Гиперкальциемия: симптомы, причины и первичный гиперпаратиреоз. Лекция для врачей

Лекция для врачей "Гиперкальциемия: симптомы, причины и первичный гиперпаратиреоз" (отрывок из книги "Минеральный обмен" - Мелмед Ш., Полонски К. С., Ларсен П. Р., Кроненберг Г. М.)

Гиперкальциемия

Зависимая от паратиреоидного гормона гиперкальциемия

Полезно выделить две категории гиперкальциемии: (1) гиперкальциемия, связанная с дисфункцией клеток паращитовидных желез, (2) гиперкальциемия, возникающая, несмотря на соответствующую супрессию со стороны паращитовидных желез. Это различие особенно полезно в клинической практике, поскольку оно подчеркивает центральное значение анализа уровня ПТГ в диагностическом подходе к пациентам с гиперкальциемией. Отклонения в паращитовидных железах связаны с гиперкальциемией в трех случаях: (1) первичный гиперпаратиреоз, (2) СГГ и (3) литий-индуцируемая гиперкальциемия.

Первичный гиперпаратиреоз

При первичном гиперпаратиреозе первичное отклонение в тканях паращитовидных желез приводит к неадекватной секреции ПТГ. Напротив, повышенную секрецию ПТГ, которая представляет собой соответствующий ответ на гипокальциемию, называют вторичным гиперпаратиреозом. Чрезмерно высокая концентрация ПТГ в сыворотке крови при первичном гиперпаратиреозе в свою очередь поддерживает избыточную реабсорбцию кальция в почках, фосфатурию и синтез 1,25(OH)₂D₃, так же как и повышенную резорбцию костной ткани. Такое действие ПТГ создает характерный биохимический фенотип гиперкальциемии и гипофосфатемии, потери кортикального вещества кости, гиперкальциурии, различных клинических последствий хронической гиперкальциемии. Наиболее часто (75-80% случаев) первичный гиперпаратиреоз бывает следствием возникновения одной или нескольких аденом в ранее нормальных паращитовидных железах, однако в 20% случаев возможна диффузная гиперплазия всех паращитовидных желез, а также иногда выявляют карциному паращитовидных желез (менее 1-2%).

Классический первичный гиперпаратиреоз. Заболевание костей «генерализованная фиброзная остеодистрофия» впервые было описано фон Реклингхаузеном в 1891 г., но этиологическая связь между этим заболеванием и новообразованиями в паращитовидных железах не была установлена до 1925 г., когда Мандл получил клиническое подтверждение в результате удаления паращитовидной аденомы у молодого мужчины с тяжелым заболеванием костей. По данным ранних клинических описаний первичного гиперпаратиреоза, заболевание проявляется как определенно нечастое нарушение со значительными показателями заболеваемости и смертности, при котором практически у всех пациентов развивается рентгенографически значимое или симптоматическое вовлечение скелетных костей, либо почек, либо обеих систем.

Вовлечение скелета при «классическом» первичном гиперпаратиреозе отражает резкое и генерализованное повышение остеокластной костной резорбции, которое сопровождается фиброваскулярным замещением костного мозга и повышенной активностью остеобластов. При рентгенологическом исследовании (рис. 1.21) видны генерализованная деминерализация кости с огрублением рисунка костных перекладин (из-за остеокластной резорбции мелких перекладин); характерная субпериостальная резорбция, часто наиболее выраженная на фалангах пальцев рук, которая дает неровную, зазубренную картину внешнего субпериостального слоя компактного вещества кости и может прогрессировать до обширной кортикальной резорбции; костные кисты, как правило, многочисленные, которые содержат коричневатую серозную или слизеподобную жидкость, имеют тенденцию к появлению в центральной медуллярной части пястных костей, ребер или костей таза и могут расширяться, достигая вышележащего кортикального слоя с его разрушением; остеокластомы, или бурые опухоли, состоящие из многочисленных многоядерных остеокластов («гигантских клеток»), смешанных со стромальными клетками и матриксом, которые чаще всего расположены в губчатом веществе челюстей, длинных костях, ребрах; а также патологические переломы.

Рис. 1.21. Рентгенограмма руки пациента с тяжелым первичным гиперпаратиреозом. Необходимо отметить выраженное ремоделирование, связанное с участком интенсивного ремоделирования кости в III пястной кости, в дополнение к широко распространенным признакам субпериостальной, эндостальной и трабекулярной резорбции.

На рентгеновских снимках кости черепа могут иметь вид с мелкими пятнами по типу «соль с перцем», утратой резкости на внутреннем и внешнем кортикальном слоях. Дентальные рентгеновские снимки, как правило, демонстрируют эрозию или исчезновение lamina dura из-за субпериостальной резорбции, часто с распространением на соседствующую нижнечелюстную кость. Эрозия и деминерализация кортикального слоя кости могут приводить к рентгенологическому исчезновению некоторых костей, что наиболее заметно на кончиках дистальных фаланг пальцев рук, нижнебоковом кортикальном слое дистальной трети ключиц, дистальной части локтевой кости, нижней границе шейки бедра и лобковой кости и проксимальном отделе большеберцовой кости в медиальной плоскости. Клинические проявления, коррелирующие с этими изменениями, могут включать ноющую боль в костях, «пригибание» плеч, кифозы и уменьшение роста, а также коллапс латеральных ребер и таза с формированием «куриной груди» и трехлучевой деформации соответственно.

Почечные манифестации классического тяжелого первичного гиперпаратиреоза включают рецидивирующий кальциевый нефролитиаз, нефрокальциноз и нарушения функций почек в диапазоне от снижения концентрационной способности до конечной стадии почечной недостаточности. Связанные признаки и симптомы включают рецидивирующие боли в боку, полиурию и полидипсию. Никакие уникальные черты почечнокаменной болезни при первичном гиперпаратиреозе не позволяют отличить ее от почечнокаменной болезни, связанной с другими, более частыми причинами образования кальциевых почечных камней. Почечнокаменная болезнь чаще может быть рецидивирующей и тяжелой, у некоторых пациентов камни могут целиком состоять из фосфата кальция вместо чистого оксалата или смесей оксалата и фосфата, что чаще встречается при других нарушениях. У пациентов, диагноз которым был поставлен до 1965 г., частота, с которой нефролитиаз становился осложнением первичного гиперпаратиреоза, была высокой — от 60 до 80% (в настоящее время менее 25%), однако в исследованиях сплошной выборки пациентов, проведенных на протяжении последних 50 лет, первичный гиперпаратиреоз был причиной менее чем 5% всех случаев образования кальциевых камней в почках.

Другие клинические признаки, которые были описаны в связи с классическим тяжелым первичным гиперпаратиреозом, — конъюнктивальные кальцификации, лентовидная кератопатия, артериальная гипертензия (50%), симптомы со стороны ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, запор или боль в животе), язвенная болезнь желудка, острый или хронический панкреатит. Вопрос о том, увеличивает ли первичный гиперпаратиреоз риск язвенной болезни желудка и панкреатита, остается противоречивым. Хотя гиперпаратиреоз связан с повышенным риском артериальной гипертензии, не было показано, что успешное удаление паращитовидных желез приводит к коррекции гипертензии.

Жалобы и симптомы при первичном гиперпаратиреозе могут быть следствием вовлечения костей (перелом, боль в костях) или почек (почечные колики, почечная недостаточность), язвенной болезни желудка, панкреатита или гиперкальциемии как таковой (слабость, апатия, депрессия, полиурия, запор, кома). Наличие и тяжесть психоневрологических симптомов, в частности, плохо коррелируют с концентрацией кальция в сыворотке крови, хотя полное отсутствие таких симптомов характерно для очень малого числа пациентов с тяжелой гиперкальциемией. Наиболее вероятно проявление таких симптомов у пожилых людей. Специфический нервно-мышечный синдром, впервые описанный в 1949 г., но редко наблюдаемый на сегодняшний день, включает симметричную проксимальную слабость и нарушение походки с мышечной атрофией, характерными электромиографическими нарушениями, генерализованной гиперрефлексией и фасцикуляцией языка.

Первичный гиперпаратиреоз на современном этапе. Спектр клинических проявлений первичного гиперпаратиреоза существенно изменился начиная с первой половины 1970-х годов, с введением рутинного многоканального скрининга биохимического анализа крови, который выявил широкую выборку пациентов с ранее не подозреваемым, бессимптомным заболеванием. В Рочестере, штат Миннесота, например, ежегодная частота выявления заболевания резко возросла с 0,15 до 1,12 на 1000 человек — при сравнении периода до введения скрининга (1965-1974 гг.) и 1975 г., когда был введен рутинный скрининг. Пик частоты случаев выявления заболевания приходится на шестой десяток лет жизни, заболевание редко возникает у пациентов в возрасте до 15 лет. Оно развивается в 3 раза чаще среди женщин, для которых возраст постановки диагноза немного превышает возраст постановки у мужчин. Впоследствии частота регистрации случаев первичного гиперпаратиреоза упала, это уменьшение может не быть просто остаточным эффектом «охвата популяции», поскольку показатель оставался низким в ходе ряда проверок в Рочестере, штат Миннесота, последняя из которых проведена в период с 1992 по 2001 гг., при этом показатель частоты выявления заболевания составлял 0,21 на 1000.

Частота выявления случаев слабо выраженного или бессимптомного заболевания может еще больше снизиться в будущем в связи с экономическими причинами, ограничивающими проведение рутинного скрининга биохимического анализа крови в условиях оказания основной медицинской помощи. С другой стороны, необходимость использования выраженной гиперкальциемии в качестве диагностического критерия может приводить к заниженной оценке истинной частоты возникновения заболевания. К примеру, при определении уровня кальция и иммунореактивного ПТГ в сыворотке крови в большой выборке женщин в Швеции, проходящих рутинный маммографический скрининг, распространенность неподозреваемого первичного гиперпаратиреоза, определяемого по критериям, включавшим сочетание содержания кальция в сыворотке крови, находящегося на верхней границе нормы, и повышенного или находящегося на верхней границе нормы уровня иммунореактивного ПТГ, составила 2,1%. У двух третей этих женщин (72/109) зарегистрирована нормокальциемия (10,0-10,4 мг/дл), хотя МПКТ была понижена в целом по группе, а гистологическое подтверждение заболевания получено у 98% пациенток, из которых 61 женщина подверглась хирургическому вмешательству. Помимо этого, широко распространенная практика оценки уровня ПТГ у пациентов с остеопорозом привела к выявлению людей с высоким уровнем ПТГ и нормокальциемией. У многих из них за период последующего наблюдения развилась гиперкальциемия.

Учитывая, что первичный гиперпаратиреоз сегодня часто диагностируют случайно, неудивительно, что немногие пациенты имеют явные признаки и симптомы классического заболевания, а следовательно, всех остальных пациентов относят к категории «бессимптомных». К примеру, только у 2% пациентов с первичным гиперпаратиреозом, живущих в административном округе Олмстед, штат Миннесота, и только у 17% из 121 пациента, исследованного в академическом справочно-академическом центре города Нью-Йорка, присутствовали классические симптомы заболевания. У большинства из них соответствующим симптомом был уролитиаз. Однако многие врачи заявляют, что большинство пациентов, рассматриваемых как имеющие «бессимптомный» первичный гиперпаратиреоз и лишь минимально повышенный уровень кальция в сыворотке крови, фактически страдают от различных психоневрологических или других симптомов, и их состояние может улучшиться после хирургического вмешательства с лечебной целью. Эти симптомы, к которым относятся быстрая утомляемость, слабость, забывчивость, депрессия, соматизация, полидипсия, полиурия, а также боль в костях и суставах, однако, часто возникают у в остальном здоровых людей. В малых рандомизированных исследованиях хирургического вмешательства по поводу первичного гиперпаратиреоза (см. ниже) влияние хирургической операции на показатели качества жизни было противоречивым. Это остается критической проблемой, как и создание менее инвазивных способов операционного доступа и опасения относительно риска переломов, рака и летального исхода, которые понижают порог принятия решения о проведении хирургической операции у многих пациентов с этим заболеванием (см. ниже). В этом разделе термин «бессимптомный первичный гиперпаратиреоз» относится к пациентам, у которых отсутствуют признаки или симптомы классического заболевания, независимо от того, есть ли у них слабо заметные симптомы, указанные выше.

Естественное развитие бессимптомного первичного гиперпаратиреоза при отсутствии лечения на сегодняшний день остается не полностью изученным. У малого количества пациентов происходит прогрессирование заболевания, выражающееся в повышении уровня кальция в сыворотке крови или моче до крайних значений, проявлении дисфункции почек или нефрокальциноза либо в ухудшении остеопении в течение многих лет наблюдения. С другой стороны, у небольшого количества пациентов при отсутствии хирургического вмешательства в течение 15 лет было отмечено разрушение компактного вещества кости шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости, что указывает на потенциальную важность продолжительного мониторинга состояния таких пациентов. Помимо этого, в ходе наблюдения за большой когортой пациентов с хронической гиперкальциемией (и предполагаемым первичным гиперпаратиреозом), выявленной при скрининговом обследовании здоровья населения в Швеции, был отмечен повышенный риск смертности, в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний. Сходные наблюдения сделаны в ходе длительного исследования пациентов с гиперпаратиреозом, перенесших хирургическую операцию. В качестве факторов, вносящих вклад в этот повышенный риск вместе с гиперкальциемией как таковой, были названы связанные с ней артериальная гипертензия, гиперурикемия и непереносимость глюкозы. При первичном гиперпаратиреозе также были описаны нарушения, связанные с кальцификацией сердца и гипертрофией левого желудочка (обратимой при успешном удалении паращитовидных желез). Повышенный риск смертности по причинам, связанным с сердечно-сосудистой системой, может быть характерен только для тяжелого гиперпаратиреоза, поскольку такой повышенный риск был ограничен верхним квартилем распределения значений уровня кальция в сыворотке крови в исследовании, проведенном в административном округе Олмстед. Для остальных пациентов был отмечен в целом пониженный риск смерти. Также был описан повышенный на 40% риск злокачественных новообразований среди 4163 пациентов из Швеции, которые перенесли хирургическую операцию по поводу гиперпаратиреоза (предположительно, симптоматического) более года назад. Было выдвинуто предположение о том, что такой повышенный риск смертности и развития злокачественных новообразований, даже подтвержденный, может быть применим только в отношении больных более тяжелым гиперпаратиреозом, чем «бессимптомная» версия, наблюдаемая на сегодняшний день в типичном случае.

Поражение костей при современном, преимущественно слабо выраженном гиперпаратиреозе бывает намного более легким, чем отклонения, связанные с классическим заболеванием. С гистологической точки зрения частота случаев активации новых циклов ремоделирования костной ткани увеличена. Поскольку фаза восстановительного образования костной ткани в каждом сайте ремоделирования занимает намного больше времени, чем начальная фаза резорбции, такая повышенная частота активации циклов ремоделирования неизменно увеличивает окружающий объем «пространства ремоделирования» и, следовательно, пористость кости. В зависимости от частоты и величины сопровождающего увеличения активности остеобластов и итогового местного баланса между общим образованием и резорбцией костной ткани объем минерализованной кости может еще более уменьшаться, оставаться стабильным или даже увеличиваться (несмотря на увеличенное пространство ремоделирования). По невыясненным причинам достигаемый баланс между увеличенной резорбцией и образованием костной ткани при первичном гиперпаратиреозе зависит не только от тяжести гиперпаратиреоза, но и от расположения кости в скелете. Так, общая резорбция эндостальной костной ткани может преобладать в кортикальных слоях, тогда как общая аппозиция минерального материала способна происходить в губчатых слоях кости, судя по оценке гребня подвздошной кости с помощью биопсии (рис. 1.22). Так, МПКТ может быть сильно уменьшена, особенно в местах, в которых преобладает компактное вещество кости, таких как средняя часть лучевой кости, на величину до 10-20%. И напротив, исследования, проведенные с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА), показали относительное сохранение костной массы позвонков при первичном гиперпаратиреозе. Несмотря на эти данные, указывающие на сохранение массы губчатой костной ткани при первичном гиперпаратиреозе, частота переломов позвонков увеличивается. Объяснение этого парадокса связано с нарушениями микроархитектуры губчатого костного вещества (и компактного вещества), которые можно выявить с использованием периферической количественной компьютерной томографии (КТ) с высоким разрешением либо путем оценки показателей для губчатой костной ткани при проведении ДЭРА. Эти нарушения отражают сдвиги от пластинчатой к столбчатой микроструктуре, которые ослабляют кость и, предположительно, становятся причиной повышенного риска перелома позвонков. После успешного удаления паращитовидных желез наблюдают сокращение этих дефектов.

Рис. 1.22. Образцы гребня подвздошной кости, взятые путем биопсии у пациента с первичным гиперпаратиреозом (слева) и у здорового контрольного испытуемого (справа). Снимки сделаны с использованием сканирующей электронной микроскопии. Следует отметить истончение кортикального слоя кости и, напротив, сохранение губчатого вещества кости у пациента с гиперпаратиреозом.

Почечные камни отмечают только у 10-25% пациентов с первичным гиперпаратиреозом, хотя треть пациентов с бессимптомным заболеванием могут иметь в той или иной степени выраженную почечную дисфункцию, связанную либо со значительным уменьшением клиренса креатинина, либо с нарушением способности к концентрированию или подкислению. Эти нарушения почечных функций не прогрессируют у большинства больных. Никакие параметры тяжести заболевания не коррелируют с пониженной СКФ. Однако связь образования почечных камней с первичным гиперпаратиреозом рассматривают как показание к проведению паратиреоидэктомии, поскольку успешное хирургическое вмешательство, как правило, предотвращает дальнейшее развитие симптоматической почечнокаменной болезни. С другой стороны, в настоящее время на основании биохимических анализов крови или мочи невозможно с уверенностью предсказать, у каких бессимптомных пациентов с гиперпаратиреозом может развиться почечнокаменная болезнь. У больных с почечными камнями более вероятно наличие гиперкальциурии, чем ее отсутствие, однако менее чем у трети пациентов с гиперкальциурией и гиперпаратиреозом фактически образуются камни.

Этиология и патогенез. Возникновение аденом паращитовидных желез обусловлено мутациями ДНК паратиреоидных клеток. Эти мутации дают пролиферативное преимущество или преимущество выживания пораженным клеткам над их нормальными соседями. Вследствие этого преимущества потомки одной конкретной паратиреоидной клетки, клон клеток, формируют аденому.

В паратиреоидных клетках отдельных аденом паращитовидных желез отсутствуют множественные участки хромосом. Такие генетические делеции, вероятно, отражают удаление генов-супрессоров опухолевого роста. Эти хромосомальные локусы включают части хромосомы 1p-pter (40% аденом), 6q (32% аденом), 15q (30% аденом) и 11q (25-30% аденом). Многие делеции 11q бывают ассоциированными в хромосоме 11 без делеций с мутациями гена, кодирующего фактор транскрипции менин, и с геном множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (MEN1 — от англ. multiple endocrine neoplasia type 1). Так, этот ген часто вовлечен в соматические мутации у пациентов со спорадическими аденомами паращитовидных желез. Также обнаруживают соматические мутации в митохондриальных геномах фракции аденом главных клеток паращитовидных желез и (даже чаще) в так называемых оксифильных аденомах, клетки которых имеют митохондрии с отклонениями в морфологии. Широко распространенное присутствие соматических мутаций в спорадических аденомах паращитовидных желез, которые поддаются выявлению только потому, что большое количество клеток любой одной опухоли имеет одну и ту же делецию, представляет собой самое убедительное доказательство того, что аденомы паращитовидных желез — продукт клональной экспансии мутантных клеток.

Выявлен один протоонкоген опухолей паращитовидных желез — PRAD1, или ген циклина D1. Этот ген обнаружен в точке разрыва при инверсии в хромосоме 11 аденомы паращитовидных желез. Данная инверсия ведет к тому, что регуляторный участок гена ПТГ и ДНК, кодирующая циклин D1, оказываются расположены рядом. Следствием этого становится сверхэкспрессия гена циклина D1. Циклин D1 — важный регулятор перехода из фазы G1 клеточного цикла (следует после митоза) к фазе S (связана с синтезом ДНК), и его мутации или амплификации обнаруживают в клетках широкого ряда злокачественных новообразований. Сверхэкспрессия циклина D1 происходит приблизительно в 20% аденом паращитовидных желез, хотя перестройки гена циклина D1 были выявлены только в 5% аденом. Сверхэкспрессия циклина D1 в паращитовидных железах у трансгенных мышей приводит к образованию аденом паращитовидных желез и гиперкальциемии в течение многих месяцев. Фенотип этих мышей демонстрирует, что сверхэкспрессия циклина D1 может вызывать первичный гиперпаратиреоз.

Усовершенствования методологии секвенирования ДНК позволили осуществить секвенирование практически всех экзонов генома человека, этот вид секвенирования «полного экзома» был проведен двумя исследовательскими группами. Наиболее впечатляющие данные, полученные в этих исследованиях (в которых было проведено секвенирование в общей сложности для 24 опухолей), свидетельствуют о том, что в таких опухолях приходится в среднем 7 мутаций экзома на опухоль [за исключением одной опухоли со 110 мутациями в сочетании с мутацией гена защиты теломеров 1 (POT1), относительно которой известно, что она увеличивает генетическую нестабильность]. Такое число существенно ниже количества мутаций, обычно обнаруживаемых в раковых опухолях, которые были подвергнуты секвенированию. В обоих исследованиях 35% опухолей несли мутации в гене MEN1, обычно в сочетании с делецией второго гена MEN1. В этой серии опухолей не было обнаружено частых мутаций никакого другого гена, хотя во второй раз при проведении испытаний большей серии опухолей на присутствие этой мутации была обнаружена мутация известного онкогена, активирующая мутация гена EZH2. Секвенирование полного генома для выявления хромосомных перестроек или амплификации генов спланировано не было.

Как можно ожидать для заболеваний, вызываемых мутациями ДНК, аденомы паращитовидных желез чаще встречаются у пациентов, которые подвергались облучению области шеи на несколько десятилетий раньше, при этом большая доза облучения связана с повышенным риском. Однако у большинства пациентов в анамнезе отсутствуют данные о воздействии специфичных мутагенов. Интересный вывод о том, что нарушения физиологии витамина D могут предрасполагать к возникновению первичного гиперпаратиреоза, был сделан на основании наблюдений, согласно которым у пациентов с аденомами паращитовидных желез более вероятно присутствие определенного аллеля гена PBD по сравнению с другими людьми. У таких пациентов были опухоли с особенно низким уровнем мРНК, кодирующей PBD. Тем не менее в аденомах паращитовидных желез не были обнаружены никакие мутации участков гена, кодирующего PBD.

Причина спорадической первичной гиперплазии паращитовидных желез неясна. Известный стимул пролиферации клеток паращитовидных желез — низкий уровень кальция или 1,25(OH)₂D₃ в крови — при этом заболевании не выявлен. Предположительно, какой-то другой стимул вне паращитовидных желез либо генетическое нарушение, присутствующее во всех четырех паращитовидных железах, приводят к неадекватной пролиферации клеток. Такие нарушения были обнаружены при нескольких наследственных формах гиперплазии паращитовидных желез (см. далее), однако в большинстве случаев гиперплазия паращитовидных желез не выявляется в семейном анамнезе.

Четко выражено классификационное разграничение между аденомой как результатом клональной пролиферации и гиперплазией как результатом поликлонального роста. В некоторых условиях, однако, клональная экспансия может происходить на фоне существующей неклональной пролиферации. Наиболее четкий пример такого осложнения был обнаружен в крупных железах, присутствующих на фоне тяжелой почечной недостаточности. Во многих таких железах, удаленных хирургическим путем из-за гиперкальциемии или тяжелого паратиреоид-зависимого заболевания костей, были обнаружены признаки клональной пролиферации, осложняющей вторичную гиперплазию. Интересно, что характер хромосомных нарушений в этих клональных опухолях отличается от такового, обнаруживаемого в аденомах паращитовидных желез при отсутствии почечной недостаточности. Аналогичные механизмы могут действовать в различных условиях, связанных со стимулами пролиферации клеток паращитовидных желез, таких как сцепленная с Х-хромосомой гипофосфатемия и долгосрочная терапия препаратами лития. Помимо этого, точно так же, как клональные опухоли могут возникать в условиях вторичной гиперплазии паращитовидных желез, они могут возникать и в условиях спорадической первичной гиперплазии паращитовидных желез и при MEN1.

Проведение границы между аденомой и гиперплазией имеет клиническую значимость, поскольку можно ожидать, что удаление одной железы с отклонениями приведет к излечению от аденомы паращитовидной железы, тогда как для успешного лечения гиперплазии необходимо удаление нескольких желез. К сожалению, дифференциация между аденомой, гиперплазией и нормальной тканью паращитовидных желез при патологическом обследовании неоднозначна. Патологи отличают нормальные паращитовидные железы от паращитовидных желез с отклонениями по увеличенному размеру и недостатку жировой ткани в железах с отклонениями. Были предприняты попытки дифференциации аденомы от отдельных желез с гиперплазией на основе морфологических признаков, однако никакие критерии не были признаны полностью надежными. Образование клональных новообразований в изначально гиперпластических опухолях может объяснить некоторые из затруднений при постановке патологического диагноза.

Увеличение количества клеток — не единственное отклонение при первичном гиперпаратиреозе. Можно ожидать, что способность нормальных клеток паращитовидных желез обеспечивать супрессию секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию будет обеспечивать защиту организма от длительной гиперкальциемии даже при умеренном увеличении количества клеток паращитовидных желез. К сожалению, эти клетки в аденомах, как правило, демонстрируют нарушение способности реагировать на кальций, со сдвигом достигаемого значения вправо (рис. 1.23). Такой сдвиг достигаемого значения в сочетании с не поддающимися супрессии компонентами секреции ПТГ ведет к установлению нового равновесного состояния, при котором содержание ПТГ и кальция в крови оказывается выше, чем в норме. Молекулярные основы нарушений реактивности клеток паращитовидных желез в настоящее время только начинают проясняться. Клетки аденом паращитовидных желез отвечают на изменения внеклеточного уровня кальция меньшим, по сравнению с нормальным, увеличением внутриклеточного уровня кальция, количество молекул белка CaSR на поверхности клеток сокращено. Возможно, это удивительно, но мутации гена, кодирующего CaSR, в клетках аденом паращитовидных желез не обнаружены. В экспериментальной модели, в которой сверхэкспрессия циклина D1 приводит к первичному гиперпаратиреозу, пониженная экспрессия CaSR обнаружена только после увеличенной пролиферации клеток в течение некоторого времени. Таким образом, пониженная экспрессия CaSR в аденомах паращитовидных желез, вероятно, представляет собой вторичный ответ, возникающий во время образования опухоли. Одним из выявленных регуляторов экспрессии гена CASR в клетках паращитовидных желез служит регулятор развития — gcm2.

Рис. 1.23. Нарушение секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) из клеток, полученных из аденоматозных желез, после стимуляции различными концентрациями кальция в культуре клеток. Закрашенная область демонстрирует картину высвобождения ПТГ (±1 стандартное отклонение) из нормальных клеток паращитовидных желез человека. Рис. А показывает картину, полученную для четырех пациентов с низкой супрессией секреции ПТГ под действием кальция. Рис. Б демонстрирует картину, полученную для четырех пациентов с относительно ненарушенным механизмом супрессии секреции ПТГ под действием кальция. Даже в этой группе значение, достигаемое при кальциевой супрессии, сдвинуто вправо.

Вы читали отрывок из книги "Минеральный обмен" - Мелмед Ш., Полонски К. С., Ларсен П. Р., Кроненберг Г. М.

Дополнительный материла к лекции 

Паратгормон (ПТГ): что это, за что отвечает и как влияет на кальций

Купить медицинскую литературу по эндокринологии в интернет-магазине shopdon.ru

Книга "Минеральный обмен"

Авторы: Мелмед Ш., Полонски К. С., Ларсен П. Р., Кроненберг Г. М.

В книге представлены главы из фундаментального руководства «Эндокринология по Вильямсу», посвященные нарушениям минерального обмена. Затрагиваются вопросы дефицита и избытка кальция, магния, фосфора, натрия и других микроэлементов. Обсуждаются как заболевания, вызывающие эти нарушения, и их лечение, так и фундаментальные основы регуляции обмена этих веществ.

Том содержит новые сведения о ранее малоизученных патологических состояниях и освещает фундаментальные генетические механизмы формирования электролитных нарушений, современные принципы их лечения, в том числе в критических состояниях; многие из публикуемых сведений в таком объеме вряд ли когда-либо попадали в поле зрения врача.

Руководство предназначено врачам-эндокринологам, терапевтам, онкологам, реаниматологам, педиатрам, травматологам. Оно будет также полезно студентам медицинских вузов, ординаторам, интернам и аспирантам, специализирующимся на лечении заболеваний эндокринной системы и нарушений минерального обмена.

Купить медицинскую литературу по эндокринологии в интернет-магазине shopdon.ru

Содержание книги "Минеральный обмен" - Мелмед Ш., Полонски К. С., Ларсен П. Р., Кроненберг Г. М.

Глава 1. Гормоны и нарушения минерального обмена

Основные положения

Основы минерального обмена: роль неорганических ионов

Паратиреоидный гормон

Кальцитонин

Витамин D

Фактор роста фибробластов 23

Гомеостаз кальция и фосфатов

Лабораторные методы оценки минерального обмена

Гиперкальциемия

Гипокальциемия

Нарушения обмена фосфатов

Нарушения обмена магния

Глава 2. Остеопороз и биология костной ткани

Основные положения

Исторические сведения

Биология скелета

Ремоделирование и регуляция костной ткани

Эпидемиология остеопороза и переломов

Патогенез остеопороза

Подход к ведению остеопороза

Глава 3. Мочекаменная болезнь

Основные положения

Эпидемиология мочекаменной болезни

Патогенез образования камней

Клиническая картина и обследование

Лечение

Предметный указатель

Купить медицинскую литературу по эндокринологии в интернет-магазине shopdon.ru