Алкоголь и лекарства: взаимодействия, риск нежелательных реакций и фармакокинетика. Лекция для врачей
Лекция для врачей "Алкоголь и лекарства: взаимодействия, риск нежелательных реакций и фармакокинетика" (по материалам книги "Лекарственно-индуцированные заболевания". Том 1 - Сычев Д. А., Остроумова О. Д.)
Алкоголь как фактор риска лекарственно-индуцированных заболеваний
Среди модифицируемых факторов риска развития ЛИЗ (лекарственно-индуцированные заболевания) употребление алкоголя является одним из самых важных. По данным ВОЗ, в Европе на прием алкоголя приходится самая большая часть общего нездоровья и преждевременной смертности, при этом смертность, обусловленная алкоголем, в европейских странах самая большая в мире. Так, среднее потребление алкоголя на душу населения среди взрослого населения в странах Европейского союза (ЕС), Норвегии и Швейцарии в 2016 г. составило 11,3 л чистого алкоголя, включая 9,9 л алкогольных напитков, прошедших официальную государственную регистрацию алкоголя, и 1,4 л алкоголя незарегистрированного, что эквивалентно в среднем более 170 г алкоголя в неделю на душу населения. Мужчины потребляли в среднем 18,3 л чистого алкоголя, а женщины — 4,7 л, что означает, что средний уровень потребления алкоголя среди мужчин почти в 4 раза выше, чем у женщин. В Российской Федерации потребление водки на душу населения в 2020 г. составило 4,9 л, что на 2% больше, чем в 2019 г.
Известно, что прием алкоголя является фактором риска развития многих социально значимых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и др., однако многие врачи уделяют недостаточно внимания тому факту, что многие ЛС (лекарственные средства) при одновременном употреблении с алкоголем могут вступать во взаимодействие с ним и тем самым риски развития НР (нежелательная реакция) и ЛИЗ повышаются. Так, в проспективном когортном исследовании A. Aduragbenro и соавт. с участием 1280 взрослых пациентов, госпитализированных в течение 12 месяцев, было показано, что частота развития НР составила 5,2%, при этом в 3,6% случаев именно НР стали причиной госпитализации, а среди пациентов с зарегистрированными НР в 10,4% случаев привели к смерти. Общий уровень летальности составил 0,5% и преимущественно был обусловлен развитием синдрома Стивенса — Джонсона — токсического эпидермального некролиза. Очень важен тот факт, что, по мнению авторов, 91% НР можно было предотвратить. Наиболее часто осложнения фармакотерапии были вызваны приемом НПВС (нестероидные противовоспалительные средства) — 20,3%, сахароснижающих — 17,4% и антибактериальных — 15,8% ЛС. Среди всех органов и систем наиболее часто наблюдались НР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — 37%, центральной нервной системы (ЦНС) — 30,2% и кожи — 24,7%. Обращает на себя особое внимание тот факт, что факторами риска развития НР по данным этого исследования было именно потребление алкоголя (относительный риск, ОР 1,7; 95% доверительный интервал, ДИ 1,04–2,80), а также длительность госпитализации (ОР 2,0; 95% ДИ 1,16–3,26).
Эта проблема характерна для лиц всех возрастов, включая пожилой и старческий. Так, в работе W.L. Adams было показано, что почти 38% пожилых людей одновременно принимают алкоголь и одно или несколько ЛС, обладающих высоким риском развития НР. Например, совместный прием этанола с пероральными сахароснижающими средствами увеличивает риск гипогликемии, а одновременное применение с алкоголем НПВС или ацетилсалициловой кислоты (АСК) может способствовать увеличению времени кровотечения, развитию лекарственно-индуцированных гастро- и энтеропатий и желудочно-кишечных кровотечений. G. Onder и соавт. обнаружили, что среди 22 778 пациентов пожилого и старческого возраста (средний возраст 70,3±16,0 года), медицинские данные которых были включены в их исследование, 54,2% (n = 12 351) регулярно принимали умеренные количества алкоголя (≤ 40 г/сут). НР были зарегистрированы у 383 (3,7%) непьющих и у 511 (4,1%) лиц, регулярно принимающих алкоголь в умеренных дозах. Наиболее часто развивались НР со стороны ЖКТ (n = 210; 0,9% пациентов), эндокринной системы (n = 156; 0,7%), кожи (в том числе аллергического характера; n = 102; 0,4%) и сердечно-сосудистой системы (в том числе аритмий; n = 78; 0,3%). Среди ЛС наиболее часто осложнения были ассоциированы с приемом диуретиков, НПВС и дигоксина. После поправки на возможные искажающие факторы авторами были получены следующие результаты: умеренное употребление алкоголя ассоциировано с повышением риска НР на 24% (отношение шансов, ОШ 1,24; 95% ДИ 1,08–1,43). При этом у женщин данные риски выше (ОШ 1,30; 95% ДИ 1,09–1,55), чем у мужчин (ОШ 1,14; 95% ДИ 0,90–1,43). Возраст не оказывал существенного влияния на риск возникновения НР (< 65 лет: ОШ 1,28; 95% ДИ 0,99–1,66; 65–79 лет: ОШ 1,22; 95% ДИ 0,98–1,52; ≥ 80 лет: ОШ 1,20; 95% ДИ 0,93–1,56).
Лица пожилого и старческого возраста, многие из которых на регулярной или нерегулярной основе употребляют алкоголь, наиболее подвержены риску взаимодействий ЛС и этанола ввиду наличия возраст-ассоциированных изменений функции органов и систем, а также полиморбидности и полипрагмазии. Все это повышает риски развития НР у данной категории пациентов. D.M. Qato и соавт. провели эпидемиологическое исследование, в которое вошли данные 2975 пожилых людей, проживающих в обществе, в США, включенных в базу данных National Social Life, Health and Aging Project (NSHAP). Авторы установили, что более 41% людей пожилого и старческого возраста употребляли алкоголь регулярно (как минимум один раз в неделю), при этом более 20% из них имели повышенный риск взаимодействия ЛС и алкоголя, так как они принимали ЛС, которые потенциально взаимодействуют с алкоголем. Особого внимания заслуживает тот факт, что более 90% этих взаимодействий носили умеренный или серьезный характер. Пожилые пациенты, регулярно употребляющие алкоголь, наиболее часто принимали антидепрессанты и анальгетики. Наибольший риск потенциальных взаимодействий ЛС и этанола был отмечен у пожилых мужчин с множественными хроническими заболеваниями.
В другом кросс-секционном популяционном исследовании, в которое вошли данные пациентов в возрасте ≥ 60 лет из Ирландского многолетнего исследования старения The Irish Longitudinal Study on Ageing (TILDA) (n = 3815), было выявлено, что 72% участников данного исследования принимали препараты, которые потенциально могут взаимодействовать с алкоголем (преимущественно ЛС для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и ЦНС), при этом 60% из них сообщили о сопутствующем употреблении алкоголя. У лиц, которые не принимали ЛС, потенциально взаимодействующие с этанолом, алкоголь употребляли 69,5% пациентов (p < 0,001). Почти 28% из тех пациентов, кто сообщил об употреблении антигистаминных препаратов, употребляли алкоголь в больших дозах. Значительное число (пятая часть) пациентов употребляли алкоголь в больших дозах одновременно с антикоагулянтами/антиагрегантами и другими ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а 16% — с ЛС для лечения заболеваний ЦНС. В данном исследовании выявлены следующие факторы, которые повышают риск развития НР при одновременном применении ЛС, потенциально взаимодействующих с алкоголем, и этанола: мужской пол, более молодой возраст, проживание в городе, высокий уровень образования и курение.
Механизмы взаимодействия алкоголя и лекарственных средств
Алкоголь (спиртные напитки) влияет на действие лекарственных средств (ЛС) несколькими основными путями.
Во-первых, он изменяет структуру и функцию клеточных и субклеточных мембран. Это нарушает текучесть липидных слоёв, повышает проницаемость гистогематических барьеров (в том числе гематоэнцефалического) и облегчает проникновение ЛС и их метаболитов в ткани. Клинически это связано с повышенным риском токсической и метаболической энцефалопатии, обострением уже имеющейся деменции, алкогольных психозов и более тяжёлым течением делирия при совместном приёме психотропных препаратов.
Во-вторых, алкоголь модифицирует работу рецепторных систем (опиоидных, дофаминовых, адренергических, ГАМК-ергических) и потенциалзависимых ионных каналов (в том числе кальциевых). На клиническом уровне это приводит к изменению чувствительности к психотропным, седативным, анальгетическим и кардиотропным препаратам, повышая риск выраженной седации и дыхательной депрессии (особенно при сочетании с бензодиазепинами, опиоидными анальгетиками, нейролептиками), судорожных приступов (на фоне антидепрессантов, антипсихотиков, фторхинолонов), а также наджелудочковых и желудочковых аритмий, включая torsades de pointes, при сочетании с антиаритмиками и рядом антипсихотиков.
В-третьих, алкоголь воздействует на ферментные системы, включая мембранные АТФ-азы, ферменты митохондриальной электронтранспортной цепи и, особенно, микросомальные ферменты печени. При остром приёме этанол может конкурировать с отдельными ЛС за ферментные пути и временно замедлять их метаболизм. При хроническом употреблении алкоголя может возрастать активность CYP2E1, что изменяет метаболизм отдельных лекарственных средств. Направление и выраженность взаимодействия зависят от конкретного препарата, наличия этанола в крови и функционального состояния печени. Клинически такие взаимодействия могут проявляться повышением риска лекарственно-индуцированных поражений печени, декомпенсацией алкогольной болезни печени и изменением эффективности или токсичности отдельных ЛС. Алкоголь также способен вызывать тяжелую гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные сахароснижающие ЛС или инсулин.
Наконец, алкоголь повреждает защитный барьер слизистой оболочки желудка, повышает её проницаемость, изменяет моторику желудочно-кишечного тракта и скорость эвакуации содержимого. В результате абсорбция пероральных препаратов становится менее предсказуемой, а совместный приём алкоголя и лекарств, особенно с нестероидными противовоспалительными средствами, ацетилсалициловой кислотой, глюкокортикостероидами и антикоагулянтами, увеличивает риск НПВС-индуцированных гастропатий, обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также желудочно-кишечных кровотечений.
Таким образом, взаимодействия алкоголя и лекарственных средств реализуются как фармакокинетические (на уровне абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации), так и фармакодинамические (на уровне рецепторов и эффекторных систем). Для понимания фармакокинетических взаимодействий ЛС и алкоголя далее рассматриваются основные фармакокинетические параметры алкоголя.
Фармакокинетика этанола
После приема алкоголя внутрь небольшое его количество немедленно метаболизируется в желудке, но большая часть достигает системного кровотока, всосавшись в желудке (медленнее) и верхних отделах тонкой кишки (быстрее) и пройдя через воротную вену и печень.
Всасывание этанола из просвета ЖКТ происходит исключительно путем пассивной диффузии. Градиент концентрации является наиболее важной движущей силой для абсорбции этанола в просвете ЖКТ. Следовательно, скорость абсорбции этанола коррелирует с концентрацией потребляемого алкоголя. В США стандартная доза этанола (1 дринк) равна 14,0 г или 0,2 г/кг на человека весом 70 кг (17,7 мл чистого алкоголя). Это количество чистого спирта эквивалентно 355 мл пива (содержание алкоголя 5%), 237 мл солодового спирта (содержание алкоголя 7%), 148 мл вина (содержание алкоголя 12%) или 44,4 мл (1 шот) 80-градусных (40% содержание алкоголя) крепких спиртных напитков или ликеров (например, джин, ром, водка, виски). Хотя небольшая часть потребленного этанола всасывается в желудке, скорость абсорбции выше в двенадцатиперстной и тощей кишке. Таким образом, скорость опорожнения желудка является важным фактором в регулировании скорости абсорбции этанола из ЖКТ. Это основная причина, по которой одновременный прием пищи, особенно пищи с высоким содержанием жира, может снизить скорость абсорбции и увеличить степень пресистемного метаболизма этанола; соответственно токсическое действие (опьянение) наступает быстрее, когда этанол употребляется натощак, на пустой желудок.
Часть принятой дозы метаболизируется при первом прохождении через печень, а оставшаяся часть принятого алкоголя попадает в общую, то есть системную, циркуляцию и распределяется по тканям организма.
Алкоголь подвергается пресистемному метаболизму, активность которого значительно варьирует в зависимости от нутритивного статуса, диеты, этнической принадлежности, генетических особенностей, типа и качества одновременного приема пищи, а также частоты и количества потребляемого этанола. У человека, который не употребляет алкоголь регулярно, средняя скорость клиренса этанола составляет примерно 7 г/ч. Основной путь метаболизма — окисление под действием алкогольдегидрогеназы (АДГ). Алкоголь метаболизируется преимущественно АДГ1,2,3 — семейством цинксодержащих цитозольных ферментов, присутствующих в печени, ЖКТ, почках, слизистой оболочке носа, семенниках и матке.
Помимо АДГ, еще одним важным путем метаболизма алкоголя является цитохром P450 2E1 (CYP2E1). Установлено, что окисление этанола с помощью CYP2E1 составляет около 10–20%, однако когда концентрация алкоголя в крови превышает 80 мг/дл (0,08%), происходит активация CYP2E1, и ≥ 50% этанола метаболизируется именно этим изоферментом. Следовательно, роль CYP2E1 в метаболизме этанола возрастает после потребления большого количества этанола. Также важно отметить, что экспрессия CYP2E1 индуцируется хроническим употреблением этанола, голоданием, ожирением и сахарным диабетом. Изменения активности CYP2E1 при этих состояниях и заболеваниях могут также влиять на величину риска взаимодействия между этанолом и ЛС.
Основным метаболитом этанола является ацетальдегид, который далее метаболизируется альдегиддегидрогеназой до ацетата, который может превращаться в ацетил-кофермент А (ацетил-КоА) в присутствии кофермента А и становится субстратом для цикла трикарбоновых кислот. Энергетическая ценность 1 г этанола — 7 ккал (29 кДж).
Также в меньшей степени этанол метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием этилглюкуронида и образования ацилового эфира жирных кислот с помощью соответствующей синтазы.
У женщин из-за меньшего объема распределения и более низкого по сравнению с мужчинами содержания АДГ и менее активного метаболизма обычно концентрация алкоголя в крови выше, чем у мужчин.
Возраст также оказывает влияние на фармакокинетику этанола. После употребления равного количества этанола (0,3 г/кг в 8 унциях ≈ 236 мл фруктового сока в течение 10 минут) натощак средняя площадь под кривой (area under the curve, AUC) от нуля до 6 часов (AUC6) для этанола была выше у мужчин старше 60 лет, чем у мужчин в возрасте 21–40 лет. Cmax и AUC у пожилых женщин также были выше по сравнению с молодыми женщинами.
Этанол может вступать в фармакокинетические (на уровне всасывания, метаболизма, распределения, выведения) и фармакодинамические (на уровне фармакологических эффектов и рецепторов) взаимодействия с различными ЛС.
Рекомендации по назначению фармакотерапии пациентам, употребляющим алкоголь
Для облегчения принятия решения о возможности назначения тех или иных ЛС пациентам, которые употребляют алкоголь, сотрудниками Национальной службы по охране здоровья Англии (National Health Service, NHS) был разработан ряд рекомендаций.
Также сотрудниками NHS для специалистов практического здравоохранения в области психиатрии сформулированы рекомендации по целесообразности и возможности приема ЛС пациентами на фоне алкогольной интоксикации в зависимости от ее тяжести, которая оценивается с помощью алкотестера (концентрация алкоголя в выдыхаемом воздухе). Эти рекомендации относятся к плановой и регулярной психофармакотерапии, прежде всего к седативным и снотворным препаратам, и не распространяются на экстренное введение жизненно необходимых лекарственных средств:
- ноль: при отсутствии иных противопоказаний назначаются все необходимые ЛС;
- 0–0,15 мг/л: при отсутствии иных противопоказаний назначаются все необходимые ЛС; необходимо принять решение о целесообразности применения седативных и снотворных ЛС, принимаемых на регулярной основе, в случае, если пациент уже находится в состоянии седации или спит;
- 0,16–0,35 мг/л: требуется тщательная оценка состояния пациента для принятия решения о назначении фармакотерапии; нецелесообразно применять седативные и снотворные ЛС, принимаемые на регулярной основе;
- 0,36–0,8 мг/л: требуется тщательная оценка состояния пациента для принятия решения о назначении фармакотерапии (малая вероятность целесообразности назначения фармакотерапии);
- > 0,8 мг/л: назначение фармакотерапии нецелесообразно.
Лекция для врачей "Алкоголь и лекарства: взаимодействия, риск нежелательных реакций и фармакокинетика" (по материалам книги "Лекарственно-индуцированные заболевания". Том 1 - Сычев Д. А., Остроумова О. Д.)
Дополнительные материалы к лекции
- Сколько кофе можно пить в день: кофеин, элиминация лекарств и потери кальция
- Гепарининдуцированная тромбоцитопения. Патогенез и клинические проявления иммунной формы
- Сложные вопросы назначения диуретиков в повседневной практике
- Антидоты при отравлениях. Неотложная помощь
Купить книги по фармакотерапии в интернет-магазине медицинской книги shopdon.ru
Книга "Лекарственно-индуцированные заболевания"
Том 1
Авторы: Сычев Д. А., Остроумова О. Д.
Книга посвящена диагностике и лечению лекарственно-индуцированных заболеваний и состоит из 12 разделов. Первый раздел «Лекарственная безопасность и лекарственно-индуцированные заболевания», представленный в данном томе, посвящен общим вопросам диагностики и лечения лекарственно-индуцированных заболеваний и содержит информацию о распространенности лекарственно-индуцированных заболеваний, медико-социальной значимости проблемы, подходах к диагностике и ведению пациентов с лекарственно-индуцированными заболеваниями. В главе «Факторы риска» приведена классификация факторов риска лекарственно-индуцированных заболеваний, подробно рассмотрены основные модифицируемые, частично модифицируемые и немодифицируемые факторы риска. В следующих разделах монографии будут подробно рассмотрены отдельные лекарственно-индуцированные заболевания в гематологии, кардиологии, гастроэнтерологии, пульмонологии, нефрологии, эндокринологии, неврологии, психиатрии, офтальмологии, оториноларингологии. Для врачей всех специальностей, ординаторов, студентов медицинских вузов.
Купить книги по фармакотерапии в интернет-магазине медицинской книги shopdon.ru
Содержание книги "Лекарственно-индуцированные заболевания" - Сычев Д. А., Остроумова О. Д.
Раздел 1. Лекарственная безопасность и лекарственно-индуцированные заболевания
Глава 1. Лекарственно-индуцированные заболевания: эпидемиология и актуальность проблемы
Глава 2. Факторы риска лекарственно-индуцированных заболеваний
2.1. Пожилой и старческий возраст пациентов как фактор риска лекарственно-индуцированных заболеваний
2.2. Женский пол как фактор риска лекарственно-индуцированных заболеваний
2.3. Генетические факторы риска лекарственно-индуцированных заболеваний
2.4. Коморбидные заболевания как фактор риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний
2.4.1. Хроническая болезнь почек со снижением функции почек
2.4.2. Заболевания печени с нарушением функции печени
2.4.3. Сердечная недостаточность
Купить книги по фармакотерапии в интернет-магазине медицинской книги shopdon.ru
2.4.4. Ожирение
2.5. Курение как фактор риска лекарственно-индуцированных заболеваний
2.6. Алкоголь как фактор риска лекарственно-индуцированных заболеваний
2.7. Межлекарственные взаимодействия как фактор риска лекарственно-индуцированных заболеваний
2.8. Взаимодействие пищевых продуктов и лекарственных средств как фактор риска лекарственно-индуцированных заболеваний
2.9. Ошибки применения лекарственных средств как фактор риска лекарственно-индуцированных заболеваний
Глава 3. Подходы к диагностике, коррекции и профилактике лекарственно-индуцированных заболеваний. Фармаконадзор
Глава 4. Обеспечение лекарственной безопасности в медицинской организации
Купить книги по фармакотерапии в интернет-магазине медицинской книги shopdon.ru
0 комментариев