в венозном протоке
3.2.1. Получение кривой скорости кровотока в венозном протоке
3.2.2. Оценка кривой скорости кровотока в венозном протоке
Глава 4. Причины патологических изменений кривой скорости кровотока в венозном протоке
4.1. Клиническое применение допплерографической оценки кровотока в венозном протоке в I триместре беременности
4.2. Клиническое применение допплерографической оценки кровотока в венозном протоке во II и III триместрах беременности
Глава 5. Особенности интерпретации показателей кровотока в венозном протоке при пороках развития правых отделов сердца плода
Бюгельные протезы состоят из металлического каркаса и пластмассового базиса с искусственными зубами. Каждый компонент бюгельного протеза имеет технически и клинически обусловленные принципы конструирования и изготовления и выполняет свою функцию.
Компоненты типичного бюгельного протеза:
накладки;
прямые фиксаторы;
большие соединительные элементы;
малые соединительные элементы;
стабилизирующие и обратные компоненты (как составные части конструкции прямого фиксатора);
непрямые фиксаторы (если протез имеет один или более базисов без дистальной опоры);
один или более базисов, каждый из которых служит опорой для одного или нескольких искусственных зубов.
Металлический каркас протеза изготавливают, как правило, цельнолитым. В ряде случаев возможно изготовление каркасов, состоящих из частей, соединенных методом пайки или лазерной сварки. Возможно и введение в конструкцию протеза металлических частей из гнутой проволоки, соединенных с металлическим каркасом протеза или с пластмассовым базисом.
Прежде чем приступать к планированию и конструированию протеза, нужно четко представлять конструктивные особенности и функциональные возможности всех элементов как протеза в целом, так и металлического каркаса.
Планируя любую ортопедическую конструкцию, прежде всего нужно думать об опорных элементах, которые будут передавать функциональную нагрузку на опорные структуры. В случае бюгельного протеза это окклюзионные накладки, которые можно считать основным конструкционным элементом протеза.
включенный дефект (прерванный зубной ряд);
концевой дефект (укороченный зубной ряд);
комбинированный дефект (одновременно включенный и концевой дефекты).
Существует два основных принципа классификации дефектов зубных рядов, основанные:
Книга"Технология изготовления бюгельных протезов: учебник"
Автор: А. С. Утюжа
Учебник написан коллективом сотрудников Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова и соответствует учебному плану и программе, утвержденной Минздравом России. В нем изложены основные принципы конструирования бюгельного протеза с опорно-удерживающими кламмерами. Особое внимание уделено терминологии и классификациям, подробно описаны лабораторные этапы изготовления бюгельных протезов.
Издание предназначено студентам медицинских колледжей, стоматологических факультетов, врачам-интернам, клиническим ординаторам, аспирантам и врачам-стоматологам. Данный учебник способствует формированию у студентов компетенций согласно требованиям ФГОС.
Учебник знакомит читателя с научно обоснованными методиками диагностики, проектирования и реализации плана ортопедического лечения, со способами проведения подготовительных мероприятий на участке тканей полости рта, снятия оттисков, определения соотношения нижней челюсти относительно верхней, выбора оптимальной постановки искусственных зубов и использования окклюзионных шаблонов у пациента с частичным отсутствием зубов. Учебник затрагивает вопрос о необходимости учитывать пожелания пациента относительно функциональных и эстетических аспектов протезов, а также дает сведения о том, как изготовить частичный съемный протез, соответствующий этим критериям. В учебнике подробно изложены все основные этапы изготовления бюгельных протезов с кламмерной фиксацией, начиная от обсуждения терминологии и заканчивая конструированием бюгельного протеза. Авторы останавливаются не только на клинических этапах, но и подробно описывают лабораторные этапы изготовления дуговых протезов.
Текст учебника основан на данных, имеющих научное обоснование.
Кетогенную диету (КД) для лечения больных эпилепсией в 1921 г. предложил Wilder, однако ее идея идет от наблюдений с библейских времен благоприятного влияния поста (голодания) на эпилептические припадки. Впоследствии было показа но, что строгое соблюдение поста вызывает кетоз, и на этом основании предложена кетогенная диета. Фактически кетогенная диета обеспечивает полное удовлетворение энергетических потребностей организма за счет перевода на метаболизм, подобный таковому при голодании. В этой диете 90% калорий покрывается за счет жиров, главным образом кислот с длинной цепью. Трудность соблюдения такой диеты привела к ее замене на триглицеридную (растительные масла), а затем в связи с побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта — на комплексную диету, содержащую жиры и триглицериды. Тем не менее и эта диета длительно труднопереносима, так как может вызвать такие побочные явления, как ожирение и риск заболевания сердца.
Вновь возросший в последнее время интерес к диетической терапии эпилепсии связан с большим удельным весом медикаментозно-резистентных пациентов. A. L. Hartman, Р. G. Vining (2007) подчеркивают, что, несмотря на введение в последние 25 лет более 10 новых антиэпилептических препаратов (АЭП), кетогенная диета остается в арсенале эпилептологов. Увы, это можно подтвердить и теперь, хотя количество новых антиэпилептических препаратов (АЭП) лавинообразно нарастает, см. гл. 34, 39. По материалам регистра Голландии, основанном на анализе лиц в возрасте 1—18 лет с фармакорезистентной эпилепсией, не подходящих для хирургического лечения, через 4 мес. от начала лечения кетогенной диеты эффект почти втрое был выше, чем в контрольной группе, продолжавшей обычное лечение. При этом считают все же более действенной диету, состоящую в основном из жиров. Должно быть достигнуто соотношение кетогенного потенциала к антикетогенному 1:4, позволяющее продуцировать кетонемию и ацидемию для купирования припадков.
В эксперименте выявлено максимальное влияние кетогенной диеты на генетической модели идиопатической эпилепсии.
Работы, проведенные в эпилептологических учреждениях, подтвердили потенциальную эффективность кетогенной диеты при различных формах эпилепсии, включая катастрофические эпилепсии детства, в частности синдромы Веста, Леннокса—Гасто.
По данным исследователей госпиталя Джона Хопкинса, поддержание кетогенной диеты в течение 2 лет позволило добиться полного прекращения приступов у 38% больных и почти полного еще у 29% больных, однако в других работах приводятся более скромные результаты. Так, С. Martinez и соавт. (2007) суммировали 3-летние данные о 557 детях с некурабельной эпилепсией, леченных кетогенной диетой: 12% пациентов в среднем через 2,1 года освобождались от припадков, 92% из них также после отмены кетогенной диеты смогли не принимать антиэпилептические препараты. У 20% припадки возобновились через 0,5—5 лет после отмены кетогенной диеты. По данным Е. Л. Усачевой и соавт. (2009), через 3 мес. прекращение припадков наблюдалось у 11% больных, существенное урежение — у 34%, а через 24 мес. диету соблюдали только 11% пациентов младшей возрастной группы, у которых продолжалась ремиссия. Доказано потенциальное позитивное влияние кетогенной диеты на психический статус больных с медикаментозно-резистентной эпилепсией, включая нарушения сна.
У половины больных со снижением частоты припадков более чем на 70% обнаружена морфологическая основа заболевания — эктопия нейронов как следствие нарушения их миграции, однако у всех больных тяжелой миоклонической эпилепсией результат был негативным. То же можно сказать о конкретных фармакорезистентных формах эпилепсии. Например, при идиопатических и криптогенных формах синдрома Леннокса—Гасто кетогенная диета реально эффективна, но редко действует у пациентов со структурно обусловленной этиологией этого синдрома. В то же время подтверждается значение другого фактора — комплаентности. Главным резоном, ведущим к плохой комплаентности, было недоверие в отношении эффективности кетогенной диеты и трудность полного понимания всех ее аспектов. Практическая реализация диеты крайне сложна. Ее начинают в больничных условиях. Основная трудность заключается в сложности выполнения этой диеты пациентами, тем более в течение длительного времени.
Лечение осуществляет бригада, состоящая из врачей — невролога, диетолога и медицинской сестры, а у более старших детей — также психолога. Естественно, что началу терапии предшествует детальное обследование больного для исключения заболеваний печени, почек, а также метаболических нарушений, диабета и болезней сердца. Обязательны ЭКГ- и ЭЭГ-исследования. После согласования диеты с семьей пациента (прежде всего с родителями или опекунами) их обучают правилам поведения при ее соблюдении. Получаемые пациентом антиэпилептический препарат (АЭП) сохраняются, за исключением вальпроатов, увеличивающих риск осложнений. Препараты этой группы соответствуют критериям исключения. Пока нет убедительных данных о топирамате и леветирацетаме и тем более о более новых антиэпилептических препаратов (АЭП).
После нескольких сеансов психологической подготовки пациента и его семьи при сохранении базисных АЭП следует инициальный период голодания (обычно трехдневный) до появления кетоза в моче 4+ Затем больного переводят на кетогенную диету, содержащую 1 г/кг протеинов, достаточное количество жиров для удовлетворения потребности в калориях (60—80 ккал/кг в день) и очень небольшое количество углеводов с достижением указанного выше отношения между кетогенными и антикетогенными потенциалами.
Перевод на кетогенную диету осуществляется постепенно с наращиванием потребности удовлетворения в калориях до полной в течение 1 нед. Соотношение жиров к сумме белков и углеводов должно быть 4:1, количество потребляемой воды в граммах равняется количеству использованных калорий. Необходимы добавки фосфора и калия, расчет которых проводят согласно специальным таблицам. Кроме того, необходим систематический мониторинг уровня сахара в крови и сывороточных кетонов.
Основная задача, решаемая в стационаре, — точный расчет диеты, отработка наиболее приемлемого меню, мониторинг уровня сахара и кетоновых тел в сыворотке крови, обучение членов семьи применению в домашних условиях тест-полосок для слежения за уровнем кетонов в моче. Семья больного снабжается специальным справочником, позволяющим варьировать в блюдах, не нарушая должного баланса жиров, белков и углеводов. Все данные следует регистрировать в специальном дневнике так же, как и припадки.
После выписки из стационара систематически проводят амбулаторные консультации 1 раз в 2 нед., затем 1 раз в 1 мес. Лечение может быть продолжено только тогда, когда удается поддерживать должный уровень кетоза и существенно влиять на припадки. Так, по материалам Р. М. Levisdin и соавт. (1999), среди детей, у которых были устранены припадки, в 63% случаев результат уже обнаруживался в течение 1-й нед. от начала лечения. Авторы отмечают, что эффект, если он есть, наступает быстро, но во многих случаях снижается в течение 1—8 мес. Поданным G. Coppola и соавт. (1999), снижение числа припадков более чем на 50% через 3 мес. от начала лечения наблюдали у 37,5% больных, через 6 мес. — у 26,8%, а через 12 мес. — только у 8,9%.
Механизм снижения эффективности лечения кетогенной диетой с течением времени связывают как с утратой возможности оптимизации диеты с целью достижения высокого уровня кетоза, так и с нарастающей толерантностью к терапевтическому эффекту кетоза, аналогичной лекарственной толерантности, развивающейся у больных фармакорезистентной эпилепсией. Не установлено корреляции между эффективностью диеты, формой эпилепсии или типом эпилептических припадков, так же как и возрастом пациента, полом и этиологией заболевания. Тем не менее в первой оригинальной отечественной публикации, основанной на небольшом числе наблюдений — 10 детей с фармакорезистентной эпилепсией, отмечен интересный факт: у всех пациентов с положительными результатами применения кетогенной диеты (5 пациентов) диагностирована лобно-долевая локализация очагов эпилептической активности, в случаях полного прекращения припадков (2 пациента) наблюдалась левосторонняя локализация очага, а у больных со снижением припадков более чем на 50% — правосторонняя. В последние годы осуществляются небезуспешные попытки применения кетогенную диету при медикаментозно-резистентной эпилепсии у взрослых. К настоящему времени кетогенная диета апробирована в большинстве эпилептологических учреждений Европы, США и ряда других стран. К многочисленным статьям уже в 2000 году добавилась монография, основанная на наиболее презентативном материале госпиталя Джона Гопкинса.
Кетогенная диета может оказать значимое терапевтическое действие при наиболее тяжелых («катастрофических») эпилептических синдромах, детском спазме, синдроме Леннокса—Гасто и др., в том числе в случаях, обусловленных нейронной гетеротопией. Есть данные о положительном действии на эпилептиформную активность как медленного, так и быстрого сна и соответственно на урежение припадков.
Значимое урежение, а в некоторых случаях и прекращение припадков сопровождаются улучшением когнитивных функций и социальной адаптации. В то же время показано, что у детей с некурабельной эпилепсией даже при обычной диете и применением антиэпилептических препаратов, имеет место дефицит витамина D, в связи с чем рекомендовано кетогенную диету сопровождать дополнительным его приемом.
Выявлена возможная действенность кетогенной диеты при рефрактерном электрическом эпилептическом статусе сна — нормализация ЭЭГ у 1 из 5 больных, а также при некоторых метаболических эпилепсиях.
Обычные побочные эффекты кетогенной диеты — чувство голода, потеря массы тела, аналогичная голоданию, нарушение менструальной функции у женщин.
Есть данные, что кетогенная диета может вызвать гипокарнитинемию, что, впрочем, корригируется введением карнитина, назначаемого внутрь по 100 мг/кг в сутки, максимум 2 г/сут. Реже наблюдаются диспротеинемия, нарушение речи, замедление роста, расцениваемые как осложнения, чаще наблюдающиеся у пациентов, у которых не были исключены вальпроаты. Так, у 10% детей, получавших кетогенную диету в качестве аддитивной терапии, зарегистрировали тяжелую гипопротеинемию, липидемию и гемолитическую анемию, поражение почечных канальцев с синдромом Фанкони, аномальные показатели печеночной функции. Осложнения развивались в течение 1-го месяца от начала лечения или позже — в срок до 13 мес. Он же описал связанные с кетогенной диетой кардиомиопатии на основании анализа 129 пациентов разделил все осложнения лечения на ранние и поздние. К ранним в порядке частоты относятся гастроинтестинальные — тошнота, рвота, диарея, запор, что нередко сочетается с гастритом и непереносимостью жиров; гипертриглицеридемия, транзиторная гиперурикемия, гиперхолестеринемия, различные инфекции, симптоматическая гипопротеинемия, гипомагниемия, повторная гипонатриемия, низкая концентрация липопротеинов высокой плотности, липоидная пневмония, гепатит, острый панкреатит и персистирующий метаболический ацидоз. К поздним относят остеопению, камни в почках, кардиомиопатию, вторичную гипокарнитинемию и железодефицитную анемию. Из-за осложнения прекратили лечение 17,1% больных и 3,1 % умерли во время лечения кетогенной диетой (сепсис, кардиомиопатия, липоидная пневмония).
Меньшее внимание обращено на влияние кетогенной диеты на психику, однако Е.Л. Усачева и соавт. (2004) отмечают появление признаков лекарственной интоксикации в виде седации, сонливости и связывают это с нарастанием концентрации АЭП в крови. В период инициации диеты у всех детей было отмечено появление безучастности, апатии, двигательной пассивности. У некоторых детей с положительным эффектом при катамнестическом наблюдении зарегистрированы эпизоды возбуждения. Можно ли минимизировать непереносимость кетогенной диеты? Е. Н. Kossoff и соавт. (2004) на основании своего опыта лечения 229 пациентов подчеркивают, что главное препятствие для применения кетогенной диеты — ее трудная переносимость, и рекомендуют для уменьшения влияния этого фактора различные вариации вводимой пищи. В частности, младенцы и дети лучше переносят жидкие блюда; для более старших пациентов нередко приходится прибегать к гастростомической трубке. Авторы рекомендуют у детей с интенсивным наблюдением наиболее раннее использование назогастрального зонда. Вместе с тем отмечены и побочные позитивные эффекты кетогенной диеты, в частности улучшение качества сна у детей с фармакорезистентной эпилепсией.
В настоящее время также применяют различные модификации кетогенной диеты, в частности диету Аткинса и диету с низким гликемическим терапевтическим индексом (LGIT).
Диета Аткинса не ограничивает калорийность соответственно массе тела больного, содержит 60% жиров, 30% протеинов и 10% углеводов. По данным Н.-С. Kang и соавт. (2007), через 6 мес. после начала лечения на диете оставалось 56% пациентов с некурабельной эпилепсией, припадки прекращались у 21% и редуцировались более чем на 50% у 36% больных.
В настоящее время признаны равные возможности обоих типов диет — классической кетогенной и триглицеридной.
LGIT-диета направлена на замещение углеводов продуктами со сравнительно низким потенциалом повышения глюкозы в сыворотке крови, например за счет соевых белков. Показана ее эффективность в ряде исследований, хотя механизм ее действия недостаточно ясен. В ряде случаев эффективность кетогенной диеты у детей связывают с достижением у них более высокого уровня кетоза и более интенсивной утилизацией кетоновых тел. При исследовании таких больных с помощью Р МРТ выявлено повышение соотношения фосфокреатинина к γ-аденозинтрифосфату в сером веществе головного мозга, свидетельствующее об усилении энергетического метаболизма. Есть также сведения о влиянии кетогенной диеты на фосфолипиды плазмы крови через повышение уровня омега-3-полиненасыщенных кислот.
Изучение механизма действия кетогенной диеты на экспериментальной модели идиопатической эпилепсии (мыши линии EL) выявило значительное повышение в плазме крови β-гидроксибутирата [Tadorova М.Т. et al., 2000]. J. Р. Harney и соавт. (2002) на основании экспериментальных исследований считают, что для более точной оценки роли β-оксибутирата в механизме антииктального действия КД необходимо учитывать ингибирование оксидации жирных кислот. По сведениям Y. Daikhin и соавт. (1998), под влиянием кетогенной диеты снижается синтез аспартата. Таким образом, есть подтверждения тому, что механизм действия кетогенной диеты у детей с эпилепсией может быть связан как с усилением церебрального энергетического метаболизма, так и с устранением дисбаланса между тормозными (ГАМК) и возбуждающими (аспартат) трансмиттерными системами. К. J. Bough, J.M. Rho (2007), анализируя данные литературы и собственных исследований, указывают на следующие механизмы действия КД: модификация цикла трикарбоновых кислот с повышением синтеза ГАМК; ограничение образования разновидностей реактивного кислорода; повышение уровня ненасыщенных жирных кислот, что усиливает экспрессию разъединяющих нейрональных протеинов (UCPS), сказывающихся на генетическом механизме образования энергии в митохондриальном биогенезе. Один из результатов — повышение окислительного фосфорилирования.
Впрочем, S. S. Likhodii и соавт. (2000) в экспериментальных исследованиях на крысах показали, что эффект не нарастает с повышением уровня кетоза, и, видимо, действие на припадки осуществляется за счет не кетогенного механизма, а нутриционного баланса.
Появились также сведения об электрофизиологических аспектах кетогенной диеты. Так, R. Cantello и соавт. (2007) на здоровых добровольцах установили повышение коротколатентного кортикального ингибирования, отражающего ГАМК-ингибирование в мозговой коре.
Какой бы ни был механизм действия кетогенной диеты, Е.Е. Bailey и соавт. (2005), основываясь на данных сотрудников клиники Бостона и анализе других публикаций, считают, что эта диета, несмотря на высокий прогресс медикаментозной терапии эпилепсии, все еще остается одним из наиболее эффективных методов лечения.
Многочисленные и сложнейшие аспекты кетогенной диеты были в своё время рассмотрены в специальном выпуске ведущего специализированного международного журнала [Epilepsia, 2008; 49, suppl. 8]. Представлены клинические и экспериментальные данные, которые можно разделить на несколько направлений: способы калькуляции энергетической ценности кетогенной диеты и ее компонентов, модификация диеты с целью ее лучшей переносимости, диапазона применения, механизма действия и др. Подтверждается наибольшая эффективность кетогенной диеты у детей, особенно у инфантов, и рассматривается возможность применения ее у новорожденных.
Предложены некоторые модификации: кетогенной диеты с использованием средней цепи триглицеридов, диеты Аткинса с ограничением углеводов до 10 г/сут. Установлено, что кетогенной диеты является средством выбора при синдроме дефицита транспорта глюкозы. Большое внимание уделено механизму действия кетогенной диеты в частности зафиксированы широкий антиконвульсивный профиль действия ацетона, его противоэпилептическое влияние посредством ингибирования гликолиза, активации энергетического метаболизма в эпилептогенном очаге и компенсации недостаточности у-оксимасляной кислоты, усиления астроцитарного метаболизма с повышением конверсии глутамата в глутамин и ГАМК-влияния на метаболизм норадреналина.
Число работ по лечению фармакорезистентной эпилепсии кетогенной диетой все время возрастает, поэтому ограничимся резюме специальной комиссии, состоящей из 26 детских неврологов и диетологов, выработавших показания и противопоказания к ее применению.
Эпилептические синдромы и состояния, при которых кетогенная диета частично эффективна
Книга "Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Руководство для врачей"
Автор: Карлов В. А.
В руководстве представлены результаты 60-летней работы автора в области детской и взрослой неврологии и эпилептологии. Впервые эпилептология представлена в возрастном континууме. Рассмотрен гендерный аспект эпилепсии, особенно важный у женщин. Представлены аспекты сущности эпилепсии, механизмов противоэпилептической защиты и пароксизмальности мозга. В течение 30 лет изучался патогенез абсансных припадков, впервые было показано их очаговое происхождение.
На базе представления о стимулсенситивных припадках рассмотрено взаимоотношение между затылочным и лобным центрами зрительной функции, динамика концепции эпилептического статуса с учетом его пятидесятилетнего изучения; впервые обнаружены и изучены альтернативные взаимоотношения между судорожными эпилептическими припадками и дисфорией, значение коморбидности у больных эпилепсией с внезапной необъяснимой смертью.
Особое внимание уделено современной стратегии и тактике лечения эпилепсии, включая альтернативные методы. Рассмотрены социальные и биоэтические аспекты эпилепсии, предложен алгоритм этического сопровождения лечения различных уязвимых групп пациентов с эпилепсией.
Руководство предназначено для научных работников и практикующих врачей — неврологов, эпилептологов, психиатров, педиатров, а также других специалистов, имеющих отношение к эпилепсии.
Детская эпилептология как особый раздел неврологии и педиатрии
Если детским возрастом считать, как теперь это принято, от 0 до 18 лет, то можно утверждать, что почти в 2/3 случаев эпилепсия начинается в детстве.
Причина этого кроется в особенностях нервной системы детей во всех трех основных ее сферах — в структурной, функциональной и биохимической.
Мозг здорового ребенка принципиально отличается от мозга взрослого — это пока еще невызревший мозг. В нем продолжаются процессы миелинизации и синаптогенеза не только новой коры, но и старой, а также субкортикальных структур, в частности неостриатума. Вследствие этого электрические процессы более диффузны, возбудимость нервных клеток повышена. Последнее обусловлено также и состоянием трансмиттерных и рецепторных систем, особенно это касается незрелого мозга. Это объясняет фантастическую способность ребенка к обучению, находит отражение в клинической картине.
Как-то А. Эйнштейн на вопрос о сложности его теории относительности ответил, что теория относительности — детская игра по сравнению с играми детей. Этим он, конечно же, подчеркнул принципиальное отличие мозга ребенка от мозга взрослого: необычайную способность к сложной комбинационной творческой деятельности, основанной на неограниченном воображении.
Эпилептология — особая наука. Нет другой такой клинической дисциплины, которая дала бы подобное обилие факторов, столь продвинувших понимание структурно-функциональной организации головного мозга человека. Блестящим примером является анализ, проведенный Пенфилдом и Джаспером. Влияние времени особенно сказалось в возросшем интересе к детскому мозгу. Приятно отметить, что в России в последнее десятилетие вышло несколько крупных работ по детской эпилептологии [Железнова Е.В., Калинин В.В., 2009; Жидкова И.А. и соавт., 2012; Мухин К. Ю. и др., 2012, 2014, 2018]. Издано три выпуска клинических рекомендаций по детской неврологии под редакцией В. И. Гузевой (2014, 2015 — два издания). Каждые два года проводятся Балтийские конференции по детской неврологии (всего 9).
Кардинальный клинический факт — возрастно-зависимые формы эпилепсии. Нет таких форм ни у взрослого, ни у инволюционирующего мозга, они есть только у развивающегося мозга.
Бурное постнатальное развитие мозга, процессы миелинизации, синаптической организации, формирования внутрицеребральных связей, последовательные изменения взаимоотношений между разными иерархическими уровнями, созревание разномодальных систем биохимического обеспечения — основные процессы, формирующие всевозможные паттерны структурно-функциональной организации мозга на различных этапах его развития, особенно на ранних.
В этом плане неоценимы результаты изучения динамики патологических состояний, в данном случае эпилептических припадков и синдромов в возрастном аспекте.
Sh. Ohtahara (1990) определяет подобный подход как «эпилептологию развития». Мы хотели подчеркнуть здесь 2 противоречивых момента: первый момент — наличие как тяжелых, так и возрастно-зависимых благоприятных форм эпилептических синдромов со спонтанным выздоровлением больного в постпубертате, а второй — наряду с этим наличие стабильных форм, даже при раннем поражении мозга.
Классическими возрастно-зависимыми формами являются синдромы Айкарди, Отахара, Веста и Леннокса—Гасто, которые формируются соответственно в различных возрастных периодах, однако перекрывают друг друга: новорожденность, младенчество и ранний детский возраст. Их возрастная зависимость особенно впечатляет при трансформации по мере роста ребенка синдрома Отахара в младенческий спазм, а последнего — в синдром Лен-нокса—Гасто.
Sh. Ohtahara (2000) указывает на общие характеристики этих синдромов (см. далее).
Представленные данные имеют, конечно, клиническое значение, но и не менее важное — теоретическое, свидетельствуя о том, что даже при тяжелом поражении мозга, а, как известно, при этих заболеваниях имеют место диффузные энцефалопатии, мозг не теряет способности к формированию специфических паттернов его деятельности, конечно, в данном случае — патологических. Этому соответствуют и результаты ЭЭГ-исследований — наличие характерных биоэлектрических паттернов: соответственно угнетение—вспышка при синдроме Отахара, гипсаритмия при синдроме Веста и диффузная медленная активность при синдроме Леннокса—Гасто. Каждый из этих этапов-паттернов отражает определенный уровень структурно-функ-циональной организации мозга и его развития.
Что касается форм с благоприятным (самолимитирующим) течением и спонтанным выздоровлением, то это фокальные идиопатические эпилепсии.
Итак, возрастной период анализируемых эпилептических синдромов охватывает новорожденность, младенчество и первые годы жизни.
Мы бы назвали его первым периодом возрастно-зависимых форм эпилептических синдромов. За ним следует и накладывается на него второй возрастной период формирования уже совершенно других эпилептических форм заболевания. К этому времени структурно-функциональная организация головного мозга достигает степени, позволяющей реализовывать определение типа генерализованных припадков. Это период от 3 до 16 лет — период формирования основных поведенческих навыков, последовательностей интеграции в социальную среду, общения и обучения. Субъект должен усвоить социальные навыки и, прежде всего, говоря словами поэта, «что такое хорошо и что такое плохо».
Одним из главных нейрофизиологических процессов в это время становится формирование ингибиторных систем, и это проявляется в характерных возрастно-зависимых абсансных формах эпилепсии, в реализации которых ингибиторные механизмы играют решающую роль. Таким образом, разная функциональная организация головного мозга на этапах онтогенеза определяет формирование различных эпилептических систем и соответственно неодинаковых форм эпилепсии и эпилептических синдромов (см. гл. 3).
Механизмы повышенной эпилептогенности детского мозга. Эпилептогенность детского мозга особенно ярко проявляется в самом раннем периоде постнатального развития — в период незрелости мозга, т.е. до завершения его синаптогенеза и миелинизации. Незрелый мозг в данном аспекте имеет ряд особенностей: 1) высокую чувствительность к припадкам; 2) характер пароксизмальных проявлений; 3) иной ответ на антиэпилептические препараты (АЭП) [Holmes G.L., 1997; Sanchez R.M., Jensen F.E., 2001; A Practical guide to epilepsy, 1LAE, 2017, и др.]; при этом у новорожденных длительный прием антиэпилептических препаратов (АЭП) не предупреждает тяжелых последствий самих припадков [Lombroso С. Т., 2007]. Следует добавить, что дефицитарный мозг — пороки развития (макро- и микродисплазии), аноксиишемические поражения в родах и другие нарушения — значительно замедляет период его созревания, пролонгируя подчас на многие годы. Поэтому фактические данные, полученные на нормальном незрелом мозге при наличии раннего церебрального поражения, могут быть экстраполированы на значительно более поздний возраст. Кроме того, раннее пролонгированное применение АЭП может само по себе влиять на созревание мозговых структур [Billard С., 1999].
Одна из ключевых проблем детской неврологии — действительно ли рано начавшиеся припадки как таковые могут нарушать созревание мозга, что, в свою очередь, может вести к эпилепсии и другим неврологическим расстройствам.
Можно считать доказанной роль фебрильных судорог как фактора повышенного риска эпилепсии. Некоторые проспективные исследования свидетельствуют о том, что фебрильные судороги сочетаются с мезиальным склерозом и височной эпилепсией не больше, чем с другими факторами генерализованной эпилепсии. В связи с этим, как подчеркивают R. М. Sanchez и F. Е. Jensen (2001), возникает вопрос о том, действительно ли припадки вносят свой вклад в эпилептогенез или отражают уже имеющуюся «эпилептогенность» мозга. Исследования эпилептической энцефалопатии, бессудорожного эпилептического статуса, однако, однозначно подтверждают, что не только эпилептические припадки, но и эпилептиформная активность могут вести к нейропсихическим расстройствам (см. гл. 6, 16 и 29).
Факторы, которые могут повышать чувствительность к припадкам в созревающем мозге. Основные материалы по этой проблеме получены в экспериментах на животных. Ранний постнатальный период характеризуется наряду с продолжающимся синаптогенезом высокой пластичностью. В этом процессе важную роль играет повышенная эксайтинг-трансмиссия, опосредованная глутаматными рецепторами. У крыс она максимальна на 2-й неделе постнатального развития.
Дополнительный фактор — молекулярная композиция нейротрансмиттерных рецепторов и транспортеров, нейромодуляторных пептидов и нейропептидных рецепторов вольтажзависимых ионных каналов, а также механизмы ионного гомеостаза.
Глутаматные рецепторы. Повышенная возбудимость в раннем постнатальном периоде в значительной степени может быть объяснена функциональной динамикой вызревания глутаматных рецепторов. Так, плотность NMDA-рецепторов у крыс достигает пика в первую постнатальную неделю, в то время как АМРА — во вторую, а каинатных — градуально повышается в течение нескольких первых недель. Соответственно градуально меняется опосредование быстрых возбуждающих сигналов (АМРА) и более замедленных и длительных (NMDA). Напомним, что особенности кинетики и проницаемости NMDA-рецепторов рассматривают в качестве ключевой роли в таких патофизиологических процессах, как эпилептогенез и гипоксически-ишемическое синаптическое и нейрональное повреждение [Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001; Стаховская Л.В., Котов С.В., 2018; Michaelis Е. К., 1998, и др.], а также каскад биохимических повреждений [Meldrum В. S., 1994].
Молекулярная композиция глутаматных рецепторов меняется на протяжении развития и может вносить свой вклад в повышенную чувствительность незрелого мозга. Так, экспрессия NR2B-cy6ьединиц NMDA-рецепторов намного выше, чем NR2A-cy6beflHHuu в раннем постнатальном периоде в гиппокампе и новой коре, и последующее повышение NR2A-peuemopoв в созревающем мозге приводит к уменьшению времени NMDA-опосредованного синаптического тока, в частности тока Са2+.
В то же время взаимодействие между NMDA1- и 2В-рецепторными субъединицами может вносить свой вклад в пластичность раннего постнатального периода развития, характеризующегося аксонально-дендритическим синапсогенезом.
Большинство АМРА и каинатных рецепторов зрелого мозга имеют относительно малую проницаемость для - однако в незрелом мозге большая часть этих рецепторов обладает повышенной проницаемостью для Са2+ . Особенно это касается незрелого гиппокампа и коры, в которых отношение GLT1- и СЕТ2-рецепторов к другим типам рецепторов значительно ниже, чем во взрослом мозге.
В незрелом мозге выявляют зависимость напряжения NMDA-рецепторов от уровня экстра-целлюлярного кальция (у взрослых — магния), т.е. имеет место кальцийзависимая гипервозбудимость.
Кроме того, определенное значение имеют и метаботропные глутаматные рецепторы. Так, GLT1- и R-агонист, стимулирующий обмен фосфоинозидгидролазы, у крыс повышается с 1-го по 10-й день постнатального периода и затем градуально снижается к 24-му дню до уровня взрослых животных.
А ведь именно группа I метаботропных рецепторов, сцепленная с фосфоинозидгидролазой, стимулирует мобилизацию Са2+ из интрацеллюлярных депо, в то время как группы II и III негативно связаны с аденилатциклазой.
Не исключается роль глии, принимающей участие в поглощении и транспорте глутамата.
Установлено, что поломка в GLTj-рецепторах ведет у животных к летальным судорогам, а в GLAST-рецепторах — утяжеляет пентилентетразоловые судороги.
Представленность обоих градуально повышается во время раннего постнатального периода, что ведет к постепенному изменению судорожного порога.
ГАМК-рецепторы. R. М. Sanchez, F. Е. Jenen (2001) приводят графические данные о том, что в первую неделю постнатального периода у крыс активация ГАМКА-рецепторов обусловливает скорее мембранную деполяризацию, чем поляризацию, типичную для зрелых ГАМКергических синапсов. Это связывают с динамикой трансмембранного хлорного ионного градиента, управляющего потенциалом ГАМКА -рецепторов.
Ингибиторный гиперполяризационный ГАМКД- опосредованный потенциал градуально повышается в течение первых 3 нед. постнатального периода. Авторы резюмируют, что, хотя функционально ГАМКА-рецепторы представлены в созревающем мозге очень рано, замедленное начало ГАМКА-опосредованного ингибирования может вносить вклад в повышение возбудимости незрелого мозга.
Молекулярная композиция ГАМКА-рецептора также меняется, например экспрессия α1 -субъединиц очень низка ко времени рождения и градуально повышается по мере созревания. Это сочетается с градуальным сдвигом в сторону более быстрой кинетики и повышением чувствительности к бензодиазепинам, особенно выраженным в зрелом мозге, что может объяснить тот факт, что неонатальный мозг способен отвечать иначе на АЭП, чем мозг взрослых.
Вероятна роль и ГАМКБ-рецепторов, которые в отличие от ГАМКА-рецепторов представлены как пост-, так и пресинаптически. В то время как постсинаптические ГАМКБ-рецепторы опосредуют относительно медленную активацию и длительную гиперполяризацию в связи с формированием К+-проводимости, пресинаптические ГАМКБ-рецепторы понижают трансмембранное освобождение ГАМК путем ингибирования Са2+ -каналов. Доказано, что по крайней мере в гиппокампе крыс пресинаптический эффект ГАМКБ-рецепторов реализуется раньше, чем постсинаптических. Это может повышать синаптическую возбудимость.
Нейромодуляторные пептиды. Специфическая роль нейропептидов в отношении припадков при незрелом мозге мало изучена. Однако, по данным T.Z. Baram, C.G. Hatalsky (1998), кортикотропинрилизинг-гормон (CRH) — наиболее потенциально эпилептогенный пептид — может играть «критическую роль» в триггировании припадков, в частности при гипоксии и лихорадке. Большое значение имеет такой факт, что, например, в амигдале незрелых крыс на 2-й неделе постнатального периода экспрессия рецепторов CRH вдвое превышает таковую у взрослых животных, соответственно этому незрелый мозг более чувствителен к CRH-индуцируемым припадкам.
Вольтажворотные ионные каналы и ионный гомеостаз. Помимо синаптических механизмов припадков, имеют значение и внутренние — возбудимость постсинаптических и аксональных мембран, которые, в частности, в большей степени определяются активностью вольтажворотных ионных каналов. Повышенная возбудимость ионных каналов клеточных мембран во время антенатального и раннего постнатального онтогенеза, так же как и спонтанная электрическая активность, необходима для дифференциации клеток, миграции и синаптогенеза. Потенциалы действия незрелых нейронов более длительны по сравнению с такими же нейронами у взрослых; более медленные частоты активации К+-каналов, которые реполяризуют потенциалы действия. Большая длительность потенциалов действия, которые определяют вток Са2+ через вольтажворотные Са2+ -каналы, в незрелых нейронах играет ключевую роль в активации зависимых от перемещения Са2+ событий.
Так, по данным S.M. Jones, А. В. Ribzra (1994), укорочение в период эмбриогенеза потенциалов действия в связи с чрезмерной активацией К+ -каналов у спинальных нейронов обусловливает снижение числа нейронов, достигающих окончательной дифференциации. Поломка каналов в KV1.1 у мышей вызывает спонтанные припадки, начинающиеся на 3-й постнатальной неделе.
Изменение в онтогенезе регуляции вольтажворотных каналов и их пресинаптических терминалей может быть основополагающим в генерации эпилептиформной активности также и путем влияния на освобождение трансмиттеров.
У крыс аудиогенной линии DBA/2J связывание N-типа Са2+-токсина указывает на усиление экспрессии пресинаптических кальциевых каналов на 2—8-й день постнатального периода параллельно с повышением чувствительности к припадкам. И наоборот, у обычных крыс усиливается указанный процесс в период 11—14 дней, когда имеется повышенная чувствительность у грызунов к припадкам, индуцируемая гипоксией и гипертермией.
M.M. Haglund, P. A. Schwartzkroin (1990) указывают на роль нарушения регуляции в незрелом мозге Na/K-насоса в связи со слабой представленностью аденозинтрансферазы, что способствует повышению экстрацеллюлярного К+ до эпилептогенного уровня.
Семиотические особенности в неонатальном и раннем постнатальном периодах. С. Т. Lombroso (2007) указал на следующие факторы значимости проблемы припадков у новорожденных: 1) припадки — наиболее частое неврологическое событие; 2) до 16% детей умирают, 33% имеют последующие заболевания и только половина избегает последствий; 3) припадки у большинства новорожденных — симптоматические маркеры предшествующих или текущих мозговых патологических метаболических нарушений; 4) выход лучше коррелирует с соответствующими этиологическими факторами; 5) в незрелом мозге неосложненные припадки сами по себе не вызывают необратимых повреждений, но являются причиной эпилептогенеза; 6) пролонгированным применением АЭП не удается уменьшить последующую заболеваемость или предупредить эпилепсию; 7) припадки могут непосредственно изменять электрические параметры и поведенческий статус.
Следует согласиться с мнением J. Patrie и соавт. (2007) о том, что припадки новорожденных — признак неврологической дисфункции, имеющий значение для долгосрочного прогноза.
Новорожденные в силу незрелости ЦНС не способны поддерживать генерализованные тонико-клонические судороги. Тонические и клонические судороги проявляются у них независимо, даже у одного и того же новорожденного.
Различают следующие судорожные проявления у новорожденных: скрытые или фрагментарные судороги, генерализованные тонические, клонические и миоклонические приступы. Возможна трансформация одного типа судорог в другой.
Скрытые или фрагментарные припадки — это наиболее частое проявление заболевания: подергивание мышц лица, круговые движения ног, молниеносная фиксация взора, вегетативные феномены. Все они имеют мягкие проявления, поэтому их можно просмотреть либо принять за поведенческие эффекты. Часто их эпилептическую природу документирует только видеотелемониторирование. M.S. Scher еще в 1997 году справедливо указал на необходимость следующей многомерной оценки неонатальных судорог: 1) правильность диагноза; 2) специфичность по отношению к региону мозгового поражения; 3) состояние зрелости мозга; 4) специфичность по отношению к этиологии. Крайне интересны данные этого автора также в отношении этиологии неонатальных судорог. Из 129 новорожденных 55% имели признаки энцефалопатии, а у 45% были припадки без признаков энцефалопатии, но только у 10 из 129 детей была диагностирована внутриродовая гипоксически-ишемическая энцефалопатия. У остальных 119 детей не удалось идентифицировать причину, отражающую этиологию антенатального или интернатального периода для обоснования плацентарного, фетального или неонатального заболевания. В соответствии с этим автор считает роль родовой аноксиишемической энцефалопатии сильно преувеличенной.
Генерализованные тонические судороги могут протекать по типу децеребрационной ригидности в качестве феномена разобщения мозгового ствола от влияния лежащих выше структур prosencephalon при их поражении, хотя чаще характеризуются флексией или экстензией аксиальной или смежной мускулатуры конечностей либо сочетанием того и другого.
Е.Д. Белоусова, П.А.Темин (1997), G.M. Mizrahi, Р. Kellavay (1987) указывают на необходимость отличать от тонических судорог фиксированные тонические позы при тяжелых повреждениях мозга.
Клонические судороги разнообразны: фокальные, чаще брахифациального типа, фокальные с последующим распространением на другие участки тела; мультифокальные, нередко мигрирующие в различных направлениях, характеризующиеся динамичностью.
Клонические судороги следует отличать от тремороподобного дрожания. J.J. Volp (1994) в качестве дифференциального признака указывает на подавляющее влияние на тремор, но не на клонические приступы легкой флексии разогнутых конечностей.
Возможны генерализованные клонические судороги, которым могут предшествовать фокальные. Постпароксизмальные феномены выпадения также могут развиваться после фокальных приступов — паралич.
Миоклонические судороги чаще возникают у недоношенных, могут быть фокальными и генера-лизованными, единичными или повторными, односторонними или асимметричными.
Кроме того, следует иметь в виду состояние большинства из этих пациентов, многих из них в связи с тяжелым поражением ЦНС сразу же направляют в реанимационные отделения для проведения необходимых интубации и ИВЛ. Это затрудняет нейрофизиологическое обследование, результаты которого могут иметь крайне важное значение для диагноза и адекватной ургентной терапии.
Большое значение при неонатальных судорогах имеют результаты ЭЭГ. Не имея патогномоничных паттернов, соответствующих основному заболеванию, они, как правило, дают важную информацию о тяжести поражения мозга. M.S. Scher (1997) приводит сводные данные о нарушениях на ЭЭГ у новорожденных: феномен разряды—супрессия, замедление активности, низковольтная и моноритмичная кривые, отсутствие пространственной и временной организации, асимметрия, межполушарная асинхронность, аномальные, накладывающиеся на основную активность паттерны, фокальные спайки, ЭЭГ-корреляты припадков.
Различают 4 категории иктальных проявлений на ЭЭГ новорожденных: на фоне нормальной основной и аномальной основной активности, фокальные моноритмические периодические паттерны различной частоты и мультифокальные паттерны.
Прогноз градуально ухудшается соответственно порядку перечисления указанных изменений.
Стойкие периодические латерализованные эпилептические нарушения (ПЛЭН) у более старших детей, а также у взрослых указывают на серьезную органическую основу — острое сосудистое, травматическое или воспалительное поражение.
По данным M.S. Scher и М. Beggarly (1989), фокальные периодические разряды у недоношенных новорожденных обычно локализуются парасагиттально, а у доношенных — в височных областях. Обычная причина — сосудистое поражение. Почти в половине наблюдений на ЭЭГ одновременно регистрируют эпилептиформную активность. Кроме того, почти у половины недоношенных новорожденных с периодическими разрядами на ЭЭГ определяют неврологические нарушения.
В противоположность этому фокальные разряды, состоящие из вспышек α-, β-, Ө- или δ-диапазона, редко сочетаются с какими-либо проявлениями.
Мультифокальные пароксизмальные проявления на ЭЭГ обычно отражают наличие нескольких очагов поражения мозга, особенно накладывающихся на аномальную активность, представляют собой серьезный риск последующих неврологических нарушений.
А. С. Петрухин (2000) указывает на следующие факторы риска для детей с неонатальными судорогами:
низкая оценка по шкале Апгар (менее 7 баллов);
необходимость в реанимационных мероприятиях после 5-й минуты жизни;
ранний дебют приступов;
продолжительность приступа или приступов более 30 мин;
тонический, миоклонический характер судорог, полиморфные судороги;
уплощенная ЭЭГ-кривая с пароксизмальными изменениями в межприступном периоде.
Книга "Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Руководство для врачей"
Автор: Карлов В. А.
В руководстве представлены результаты 60-летней работы автора в области детской и взрослой неврологии и эпилептологии. Впервые эпилептология представлена в возрастном континууме. Рассмотрен гендерный аспект эпилепсии, особенно важный у женщин. Представлены аспекты сущности эпилепсии, механизмов противоэпилептической защиты и пароксизмальности мозга. В течение 30 лет изучался патогенез абсансных припадков, впервые было показано их очаговое происхождение.
На базе представления о стимулсенситивных припадках рассмотрено взаимоотношение между затылочным и лобным центрами зрительной функции, динамика концепции эпилептического статуса с учетом его пятидесятилетнего изучения; впервые обнаружены и изучены альтернативные взаимоотношения между судорожными эпилептическими припадками и дисфорией, значение коморбидности у больных эпилепсией с внезапной необъяснимой смертью.
Особое внимание уделено современной стратегии и тактике лечения эпилепсии, включая альтернативные методы. Рассмотрены социальные и биоэтические аспекты эпилепсии, предложен алгоритм этического сопровождения лечения различных уязвимых групп пациентов с эпилепсией.
Руководство предназначено для научных работников и практикующих врачей — неврологов, эпилептологов, психиатров, педиатров, а также других специалистов, имеющих отношение к эпилепсии.
Значимость ультразвуковых характеристик составных частей лимфатических узлов при подозрении на онкологический процесс
Размеры
Размеры лимфатических узлов (ЛУ) всегда учитываются при оценке динамики изменений на фоне доброкачественных и злокачественных процессов.
Попытки использовать характеристику размеров лимфатических узлов в качестве дифференциально-диагностического критерия злокачественности предпринимались всегда.
Одним из первых признаков злокачественности рассматривался факт увеличения размеров лимфатических узлов. Сторонники единообразия оценки и возможности сопоставления данных УЗИ и компьютерной томографии предложили измерять только один переднезадний размер ЛУ.
При выборе адекватного соотношения показателей чувствительности и специфичности в качестве норматива для верхних яремных лимфатических узлов (Кюттнера) предложен переднезадний размер 8 мм, а для остальных групп ЛУ шеи - 5 мм (Van den Brekel М. et al., 1991).
Однако для оценки состояния крупных сторожевых лимфатических узлов и лимфатических узлов лентовидной формы (подмышечной и паховой областей) недостаточно знать только один переднезадний размер. Из всех методов визуализации ультразвуковой метод является единственным, способным оценивать размеры лимфатических узлов во всех проекциях.
Целесообразно анализировать все три размера: переднезадний (короткая ось), ширину и длину (длинная ось) лимфатических узлов (Solbiati L. et al., 1988; Fischerova D. et al., 2021). При оценке трех размеров лимфатических узлов можно вычислить индекс округления (Solbiati ratio) - критерий дифференциальной диагностики доброкачественности или злокачественности процесса в лимфатических узлах. Нормальные/реактивные лимфатических узлов имеют овальную форму, а метастатически измененные лимфатические узлы - шарообразную.
Для нахождения длины лимфатических узлов (длинная ось) проводится полипозиционное УЗИ с поворотом датчика на 180° (рис. 13):
а) в поперечной плоскости измеряют ширину;
б) в продольной плоскости измеряют длину лимфатических узлов (длинную ось);
в) переднезадний размер (короткую ось) можно измерить как в продольной, так и в поперечной плоскостях.
Рис. 13. Схема измерения размеров лимфатического узла (пояснение в тексте).
Для характеристики неувеличенности поверхностных лимфатических узлов чаще всего используют величину 10 мм.
В 1995 г. J.Bruneton, а в 2010 г. T.Rettenbacher при подозрении на лимфому предлагают использовать в качестве маркера нормы лимфатических узлов переднезадний размер лимфатических узлов 10 мм (Bruneton J., 1995).
Исключением для применения этого правила в качестве характеристики неувеличенного лимфатического узла являются размеры длинника больших сторожевых лимфатических узлов области шеи (Кюттнера), паховой и подмышечной областей. Эти лимфатические узлы имеют лентовидную форму, и их длина в норме может значительно превышать 10 мм.
При условии дифференцировки коры и сердцевины в правильных соотношениях размер длины этих сторожевых регионарных лимфатических узлов, достигающий 20-30 мм и даже 40 мм, не характеризует увеличение органа, а отражает анатомическую регионарную норму.
Рис. 14. Изображения пахового лимфатического узла: а - эхограмма; б - зрительная ассоциация.
Рис. 15. Изображения подмышечного лимфатического узла: а - эхограмма; б - зрительная ассоциация.
Форма
Овальную форму лимфатических узлов при УЗИ принято считать критерием нормы. Однако есть ряд причин, по которым шарообразную форму не следует считать признаком патологии лимфатического узла.
В области головы и шеи есть зоны, где шарообразная форма лимфатического узла является анатомическим вариантом строения (рис. 16а, б):
подчелюстные лимфатические узлы;
внутриорганные лимфатические узлы слюнных желез;
околотрахеальные;
надключичные.
При проведении УЗИ лимфатических узлов в одной проекции шарообразная конфигурация может представлять изображение только короткой оси ЛУ. Истинную форму возможно оценить только полипозиционно.
Форма ЛУ боковых поверхностей шеи (включая самый большой - верхний яремный ЛУ) - овальная (рис. 16в).
Паховые и подмышечные лимфатические узлы в норме могут иметь любую форму, однако преобладают овальные и лентовидные (рис. 16г, д).
Рис. 16. Форма лимфатических узлов: а, б - шарообразная; в, г - овальная; б-лентообразная.
При оценке формы овальных (плоских) или лентовидных лимфатических узлов следует иметь в виду то, что при сильной компрессии датчиком их конфигурация может приобретать волнистость, или фестончатость, контуров (рис. 17).
Как правило, здоровые лимфатические узлы с анатомически неправильной формой (сегментарные) в норме при УЗИ не визуализируются.
Эхографическое изображение процесса, при котором внеорганное образование неправильной формы рассматривается как лимфаденопатия, следует дифференцировать между осложненным инфекционным лимфаденитом (с перифокальными изменениями окружающих тканей) и опухолевым конгломератом (рис. 18).
Рис. 17. Форма пахового лимфатического узла: а, в - до компрессии; б, г - после компрессии.
Рис. 18. Аденопатии в виде конгломерата: а - при метастазе; б-при абсцессе;
Книга "Лимфатические узлы в ультразвуковой диагностике"
Автор: Заболотская Н. В.
В книге обсуждаются возможности высокочастотной ультразвуковой диагностики оценивать структурную перестройку поверхностных лимфатических узлов. Приводятся данные об особенностях физиологии, нормальной и ультразвуковой анатомии лимфатических узлов в различных регионарных зонах. Ультразвуковые признаки перестройки лимфатических узлов рассматриваются на моделях доброкачественных и злокачественных поражений. Обсуждаются варианты перестройки на фоне инволюции и при других доброкачественных процессах. Эхограммы сопровождаются текстовыми комментариями и поясняются графическими рисунками и схемами. Разбор структурной перестройки в лимфатических узлах проводится в свете дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных процессов. Прослеживаются различия в детализации структурных элементов лимфатических узлов при ультразвуковом исследовании датчиками высоких и сверхвысоких частот.
Для закрепления информации предложена уникальная форма индивидуального тренинга-обучения по распознаванию визуальных образов доброкачественной и злокачественной перестройки в лимфатических узлах. Предлагается подбирать эхограммы и рисунки в виде наклеек при решении закрепляющих обучение примеров и задач на внимание и логику. Ответы представлены в отложенной во времени форме через систему QR-кодов как приглашение к самостоятельному решению задания.
Для иллюстрации необходимости обладания врачом-диагностом не только узкопрофессиональными знаниями, но и информацией о клинико-анатомических особенностях конкретного органа предлагается вторая часть книги, где на клиническом примере разбираются общность и различия ультразвуковых проявлений метастаза в аксиллярный лимфатический узел и первичной злокачественной опухоли молочной железы с локализацией в добавочной ткани подмышечной области.
Эпилепсия и женщина. Эпилепсия у женщин отличается от эпилепсии у мужчин, поскольку у женщин возникает ряд специфических женских аспектов проблемы, а именно:
• биологический — репродуктивная функция и связанные с ней менструальный цикл, беременность, роды, материнство;
• психологический — осознание себя как женщины, особенности восприятия болезни;
• социальный — осознание своей ответственности как матери, формирование и выстраивание отношений в семье, участие в жизни общества;
• «женские» аспекты проблемы эпилепсии, которые возникают уже в раннем детстве и сопровождают женщину в течение всей жизни. Они требуют соответствующей мотивации в действиях врача.
Не случайно эпилепсии у женщин за последние 2—3 десятилетия уделяется повышенное внимание. Этому в значительной мере способствовали особенности современной эпохи: кроме репродуктивной функции, женщины играют все большую роль в продуктивной и социальной сфере. Немаловажное значение имеет также появление современных АЭП с высокой эффективностью и лучшей переносимостью, в результате чего женщины продолжают учиться, выполнять квалифицированную работу, проявлять социальную активность, т.е. полностью интегрированы в обществе и не чувствуют себя ущербными либо обделенными. Наконец, улучшение методов диагностики и наблюдения за больными с использованием проспективных программ международного со трудничества позволяет в настоящее время вести несколько регистров по беременности (Европейский EURAP, Британский, Североамериканский, Австралийский), насчитывающих в совокупности более 10000 наблюдений, а это, в свою очередь, является основой для разработки рационального алгоритма ведения беременных.
Следует сразу подчеркнуть, что менструальные нарушения — аменорея, олигоменорея, менометроррагия — наблюдают у 1/3 женщин с эпилепсией по сравнению с 12—14% случаев в общей популяции, а ановуляторный цикл — у 1/3 женщин против 8-10%. Смертность женщин с эпилепсией составила 3,8% материнской смертности, в то время как распространенность эпилепсии среди беременных — 0,3-0,4%.
На кафедре нервных болезней лечебного факультета МГМСУ им. А. И. Евдокимова вопросы эпилепсии изучаются более 50 лет. В последнее время основными направлениями, разрабатываемыми совместно с сотрудниками лаборатории клинической биохимии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАН, являются изучение специфики диагностики, особенностей клинической картины и разработка вопросов терапии эпилепсии с учетом возрастно-половых особенностей [Карлов В. А., Власов П. Н. и др., 1993—2017]. Чрезвычайно плодотворным оказалось сотрудничество кафедры неврологии с Московским областным НИИ акушерства и гинекологии под руководством чл.-корр. РАН проф. В. И. Краснопольского по вопросам ведения и динамического наблюдения за беременностью, родоразрешения у пациенток с сопутствующей эпилепсией, вопросам гемостазиологии, терапии резистентных форм эпилепсии с учетом влияния на гормональный фон половых стероидов; изучаются особенности течения эпилепсии в климактерическом периоде. Более 10 лет продолжается активное сотрудничество с кафедрой репродуктивной медицины и хирургии ФДПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова (зав. кафедрой акад. РАН Л. В. Адамян) по исследованию репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией, дифференцированному выбору методов контрацепции, планированию и ведению беременности и родов. Нейропсихоэндокринный аспект активно изучают проф. В. В. Калинин и Е. В. Железнова (2010). Совершенствование организации помощи и фармакогенетические исследования проводятся в Красноярске под руководством проф. Н. А. Шнайдер и соавт. (2014).
Специфика эпилепсии у женщин обусловлена рядом структурно-функциональных особенностей гипоталамо-гипофизарно-половой системы с суточным и месячным циклическим ритмом, сопровождающимся многообразными изменениями в организме женщины, присущими только ей физиологическими периодами жизни (беременность, роды, лактация). Чрезвычайно актуальными являются вопросы социальной адаптации: финансовая независимость, рациональное трудоустройство, возможности профессионального роста, вопросы создания семьи, показатели качества жизни и многие другие. При постановке диагноза и динамическом наблюдении важен учет нейрофизиологических и психологических особенностей. Одно из приоритетных направлений при эпилепсии у женщин по праву занимает лекарственная терапия, так как учет только соответствия назначаемого препарата форме эпилепсии и виду эпилептических припадков явно недостаточен.
Лекарственный аспект проблемы многообразен и включает взаимодействие нескольких совместно назначаемых противоэпилептических препаратов между собой, с гормональными контрацептивами, влияние препаратов на менструальный цикл, на показатели фертильности. Учитывая это обстоятельство, в последние годы активно изучаются проблемы взаимодействия АЭП и здоровья женщины. Вопросы ведения беременности у больных эпилепсией включают специфику лекарственного протокола, прогноз рождения здорового ребенка, вероятность развития у него эпилепсии, профилактику возможных осложнений со стороны матери и ребенка. И здесь приходится принимать во внимание то, что женщина «начинается» уже с первых лет жизни; это имеет существенное значение в выборе АЭП.
Для женского пола характерны некоторые специфические синдромы. Так, приблизительно в 1,5 раза чаше у девочек наблюдается такой феномен, как фотосенситивность, являющийся не только одним из проявлений эпилепсии, но и самостоятельным заболеванием (стимулзависимая, фотосенситивная, телевизионная эпилепсия). Преимущественно у девочек встречаются половозависимые формы эпилептических синдромов, такие как синдромы Айкарди, Ретта, синдром узелковой перивентрикулярной гетеротопии. Циклически текущей формой эпилепсии у женщин является синдром катамениальной эпилепсии.
Соотношение больных эпилепсией мужского и женского пола в популяции несколько смещено в сторону преобладания мужчин (табл. 32.1), однако в развивающихся странах Африки и Латинской Америки преобладает эпилепсия у женщин.
Таблица 32.1. Распространенность (на 100000) эпилепсии и припадков по полу
Так, распространенность эпилепсии среди городского населения в Нигерии у лиц старше 7 лет составила 5,1 на 1000 мужчин и 6,5 на 1000 женщин. Используя сходный протокол исследования, выявили преобладание эпилепсии у женщин в странах Латинской Америки. Это, вероятно, связано с тем, что женщины и их здоровье учитываются при обращении в медицинские учреждения по факту родов, а случаи эпилепсии у мужчин просто не регистрируются.
Вместе с тем в пубертатном (один из пиков заболеваемости у девочек приходится на 10—14 лет) периоде и до 30 лет, а также в возрасте более 70 лет существенно преобладает распространенность эпилепсии у женщин. Пубертатный пик заболеваемости объясняется многими факторами:
биологическими (бурный рост организма, сопровождающийся сопутствующей вегетативной дистонией пубертатного периода);
психологическими (юношеский максимализм, отрицание авторитетов — врача и старших родственников, недоверие к проводимой терапии);
гормональными (мощные циклические ежемесячные воздействия стероидных женских половых гормонов на организм при недостаточности гомеостатических механизмов и противоэпилептической системы);
сменой стиля жизни (депривация сна, посещение дискотек, употребление алкоголя и психотропных препаратов; см. гл. 17).
Преобладание больных эпилепсией женщин в возрасте старше 70 лет связано не только с абсолютным доминированием в популяции этого возраста женщин. С возрастом проявляется и прогрессирует сосудистая патология головного мозга, кумулируются экзогенные и эндогенные влияния на мозг пациента, присоединяется разнообразная соматическая патология (см. гл. 27).
Эпилептические припадки, как таковые, могут оказывать отрицательное влияние на гормональный статус организма женщины, вызывать затруднение становления менструального цикла, дисменорею, мастопатию, поликистоз яичников и другие нарушения. Подобное воздействие оказывают и антиэпилептические препараты. Резюмируя, можно выделить основные аспекты данной проблемы: менархе и эпилепсия, катамениальная эпилепсия, терапия эпилепсии у женщин, эпилепсия и здоровье женщины, беременность и эпилепсия, эпилепсия и менопауза.
Синдром катамениальной эпилепсии
В неврологии одним из самых ярких примеров циклической периодичности заболевания является катамениальная (менструальная) эпилепсия. Сразу же расставим терминологические акценты: поскольку термин «катамениальная эпилепсия» не входит в классификацию эпилепсии и эпилептических синдромов, правомернее было бы обозначать припадки, развивающиеся в менструальный период, «менструальными эпилептическими припадками» и отечественной литературе применяется термин «катамениальная» (дословный перевод термина «катамениальная» с английского означает «менструальная») эпилепсия, поэтому оба термина будут употребляться в качестве синонимов.
На тесную взаимосвязь течения эпилепсии и менструальной функции обращали внимание еще древние ученые. Гиппократ указывал, что задержка месячных может способствовать развитию припадков; Гален отмечал, что регулярные месячные предотвращают эпилепсию у женщин. Первое клиническое исследование взаимосвязи эпилепсии с менструальным циклом проведено: по его данным, из 82 наблюдавшихся больных женщин у 46 (56%) частота припадков возрастала во время менструации.
В последующие годы к проблеме катамениальной эпилепсии обращались многие авторы, однако в силу целого ряда объективных и субъективных причин (отсутствие четких критериев специфичности патологии, ограниченность технических возможностей, разрозненность изучаемых признаков заболевания и др.) полученные результаты исследований оказались чрезвычайно вариабельными и порой даже противоречивыми. Многие проведенные ранее работы не сопоставимы между собой, так как в них изучались отдельные признаки патологии и отсутствовал комплексный подход.
Эпилепсия у мужчин
Известно, что эпилепсия несколько чаще возникает у лиц мужского пола, чем женского. В основном это объясняется большей подверженностью мужского пола травматизму: в связи с большей массой тела плода при родах, выбором профессий значительного травматического риска (водители транспорта, строительные рабочие и др.), значительным армейским травматизмом, а также связанным с ролью тестостерона, в частности стимулирующего более агрессивное поведение.
В принципе схема управления балансом половых гормонов у мужчин та же, что и у женщин: кора — гиппокамп — подкорка (амигдала) — гипоталамус — гипофиз — гонады. На всех сегментах этой сложной оси осуществляется обратная связь, поэтому выделение тех или иных гормонов может иметь пульсирующий характер. Это особенно актуально для выделяемого гипоталамусом гонадотропин-рилизинг-гормона (GRH), который контролирует секрецию передней долей гипофиза фолликулстимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующего гормона (LG); FSH и LH контролируют также секрецию гонадами эстрогенов, прогестерона и тестостерона. Конечно, главным мужским гормоном является тестостерон, хотя небольшая его порция продуцируется надпочечниками. В онтогенезе выделяют три периода активации продукции тестостерона: в период фетального развития и у новорожденных он необходим для маскулинизации гениталий, в пубертате, а также в третьем и четвертом десятилетиях жизни, где он регулирует сперматогенез и секретируется в наибольшем количестве. Тестостерон существует в трех формах: 40—50% его жестко связано с глобулинами, 50—55% — с альбуминами и только несколько процентов находится в свободной форме. В связи с этим индукция глобулинсвязывающего гормона под влиянием энзиминдуцирующих АЭП рассматривается как фактор риска развития репродуктивно-эндокринной дисфункции у мужчин. Активными метаболитами являются дегидротестостерон (DHT) и эстрадиол. Последний оказывает действие, противоположное тестостерону, т.е. понижает сексуальное желание и возбуждение, а также потенцию и подавляет секрецию LH. Высокий уровень эстрадиола сопровождается снижением продукции тестостерона, что ведет к гипогонадотропному гипогонадизму, в то время как снижение уровня только самого тестостерона сопровождается компенсаторным повышением секреции LH, что не ведет к увеличению уровня тестостерона — гипергонадотропный гипогонадизм.
Принципиальных гормональных отличий по сравнению с женщинами у мужского пола два:
1. LG стимулирует секрецию тестостерона клетками Лейдена, a FSH — сперматогенез клетками Сертоли. Однако у клеток Сертоли есть и другая задача: выделение ингибина В, который по механизму обратной связи регулирует секрецию FSH. Что касается третьего гормона гипофиза — пролактина, то у мужчин он контролирует в тестикулах уровень предшественников тестостерона, тем самым влияя на его продукцию. Кроме того, он потенцирует чувствительность клеток Лейдена к LG, а также действие тестостерона на предстательную железу и семенные пузырьки.
2. Цереброгипофизарная ось у мужчин работает в тоническом режиме в отличие от женщин, у которых имеет место циклическая организация вызревания фолликулов, в связи с чем указанная система действует в фазическом режиме: фолликулярная — менструальная — овуляторная стадии менструального цикла.
Все звенья корково-амигдалярно-гипоталами-ческигонадной оси функционируют по принципу отрицательной обратной связи. Например, активация тестостеронсекретирующей функции происходит под влиянием снижения уровня тестостерона. Низкий уровень тестостерона при наличии высокого уровня LH свидетельствует о неспособности яичек к достаточной выработке тестостерона, поэтому отношение тестостерон/LH является маркером тестикулярной функции.
До 60% мужчин с эпилепсией страдают нарушениями сексуальных функций: преобладающий синдром — гипосексуальность, которая характеризуется потерей сексуального желания, уменьшением сексуальной активности и снижением сексуального возбуждения. Отмечаются снижение эректильной функции, преждевременная эякуляция и проблемы фертильности с редукцией качества спермы вследствие гипогонадизма и гиперпролактемии.
A. G. Herzog (2008) приводит данные о больных эпилепсией мужчинах, оцененных по шкале S-score (шкала сексуального функционирования). 76% больных, имевших низкий уровень по этой шкале, показали снижение содержания биоактивного тестостерона по сравнению с контролем. Снижение биоактивного тестостерона с возрастом также преобладало при эпилепсии.
G. Montouris, G. L. Morris (2005) квалифицировали причины сексуальных дисфункций у лиц мужского пола как лекарственные (психотропные, антигипертензивные и другие препараты), медицинские (сосудистые, эндокринные, системные, урогенитальные заболевания), неврологические (поражение спинного мозга, коры большого мозга, невропатии) и психогенные (психиатрические, интрапсихические, экстрапсихические).
Очевидно, что у больных эпилепсией специфическими могут быть два фактора: припадки и АЭП.
Начнем с припадков — аспект, который не столь прост, поскольку a priory дезорганизующее влияние на гормональный баланс могут оказывать как сами приступы, так и эпилептиформные разряды на ЭЭГ. М. Molaie и соавт. (1986) показали изменения концентрации пролактина в плазме крови у больного эпилепсией со СПП под влиянием интериктальных эпилептиформных разрядов на ЭЭГ во время сна. Работа представляет значительный интерес, так как повышение уровня в сыворотке крови пролактина рассматривается как некий маркер эпилепсии. Это привело авторов к мысли о том, что продукция тестостерона может нарушаться иным способом, нежели под действием припадков как таковых, поскольку в большинстве исследований обнаружено увеличение уровня пролактина в крови после судорожных припадков и у 33% пациентов со сложными парциальными припадками (СПП). В других исследованиях было найдено его повышение, хотя и не столь значительное, при судорожных псевдоэпилептических приступах, анализируя данные литературы, заключают, что эпилептиформные разряды могут ассоциироваться с повышением концентрации пролактина в крови.
J. Bauer и соавт. (2000) на основании изучения динамики уровня тестостерона в крови у пациентов до и после височной лобэктомии (см. далее) пришли к выводу о прямом влиянии интериктальных разрядов на гормональный статус больных эпилепсией. По-видимому, в механизме нестабильного повышения уровня пролактина в крови основное значение имеет конвульсивный припадок как таковой, тем более что при абсансах повышение уровня пролактина в крови не найдено, однако и влияние эпилептиформных разрядов также весьма вероятно.
Антиэпилептические препараты (АЭП) могут оказывать существенное влияние на функциональное состояние репродуктивной системы у мужчин, что является доказанным в отношении ферментиндуцирующих антиэпилептических препаратах. Особенно ценное исследование было проведено на здоровых добровольцах: после приема в течение 7 дней карбамазепина (КМЗ) по 400 мг/сут отмечалось достоверное снижение уровня тестостерона, его свободной фракции и метаболитов, в то время как уровень связывающего гормоны глобулина (SHBG) повышался. При переводе пациентов с КМЗ на ОКЗ, обладающий минимальным ферментиндуцирующим влиянием, гормональные изменения исчезали. Этими же авторами было показано снижение концентрации в сыворотке крови у больных эпилепсией мужчин андрогенов под влиянием КМЗ и фенитоина. КМЗ и его комбинация с фенитоином вызывали повышение концентрации SHBG. В отличие от этого монотерапия вальпроатом не сопровождалась подобными изменениями гормонов, хотя, по данным исследования, проведенного J. Rattya и соавт. (2001), вальпроаты повышают концентрацию в сыворотке крови андростендиона. J. Dana-Haeri и соавт. (1982) установили уменьшение уровня свободного тестостерона под влиянием ферментиндуцирующих АЭП, однако обширное исследование В. К. Toon и соавт. (1983), изучавших содержание в сыворотке крови общего и свободного тестостерона, LH, FSH, пролактина и SHBG в большой популяции мужчин с различными формами эпилепсии, в течение длительного времени получавших КМЗ, вальпроаты, ФБ, примидон и этосуксимид, выявило повышение уровня всех указанных факторов. В то же время повышение уровня SHBG коррелировало с повышением связанного тестостерона и снижением его свободной фракции. Такие же отношения были выявлены между уровнем пролактина и свободного тестостерона. В результате авторы пришли к выводу о том, что длительное применение АЭП может приводить к тестикулярной недостаточности, потере ответа на повышение уровня LH, нарушению сперматогенеза.
Обычным результатом, по данным исследований, проведенных у мужчин с эпилепсией, являются обнаружение прогрессирующего повышения под влиянием ферментиндуцирующих АЭП уровня связывающего половые гормоны глобулина (SHBG) и резкое снижение свободной фракции тестостерона в сыворотке крови, что особенно детально было проанализировано J. I. Isojarvi и соавт. (1989, 1990). У 2/3 пациентов после 5 лет лечения наблюдалось снижение потенции. Подобные данные были получены также в исследованиях В. Stoffel-Wagner и соавт. (1998), касающихся уровня свободного тестостерона и SHBG. A. G. Herzog и соавт. (1992) выдвинули концепцию, согласно которой уровень свободного тестостерона снижается за счет не только увеличения связывающего тестостерон SHBG, но и активизации ароматазы, которая превращает свободный тестостерон в эстрадиол. Это подтверждается исследованиями G. Murialdo и соавт. (1994): уровень эстрадиола у мужчин, получавших фенитоин, был выше по сравнению с нелечеными и здоровыми мужчинами. Хронически низкий уровень тестостерона может приводить к тестикулярному поражению и гипогонадизму [Stoffel- Wagner В. et al., 1998[.
Р. Christensen, М. Lund (1975) пришли к выводу, что длительное употребление АЭП сопровождается падением уровня тестостерона с одновременным повышением уровня LG, что указывает на тестикулярную недостаточность, неспособность адекватного ответа тестикул на повышение уровня LG.
По сравнению со здоровыми мужчинами и больными эпилепсией с нормальной потенцией у больных эпилепсией мужчин с сексуальными расстройствами обнаружены достоверное повышение уровня сывороточного эстрадиола и снижение свободного тестостерона. По данным A. G. Herzog и соавт. (1995), такая обратная корреляция между пропорцией эстрадиол/свободный тестостерон была особенно выражена у пациентов, получавших фенитоин. Предполагается значение этих изменений в механизме гипосексуальности.
Следует иметь в виду, что повышение уровня эстрадиола стимулирует синтез SHBG, ведет к увеличению связанного тестостерона и снижению его свободной фракции в сыворотке крови.
Необходимо отметить, что, с одной стороны, повышение уровня эстрадиола выявлено у нелеченых мужчин, больных эпилепсией, а с другой — у них же спустя 2 мес. от начала лечения КМЗ отмечена нормализация концентрации этого показателя. В то же время, по данным других исследователей, не были выявлены достоверные различия уровня свободного тестостерона в группах больных, получавших и не получавших АЭП, в том числе КМЗ, однако J. Bauer и соавт. (2004) на большом клиническом материале (200 пациентов) подтвердили влияние ферментиндуцирующих АЭП, в частности КМЗ, на снижение отношения тестостерон/LH по сравнению с пациентами, находившимися на лечении вальпроатами, и заключили, что КМЗ может усиливать отрицательный эффект височно-долевой эпилепсии на продукцию тестостерона. Они также установили повышение уровня FSH у пациентов под влиянием лечения КМЗ.
Наше исследование было проведено на пациентах пубертатного возраста, поскольку формирование гормонального статуса происходит именно в этом возрасте и можно полагать повышенную уязвимость этого процесса к таким мощным воздействиям, каковыми являются эпилепсия и АЭП.
Были обследованы 70 лиц мужского пола в возрасте 14—18 лет. Из них:
детей и подростков в дебюте заболевания эпилепсией до назначения АЭП;
подростков с риском развития эпилепсии;
клинически здоровых испытуемых соответствующего возраста, физического и полового развития (контрольная группа).
Учитывая изменения, происходящие в пубертатном периоде, все больные были разделены на две группы. Пациенты в возрасте 14—16 лет были отнесены к раннему пубертатному периоду — 8 человек (32%), в возрасте 17—18 лет — к позднему пубертатному периоду — 17 человек (68%). Таким образом, большинство обследованных больных были в позднем пубертатном периоде.
Все пациенты с дебютом эпилепсии имели не менее двух неспровоцированных эпилептических припадков; длительность заболевания не более 1 года.
Повторно обследованы 19 больных эпилепсией [все пациенты получали в качестве монотерапии КБЗ]. Помимо клинического обследования, применяли необходимые методы исследования:
ЭЭГ-исследование: обзорная запись фоновой ЭЭГ на 16-канальном элекгроэнцефалографе с функциональными нагрузками;
КТ или МРТ головного мозга, ЭхоЭС, УЗДГ, офтальмоскопия;
исследование иммуноферментным методом базальной концентрации гипофизарных гормонов: LG, FSH и пролактина, а также половых стероидных гормонов: общего тестостерона, эстрадиола-17β, прогестерона;
оценка тяжести приступов: шкала NHS3.
Были диагностированы следующие формы эпилепсии: симптоматическая — у 19 больных, криптогенная — у 5, идиопатическая — у 1 больного. У 10 больных приступы были сложными парциальными (СПП, ФПНО, Лига, 2017), генерализованными судорожными (ГСП) — у 8 больных, либо имело место сочетание СПП с ГСП — у 6 больных; у 1 больного — сочетание абсансов и ГСП. Распределение больных эпилепсией по типу эпилептического припадка с учетом локализации очага представлено в табл. 33.1.
Таблица 33.1. Распределение больных по типу эпилептического припадка с учетом расположения эпилептического очага
Среди больных с установленной локализацией эпилептического очага (22) преобладали больные с лобным очагом — 11, в том числе на ЭЭГ у 1 пациента выявлено сочетание лобного очага и типичного абсанса, а у 3 — двусторонние лобные очаги. У 6 больных определен височный очаг, у 4 — затылочный.
У 1 пациента было обнаружено 2 очага различной локализации. У 3 больных обзорная ЭЭГ не выявила эпилептической активности, вместе с тем у 2 из них была межполушарная асимметрия за счет преобладания амплитуды (по одному случаю в левом и правом полушариях).
По хронотипу зафиксированы припадки бодрствования у 23 пациентов, у 1 пациента были приступы только сна, 1 страдал асинхронными приступами. Интересно, что среди больных с лобным очагом преобладали правополушарные (отношение правополушарных к левополушарным 7:1) и было 3 больных с билатеральными очагами, а среди больных с височными очагами в основном были левополушарные (отношение правополушарных к левополушарным 1:5).
Данные ЭЭГ-исследования. В нашем исследовании средняя амплитуда a-ритма у больных эпилепсией до назначения АЭП практически не отличалась от амплитуды a-ритма у здоровых и лиц с риском развития эпилепсии. Это, вероятно, объясняется преобладанием в структуре эпилепсии парциальных (фокальных, МПЭЛ, 2017) форм (92% случаев), в том числе лобной и височной эпилепсии, при которой амплитуда, как правило, не превышает нормальные показатели.
На фоне проводимого противоэпилептического лечения у больных эпилепсией амплитуда а-ритма снизилась на 1/3.
По нашим данным, среди больных эпилепсией не выявлено существенного замедления а-ритма как до лечения, так и на фоне проводимой терапии. Этот показатель был сходен и в группе лиц с риском развития эпилепсии.
Выявленная дезорганизованность, сглаженное или атипичное зональное распределение а-ритма указывают на недостаточность активирующих влияний.
У 40% здоровых лиц в фоне регистрировались рассеянные Ө-волны с амплитудой, не превышающей фон (не более 15% от общей записи), что соответствует критериям нормальной ЭЭГ. Эти данные отличались от результатов обследования больных эпилепсией и лиц с риском ее развития. Так, у больных эпилепсией до назначения лечения диффузные 0-волны, занимающие более 15% записи, регистрировались в 60% случаев; у 16% больных выявлены диффузные острые волны; а очаговая активность в виде локальных пароксизмов Ө-волн — у 24% пациентов. На фоне проводимой терапии и положительной клинической динамики диффузные Ө-волны регистрировались у 31,57% больных по амплитуде, не превышающей фон.
У лиц с риском развития эпилепсии получены следующие данные: 50% обследуемых имели в фоне диффузные 0-волны, 30% — локальные изменения в виде 0-волн в лобных отведениях.
Таким образом, основные характеристики корковой активности больных эпилепсией и лиц с риском ее развития в данных группах обследуемых были сходны.
Фотостимуляция вызывала пароксизмы билатеральносинхронных острых и медленных волн (12%), комплексов пик—волна (4%) только у больных эпилепсией до лечения.
Гипервентиляция у всех обследуемых вызывала замедление и нарастание амплитуды а-ритма, а в группе больных эпилепсией и у лиц с риском развития эпилепсии приводила к нарастанию амплитуды 0-ритма, появлению б-волн, большей выраженности истинно эпилептиформных феноменов.
Исследование гонадотропных гормонов у больных эпилепсией (LH, FSH, пролактин). В группе больных эпилепсией как в позднем пубертатном периоде, так и в раннем отмечена тенденция к снижению уровня пролактина до назначения препаратов, однако различие оказалось недостоверным. На фоне проводимого лечения КБЗ выявлено достоверное снижение уровня пролактина в группе больных в позднем пубертатном периоде по сравнению с исходными данными и показателями контрольной группы. В группе больных эпилепсией в раннем пубертатном периоде тенденция к гипопролактинемии оказалась недостоверной. Анализ тенденции изменения уровня пролактина во всей группе выявил достоверное снижение уровня пролактина в группе больных, принимавших КБЗ, по сравнению с контролем, однако тенденция к гипопролактинемии у больных эпилепсией на фоне лечения по сравнению с исходными данными оказалась недостоверной.
У больных эпилепсией, как в позднем пубертатном периоде, так и раннем, до лечения отмечена тенденция к снижению уровня LH, FSH, которая оказалась недостоверной. Анализ данных гормональных показателей выявил также аналогичную тенденцию у всех больных в целом. На фоне проводимого лечения показатели гормональных исследований больных и контрольной группы практически не отличались. В группе лиц позднего пубертатного периода уровень LH повышался на фоне лечения, но не был выше по сравнению с контролем; FSH у больных до лечения был несколько выше по сравнению с контрольными данными и больными, получавшими лечение. В группе больных раннего пубертатного периода и в целом у всех больных выявлена следующая тенденция: уровень LH снижался в группе больных по сравнению с исходными данными и был выше по сравнению с контрольными данными; концентрация FSH была выше у больных раннего пубертатного периода по сравнению с исходными данными и контрольными показателями.
Исследование половых стероидных гормонов у больных эпилепсией (общего тестостерона, эстрадиола-17β, прогестерона). В группе больных эпилепсией позднего пубертатного периода отмечено достоверное увеличение уровня общего тестостерона по сравнению с контролем. На фоне проводимого лечения выявлено достоверное снижение гормона в данной группе. Таким образом, показатели здоровых лиц и больных эпилепсией на фоне лечения КБЗ практически не различались (недостоверное снижение общего тестостерона в группе больных эпилепсией, принимающих КБЗ). В группе больных раннего пубертатного периода изменения уровня общего тестостерона оказались недостоверными: на фоне лечения уровень данного гормона снижался и выявлялась тенденция к его снижению по сравнению с контрольными показателями. Анализ изменения концентрации общего тестостерона у всех больных выявил тенденцию к увеличению общего тестостерона у больных эпилепсией до лечения по сравнению с контрольной группой: на фоне проводимой терапии концентрация общего тестостерона достоверно снижалась по сравнению с исходными данными и выявлялась тенденция к снижению у больных на фоне лечения по сравнению с контрольными данными.
Результаты исследования показателей эстрадиола- 17β свидетельствуют о том, что в группе больных раннего пубертатного периода, как и в целом у всех больных, изменений концентрации данного полового стероида не отмечалось, поскольку тенденция к снижению уровня гормона до лечения оказалась недостоверной; а в группе позднего пубертатного периода данный показатель был несколько выше. На фоне лечения уровень эстрадиола-17β в группе больных эпилепсией практически не отличался от показателей у здоровых лиц: в группе больных позднего пубертатного периода выявлена тенденция к увеличению показателей по сравнению с исходными данными и контролем; в группе раннего пубертатного периода и в целом у всех больных выявлена тенденция к снижению эстрадиола-17β по сравнению с исходными данными и контролем. Тем не менее, учитывая пути метаболизма общего тестостерона, следует иметь в виду, что увеличение концентрации данного гормона ведет не к повышению уровня эстрогена, а, возможно, к увеличению фракции свободного тестостерона. Таким образом, повышение уровня общего тестостерона у больных эпилепсией в дебюте заболевания до назначения лечения имеет, видимо, компенсаторный характер, поскольку тестостерон обладает противосудорожным эффектом, повышая порог пароксизмальной активности.
Уровень прогестерона в группе больных позднего пубертатного периода и в целом у всех больных оказался выше контрольных показателей, однако эти данные были недостоверными. На фоне лечения отмечено достоверное снижение уровня гормона, но по сравнению с контролем показатели были несколько выше. Изменения в группе больных эпилепсией раннего пубертатного периода также недостоверны: снижение не только уровня прогестерона у больных эпилепсией до лечения, но и по сравнению с исходными данными и контролем.
Исследование гонадотропных гормонов (LH, FSH, пролактин) у лиц с риском развития эпилепсии. Тенденция к снижению уровня пролактина в группе лиц с риском развития эпилепсии оказалась недостоверной. Не выявлено достоверных различий в уровне концентрации LH. Уровень FSH в группе лиц с риском развития эпилепсии оказался достоверно ниже нормального значения.
Исследование половых стероидных гормонов (общего тестостерона, эстрадиола-17β, прогестерона). В анализируемой группе обследуемых увеличение уровня общего тестостерона и снижение уровня эстрадиола-17β были недостоверны, однако концентрация прогестерона, обладающего противосудорожным эффектом, оказалась достоверно выше нормального значения. Следовательно, можно предположить, что указанные гормональные изменения у лиц с риском развития эпилепсии являются компенсаторными, которые не позволяют реализоваться факторам риска в заболевание.
Мы также проанализировали соотношения различных гормональных показателей: LH/FSH, FSH/ общий тестостерон, LH/эстрадиол-17β. У лиц с риском развития эпилепсии и в группе больных как раннего, так и позднего пубертатного периода, а также у всех больных эпилепсией в целом не выявлено достоверных различий по сравнению с группой контроля.
При анализе гормональных показателей в группе больных эпилепсией с учетом локализации очага было обнаружено, что у пациентов с лобной локализацией очага на фоне приема АЭП снижена концентрация пролактина и общего тестостерона по сравнению с контролем. В группе больных височной эпилепсией все показатели достоверно не отличались от контрольных данных. Возможно, это связано с малочисленностью группы больных с височной локализацией очага, а также с тем, что указанные группы составили больные как раннего, так и позднего пубертатного периода.
Анализ гормональных показателей с учетом латерализации эпилептического очага не выявил из-менений в группе больных эпилепсией с левополушарным очагом как до лечения, таки на фоне приема АЭП. В группе больных с правополушарным очагом на фоне приема АЭП по сравнению с контролем выявлено достоверное снижение уровня пролактина и эстрадиола-17р. По данным литературы, также большие изменения выявляются при правополушарной лимбической эпилепсии. Это можно объяснить влиянием правого полушария на вегетативно-висцеральную и гормональную функции.
Как указывалось ранее, важнейшими факторами, влияющими на гормональный статус больных эпилепсией, могут быть припадки и АЭП.
Наша работа принципиально отличается от большинства исследований, посвященных изучению роли гормональных изменений в эпилептогенезе, тем, что оба этих фактора в стартовых исследованиях были исключены.
Полученные нами данные показывают, что гормональные изменения у лиц мужского пола с риском развития эпилепсии в пубертате предшествуют появлению эпилептических припадков и могут рассматриваться как факторы риска и антириска эпилепсии. Можно полагать, что изменения в гипофизарно-гонадном статусе, в частности достоверное увеличение концентрации прогестерона — гормона с антиконвульсивной активностью, носят компенсаторный характер.
Увеличение у пациентов в дебюте заболевания эпилепсией концентрации общего тестостерона — другого гормона с антиконвульсивным действием — свидетельствует о том, что соответствующие гормональные изменения оказываются недостаточными для полноценного противодействия эпилептогенезу.
В то же время исследования в группе больных с дебютом эпилепсии, продолженные после начала лечения, подтвердили данные литературы о снижении под влиянием терапии ферментиндуцирующими АЭП (в данном случае карбамазепином) уровня общего тестостерона в сыворотке крови.
Таким образом, очевидно, что действие фермент- индуцирующих АЭП не связано с повышением уровня гормонов, обладающих противоэпилептическим влиянием. Более того, они дают антиэпилептический эффект вопреки их отрицательному действию на уровень тестостерона. Согласно данным литературы, подобного не установлено для АЭП, не обладающих ферментиндуцирующими свойствами. Естественно, можно полагать значимость влияния указанного побочного действия АЭП в развитии сексуальной дисфункции у мужчин при пролонгированном лечении.
Исследований, подобных нашим, в литературе не было. Результаты этих исследований были опубликованы нами более 20 лет назад, однако в поздней аналогичной работе ссылок на наши данные нет также изучали гормональный статус пациентов мужского пола в пубертате, но все они получали различные АЭП, влияние которых на гормональный статус весьма вероятно, и оно было обнаружено в нашей работе в отношении КМЗ (влияние вальпроатов не изучалось).
В последующие годы все большее распространение получают АЭП новых поколений, в связи с чем их влияние на уровень половых гормонов имеет практический интерес. Некоторые данные об ОКЗ были приведены ранее. Кстати, они были подтверждены в более поздних исследованиях. В настоящее время ОКЗ можно считать препаратом выбора при СЭ у мужчин.
Что касается ламотриджина, то A. G. Herzog и со-авт. (2004), изучившие три группы мужчин с парциальной эпилепсией: получавших ферментиндуцирующие АЭП, ламотриджин и не получавших АЭП, — в группе больных, получавших ламотриджин, не обнаружили разницы по сравнению с контрольной группой, в то время как в группе больных, получавших ферментиндуцирующие АЭП, имели место более низкий уровень SHBG и более высокое соотношение свободного тестостерона к эстрадиолу. В более поздней работе они сообщили о том, что ферментиндуцирующие АЭП по сравнению с ламотриджином связаны с более благоприятным профилем уровня стероидного баланса (ниже уровень д-гидроэпиандростерона сульфата и выше отношение андростендиона к эстрадиолу), однако издержками являются снижение биодоступности тестостерона и сексуальной функции подтвердили, что у пациентов, леченных КМЗ, было более значительное повышение SHBG и свободного тестостерона по сравнению с пациентами, получавшими вальпроаты и новые АЭП — ламотриджин, топамакс и левитирацетам.
В ряде исследований изучали сперматогенез. Наиболее обстоятельное исследование провели J. I. Isojarvi и соавт. (2004), установившие, что карбамазепины или парциальные эпилепсии могут снижать концентрацию, изменять морфологию и подвижность сперматозоидов, а вальпроаты или генерализованные эпилепсии — их морфологию и подвижность, окскарбазепин — только морфологию. Тем не менее височно-долевая эпилепсия как таковая может сочетаться с изменениями уровня GRH и тестостерона, чем можно объяснить изменения спермы.
Если исследования профиля половых гормонов и качества спермы не представляют серьезных ме-тодологических трудностей, то этого никак нельзя сказать об изучении сексуальных возможностей и сексуального поведения. Как справедливо подчеркивают G. Montouris и G. L. Morris (2005), пациенты стесняются обсуждать эту тему, а врачи также считают это для себя неудобным. Согласно проведенному авторами изучению данных литературы, нарушения сексуального желания и возбуждения наблюдались у 66% мужчин, больных эпилепсией.
G. Luef (2005) в своем сжатом обзоре заключает, что АЭП оказывают неблагоприятное влияние на мужскую половую сферу, действуя непосредственно на кору большого мозга и опосредованно через гормональную поддержку сексуального поведения.
Вероятно, здесь имеет место значение трех составляющих: эпилептогенного очага, АЭП и психоэмоциональных факторов.
М. Morrell (1997) отмечает роль кортикального механизма — органического поражения или эпилептиформной активности, что особенно относится к лимбическим структурам. При этом, помимо нарушений функций половых гормонов, могут иметь значение расстройства нейротрансмиттерных систем: ГАМКергической, опиоидной и серотонинергической.
Отмечено отсутствие спонтанной утренней эрекции, недостаточной эрекции при половом возбуждении, аноргазмии.
В этом плане особенно интересно исследование G. Murialdo и соавт. (1995), поскольку наблюдались мужчины, находившиеся на монотерапии и достигшие устойчивой клинико-ЭЭГ-ремиссии, так что непосредственное участие припадков и эпилептиформных разрядов можно было исключить. При сравнении двух групп пациентов с нормальной и сниженной сексуальностью (импотенцией) значительная разница была только по содержанию эстрадиола, хотя снижение уровня SHBG по сравнению со здоровыми имело место в обеих группах наблюдений. В другом исследовании, где изучали гормональный профиль и на основании индивидуального интервью оценивали сексуальное поведение, было выявлено, что гипосексуальность напрямую связывается с низким уровнем тестостерона. Е. Tauboll (2007) связал снижение у мужчин либидо, потенции и трудности достижения оргазма напрямую с гипогонадизмом. У мужчин, больных эпилепсией, тщательное интервьюирование выявило снижение сексуального желания и возбуждения. В более поздней работе G. Sare и соавт. (2007) этот фактор зафиксировали у 48% мужчин, больных эпилепсией. М. Morrell и соавт. (1994) было найдено уменьшение генитальной вазоконгестии в ответ на сексуальные стимулы у мужчин и женщин с височной эпилепсией. Вероятное значение церебрального компонента отмечено в работах R. Hierons, М. Saunders (1996). Импотенцию отмечали у 12 из 15 больных эпилепсией мужчин, причем у 3 ее возникновению за несколько мес. предшествовало появление припадков. Автор указывает на непосредственную роль передней части височной доли. В другом исследовании подчеркивается значение иктальной активности в медиальных височных структурах: сексуальная мотивация была утрачена после начала припадков и возобновилась после височной лобэктомии.
Естественно, что имеют значение и другие факторы — локализация эпилептического очага и сами припадки, как это было показано еще в 1967 г. указанными авторами на больных, перенесших хирургическое лечение, и позже подтверждено другими учеными.
Поскольку старая кора (гиппокамп) и подкорка (миндалина) являются структурами, стоящими на вершине церебрально-гипофизарно-гонадной оси, а мезиальная височная эпилепсия — это та эпилепсия, при которой эпилептогенные очаги находятся в этих и соседних структурах, возникает закономерный вопрос о сексуальной функции и уровне половых гормонов у больных височной мезиальной эпилепсией и невисочной эпилепсией.
В исследованиях J. Bauer (2004) установлено, что расположение очага в височной доле сочетается с более низким уровнем общего и свободного тестостерона по сравнению с экстратемпоральным очагом. Именно на модели височной эпилепсии наиболее очевидны нарушения биодоступности тестостерона, снижение концентрации гонадотропин-стимулирующего гормона, ответа LG на GRH, а также пролактина.
В ряде исследований показано влияние АЭП на сперматогенез. J. 1. Isojarvi и соавт. (2004) выявили уменьшение объема тестикул у больных генерализованной эпилепсией, получающих вальпроат, в то время как у пациентов с парциальной эпилепсией, леченных КМЗ, этого фактора не было. В этой же группе больных генерализованной эпилепсией было обнаружено изменение морфологии и подвижности сперматозоидов, а в группе больных парциальной эпилепсией, принимающих КМЗ, тестикулярный объем не отличался от контроля.
Указанные гормональные нарушения лежат в основе сексуальной дисфункции у мужчин, больных эпилепсией, они имеют место в 1/3—2/3 случаев.
Непосредственный механизм снижения потенции был исследован Sh. A. Hamed и соавт. (2015) с помощью дуплексной ультразвуковой сонографии. Кроме того, оценено васкулярное состояние полового члена в двух группах мужчин: больных эпилепсией и в группе контроля. Артериальная недостаточность и ее сочетание с венозной была установлена почти поровну у 84,62% больных. При этом была выявлена корреляция с длительностью заболевания и со степенью тревоги. Предполагается роль как эпилепсии, так и системного атеросклероза [Hamed Sh.A. et al., 2015].
Несомненна также роль социальных и психических факторов, в частности низкой самооценки в связи с болезнью и оценкой своих возможностей. Более того, S. Duncan (2005), не найдя существенных различий между больными эпилепсией и здоровыми мужчинами в возрасте 18—60 лет по уровню свободного тестостерона, эстрадиола и андростендиона, полагает, что психоэмоциональное состояние является главным фактором, влияющим на сексуальные нарушения у мужчин при эпилепсии.
Irina Moos (2014) в докладе «Я не вполне мужчина» справедливо подчеркнула, что сексуальность оказывает большое влияние на идентификацию, самосознание и соматические ощущения мужчин, больных эпилепсией.
Интересно, что у больных эпилепсией мужчин встречаются оргазминдуцируемые припадки. A. Sengupta и соавт. (2010) опубликовали уникальное наблюдение, поскольку во время оргазма была записана ЭЭГ и обнаружен очаг в левой гемисфере (см. гл. 18).
Естественно, встает вопрос, возможна ли медикаментозная коррекция этих нарушений заместительной терапией, т.е. применением тестостерона. В литературе есть данные о положительном эффекте такого лечения, в частности при внутримышечном введении тестостерона, однако, по другим данным, улучшение недостаточно действенно, чтобы обойтись одним тестостероном. Причиной является активация превращения тестостерона в эстрадиол, поэтому более результативно применение сочетания тестостерона с ингибитором ароматазы — фермента, метаболизирующего тестостерон в эстрадиол. Показана достаточная эффективность такого сочетания при использовании тестолактона, при этом у пациентов увеличивалось содержание в крови тестостерона и снижалось содержание эстрадиола. В другой публикации сообщалось о пациенте, у которого под влиянием только одного ингибитора ароматазы (в данном случае летрозола) улучшилась потенция, при этом уровень тестостерона повышался также, как LH и FSH, aSHBG снижался. Следует помнить, что виагра и родственные ей препараты метаболизируются в печени с помощью цитохрома Р450, поэтому их применение в сочетании с ферментиндуцирующими АЭП нецелесообразно.
Есть еще один аспект эпилепсии, который привлекает достаточное внимание в отношении женщин и практически не исследован у мужчин: отношение к своей болезни и оценка пациентом влияния эпилепсии на его статус. Пробел в известной степени восполнило исследование, проведенное в Великобритании. Был разработан подробный опросник — 1200 вопросов. В исследовании приняли участие 373 пациента, ответы которых были проанализированы. Главными факторами неудовлетворенности в связи с влиянием эпилепсии и лечения были запрет на вождение автомобиля; изменение типа работы с уменьшением заработка; отрицательное влияние на память. Интересно, что большинство мужчин ответили, что болезнь не мешает им быть хорошими родителями, а также отношениям с партнерами. При этом соответственно 37 и 24% опрошенных ответили, что данный вопрос не относится к ним, так как они одиноки. Эти цифры соответствуют общедемографическим данным.
Таким образом, на первом и втором местах оказались традиционно социальные мужские приоритеты — автомобиль и работа.
Книга "Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. Руководство для врачей"
Автор: Карлов В. А.
В руководстве представлены результаты 60-летней работы автора в области детской и взрослой неврологии и эпилептологии. Впервые эпилептология представлена в возрастном континууме. Рассмотрен гендерный аспект эпилепсии, особенно важный у женщин. Представлены аспекты сущности эпилепсии, механизмов противоэпилептической защиты и пароксизмальности мозга. В течение 30 лет изучался патогенез абсансных припадков, впервые было показано их очаговое происхождение.
На базе представления о стимулсенситивных припадках рассмотрено взаимоотношение между затылочным и лобным центрами зрительной функции, динамика концепции эпилептического статуса с учетом его пятидесятилетнего изучения; впервые обнаружены и изучены альтернативные взаимоотношения между судорожными эпилептическими припадками и дисфорией, значение коморбидности у больных эпилепсией с внезапной необъяснимой смертью.
Особое внимание уделено современной стратегии и тактике лечения эпилепсии, включая альтернативные методы. Рассмотрены социальные и биоэтические аспекты эпилепсии, предложен алгоритм этического сопровождения лечения различных уязвимых групп пациентов с эпилепсией.
Руководство предназначено для научных работников и практикующих врачей — неврологов, эпилептологов, психиатров, педиатров, а также других специалистов, имеющих отношение к эпилепсии.
Предлежание плаценты (placenta praevia) - расположение плаценты, при котором она полностью или частично покрывает внутренний маточный зев. При предлежании плацента находится на пути рождающегося плода («ргае» - «перед», «via» - «на пути») (рис. 1).
Низкое расположение плаценты - расположение плаценты, при котором она располагается в пределах 20 мм от внутреннего маточного зева, но не перекрывает его.
Врастание плаценты или патологическое прикрепление плаценты (placenta accreta spectrum, PAS) - патологическое состояние беременности, связанное с избыточной инвазией плаценты в стенку матки.
При патоморфологическом исследовании матки или ее удаленной части с вросшей плацентой многие годы в нашей стране и за рубежом было принято выделять следующие степени врастания плаценты (рис. 2)
- placenta accreta - плотное прикрепление плаценты к миометрию, при котором грани между компактным слоем децидуальной оболочки и ворсинами хориона нет;
- placenta increta - ворсины хориона проникают в мышечный слой;
- placenta percreta - ворсины хориона, прорастая миометрий, достигают серозного слоя, а прорастая его, поражают соседние органы, чаще - заднюю стенку мочевого пузыря.
Рис. 1. Предлежание плаценты.
Рис. 2. Степени врастания плаценты (а,б).
Наибольшая дискуссия возникает в отношении понятия placenta accreta, которое, с одной стороны, означает наличие патологической плацентации, с другой - отражает наименьшую глубину прорастания (в переводе «accreta» - прирастание) ворсинами хориона стенки матки. Вышесказанное привело к по-пытке общего обозначения врастания плаценты такими терминами, как «abnormally invasive placenta», «invasive placentation», «placental invasion», «placenta percreta». В отношении понятия «placenta accreta», как приращения к миометрию, в литературе тоже возникли дискуссии. По данным К. М. Chalubinski и соавт. (2013), кровопотеря при placenta accreta нередко существенно не отличается от физиологической, а плацента может быть отделена рукой. Создается впечатление, что в понятие placenta accreta авторы включали как истинное врастание плаценты, так и то, что в классических учебниках нашей страны называли плотным прикреплением плаценты («placenta adherens»).
Таблица 1. Классификация FIGO
Рис. 3. Варианты схематических изображений классификации FIGO
Т1- прорастание серозного слоя матки, врастание в верхушку задней стенки мочевого пузыря с вовлечением верхних пузырных и маточных артерий;
Т2 - врастание в параметрий с вовлечением маточных, мочеточниковых и запирательных артерий;
ТЗ - врастание в шейку матки и влагалище с вовлечением влагалищных и шеечных артерий;
Т4 - врастание в шейку матки и влагалище с фиброзными изменениями между маткой и мочевым пузырем.
На наш взгляд, классификация J.M. Palacios-Jaraquemada (Аргентина) наиболее актуальна, поскольку гистологическая классификация всегда ретроспективна и не определяет хирургическую тактику.
Эпидемиология
За последние 35 лет количество данной патологии увеличилось с 1,7 до 577 на 10 000 родов. Распространенность врастания плаценты в Канаде составляет 14,1 на 10 000 родов, в Великобритании - 1,7 на 10 ООО, в Гонконге - 4,8 на 10 000 родов. В России кровотечение в связи с предлежанием плаценты занимает 4-е место в структуре материнской смертности.
Частота врастания плаценты различается в зависимости от региона, страны, города и даже отдельно взятого учреждения здравоохранения. Более половины (52,2%) операций, проведенных во всем мире, заканчиваются проведением гистерэктомии, в 36,9% необходимым является переливание компонентов крови. Врастание плаценты также приводит к повышению риска цистэктомии и даже нефрэктомии, увеличению времени госпитализации, материнской и младенческой смертности.
Главной причиной повышения частоты врастания плаценты, несомненно, является рост частоты родоразрешения путем операции кесарева сечения. Отмечается прогрессивное увеличение частоты данного заболевания с 1960 г. по настоящее время: с 1 на 93 000 родов до 1 случая на 322 родоразрешения. Определяется прямая зависимость: в странах с высоким уровнем оперативного абдоминального родоразрешения распространенность врастания плаценты имеет наиболее высокие значения. В исследовании A. Creanga (2015), охватывающем десятилетний период с 2000 по 2011 г., отмечается, что распространенность врастания плаценты значительно увеличилась на 30,8%, повторяя аналогичную динамику частоты выполнения кесарева сечения за этот же интервал времени. Иначе говоря, частота врастания плаценты в современном акушерстве значительно выше, чем она приводилась авторами в начале XX века. Г. Г. Гентер в 1937 г. указывал, что врастание плаценты - крайне редко встречающаяся патология: 5 врастаний на 70 000 родов, то есть 1:14 000.
В 2006 г. М. Mehasseb и J. Konje указывали на частоту врастания плаценты 1:25 000, то есть 0,04 %. Исчисление проводилось с учетом частоты кесарева сечения и placenta praevia; по данным авторов, риск placenta accreta/percreta составляет 1:4700 родов.
Интересные расчеты частоты врастания плаценты из 540 000 родов приведены G. Каует и соавт.
F.G. Cunningham и соавт. приводили сведения о частоте placenta accreta: 1:2500 в 1980 г. и 1:535 в 2002 г..
Каковы бы ни были данные о частоте врастания плаценты, все исследователи справедливо указывали на увеличение этого осложнения за последние 50 лет в связи с участившимся родоразрешением путем кесарева сечения в нижнем сегменте матки. Действительно, частота кесарева сечения увеличивается во всех странах, в частности, в США в 1970 г. она составляла 5,8%, а в 2008 г. - 32,3%. Стоит отметить, что за последние 25 лет в современной России частота кесарева сечения также заметно возросла - с 10 до 27,9%.
Факторы риска
Еще в 1985 г. S.L. Clark и соавт. представили данные о том, что при предлежании плаценты и наличии одного рубца на матке после кесарева сечения вероятность врастания плаценты составляет 24%, с увеличением числа операций в анамнезе риск возрастает и достигает 67% при наличии четырех и более рубцов. В 2006 г. R. Silver и соавт. в результате ретроспективного анализа получили следующие данные: среди пациенток с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью и более операциями кесарева сечения в анамнезе риск врастания плаценты составил 3, 11,40, 61 и 67 % соответственно.
Но не только рубцы на матке после кесарева сечения представляют собой группу риска врастания плаценты. Рубцовые изменения матки могут сформироваться после интенсивного кюретажа, оперативных вмешательств по поводу синдрома Ашермана, например, около 1/4 пациенток с placenta accreta имели кюретаж в анамнезе.
Некоторые группы исследователей, напротив, акцентируют внимание на повышении частоты врастания плаценты, не связанной с предшествующим кесаревым сечением. Так, например, согласно данным L. Thurn и соавт. (2016), послеродовое кровотечение в анамнезе приводит к шестикратному (95% доверительный интервал (ДИ) = 3,7-10,9) повышению риска врастания плаценты при последующей беременности.
Значимым фактором риска предлежания и врастания плаценты некоторые авторы считают возраст матери. J. Cleary-Goldman и соавт. (2005) доказали, что с увеличением возраста матери (после 35 лет) на каждые 5 лет риск формирования предлежания плаценты возрастает в 2 раза.
Некоторые авторы полагают, что фактором риска предлежания плаценты и ее врастания является также наступление беременности после экстракорпорального оплодотворения. Предполагают, что это может быть обусловлено дистрофическими изменениями эндометрия, нередко сопутствующими бесплодию, сниженной устойчивостью нижних отделов матки, формированием предлежания плаценты.
Этиология и патогенез
Патогенез врастания плаценты неоднозначен и включает патологические изменения материнских и плодовых факторов, управляющих процессами имплантации и плацентации. При нормальной беременности ворсинки хориона имплантируются в губчатый слой децидуальной оболочки матки, что способствует быстрому отделению плаценты и сокращению миометрия после родов, а также уменьшает кровоснабжение плацентарного ложа и обеспечивает надежный гемостаз.
Исторически сложилось так, что аномальная плацентация объяснялась отсутствием или дефицитом слоя Нитабуха. Райсса Нитабух описала наличие темной линии, расположенной проксимальнее базальной пластинки, лежащей под большей частью плаценты, которая, по-видимому, представляла собой в основном внеклеточный или «фибриноидный» слой. Совсем недавно концепция слоя Нитабуха была опровергнута. Работа R. Pijnenborg по имплантации плаценты привела к открытию того, что трофобласт обычно проникает через эндометрий во внутреннюю треть миометрия. Этот четко регулируемый процесс достигает максимума между 9-й и 12-й неделями беременности и является важным процессом при нормально протекающей беременности. Дефицит децидуализации может способствовать развитию аномальной плацентации. По сравнению с остальной частью матки именно нижний сегмент матки содержит относительно меньше децидуализированной ткани. Аналогичным образом кесарево сечение, выскабливание матки или гистероскопическая операция, миомэктомия, удаление эндометрия и эмболизация маточных артерий могут привести к образованию локализованных децидуальных дефектов и, следовательно, аномальной плацентации.
Согласно альтернативной гипотезе, локализованные различия в напряжении кислорода в пределах рубцов на матке могут способствовать развитию аномальной плацентации. Человеческий эмбрион развивается в относительно гипоксической среде, и in vitro работа предполагает, что разница в напряжении кислорода определяет, будут ли клетки цитотрофобласта размножаться или вторгаться. Эмбрионы могут преимущественно имплантироваться в области рубцов на матке и недостаточной децидуальной оболочки из-за относительного дефицита кровотока и напряжения кислорода. Известно, что относительная гипоксия в области рубца стимулирует туда миграцию бластоцисты, таким образом, повышая риск возникновения placenta accreta. Инвазия трофобласта регулируется многими факторами, среди которых широко описаны VEGF, PIGF and sFlt-1. Концентрация кислорода играет ключевую роль в данном процессе: гипоксия стимулирует пролиферацию экстравиллезного трофобласта, повышая экспрессию генов этих регуляторных белков. Недостаток кислорода приводит к пролиферации вневорсинчатого трофобласта и синтезу мРНК VEGF, в то время как нормоксия, напротив, оказывает ингибирующий эффект. Таким образом, подтверждается высказанная ранее теория о мультифакториальности патогенетических путей развития врастания плаценты, подчеркивающая роль ростовых, ангиогенных факторов, а также паракринной и аутокринной регуляции процесса инвазии популяции клеток трофобласта.
Таким образом, можно предположить, что патофизиологической основой врастания плаценты является фиброз миометрия, инициирующий некроз стенок сосудов. Данный процесс приводит к пролапсу ворсинок хориона в просвет сосудов и образованию сосудистых лакун, неососудов.
Книга "Врастание плаценты в рубец на матке после кесарева сечения. Диагностический и хирургический атлас"
Авторы: Савельева Г. М., Курцер М. А., Шмаков Р. Г.
В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост частоты врастания плаценты, что связывают с прогрессирующим увеличением частоты выполнения кесарева сечения. Клиническая трудность данной патологии объясняется высоким риском развития кровотечения как во время беременности, так и самого оперативного родоразрешения за счет частого сочетания врастания с предлежанием плаценты.
Пионером органосохраняющих операций в нашей стране является академик М. А. Курцер, который в начале 2000-х годов первым в России стал разрабатывать и внедрять органосохраняющую методику родоразрешения пациенток с врастанием плаценты.
В книге освещены наилучшие мировые практики в диагностике и ведении беременности, особенности анестезиологического пособия, трансфузиологической тактики и, главное, хирургическая анатомия малого таза, основные виды оперативных техник при врастании плаценты.
В данном издании представлен опыт проведения операций по поводу врастания плаценты мультидисциплинарными командами Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова, а также Группы компаний «Мать и дитя». На сегодняшний день это наибольший опыт не только в Российской Федерации, но и в мире.
Книга содержит огромный иллюстративный диагностический и операционный материал.
Содержание книги "Врастание плаценты в рубец на матке после кесарева сечения. Диагностический и хирургический атлас" - Савельева Г. М., Курцер М. А., Шмаков Р. Г.
Определение и классификация
Эпидемиология
Факторы риска
Этиология и патогенез
Раздел 1. Диагностическим атлас
Жалобы и анамнез
Инструментальные диагностические исследования
Ультразвуковая диагностика
Ультразвуковые признаки врастания плаценты Степени инвазии плаценты
Магнитно-резонансная томография
Стандартизованная система оценки результатов MPT MAPI-RADS
