Лекция для врачей «УЗИ в офтальмологии: основы B-сканирования глаза. Практическое занятие для врачей». Лекцию проводит Роджер Харри — руководитель отделения офтальмологического ультразвука Moran Eye Center, профессор офтальмологии Университета Юты и специалист по офтальмологической эхографии.
В практическом занятии представлена базовая методика контактного B-сканирования глазного яблока датчиком частотой 10 МГц. Показаны подготовка пациента, ориентация датчика по маркеру, поперечные и продольные положения датчика, последовательное исследование глазного яблока на 360°, визуализация периферических отделов глазного дна и определение положения зрительного нерва.
Основные положения:
Для стандартного офтальмологического B-сканирования применяется датчик частотой 10 МГц.
Маркер на датчике соответствует направлению колебаний преобразователя и определяет ориентацию ультразвукового среза.
При контактном исследовании после местной анестезии в качестве акустической среды может использоваться безопасный для глаза раствор метилцеллюлозы.
Поперечное сканирование выполняют при расположении маркера и плоскости сканирования параллельно лимбу.
Продольное сканирование выполняют при положении маркера перпендикулярно лимбу; такая проекция улучшает визуализацию периферии глазного дна.
Один сектор сканирования охватывает приблизительно 60° глазного яблока. Последовательное исследование в шести положениях позволяет осмотреть его на 360°.
Наклон датчика изменяет направление ультразвукового луча от заднего полюса к экватору и крайней периферии глазного дна, включая область pars plana.
Зрительный нерв служит основным ориентиром для определения положения ультразвукового среза.
При стандартной контактной методике передние структуры глаза сливаются с начальным эхосигналом. Для исследования переднего сегмента, цилиарного тела и пространства позади радужки используется иммерсионная техника.
Во время B-сканирования оценивают контур оболочек глаза, локальные возвышения и образования, состояние сетчатки, стекловидного тела и прилежащих отделов орбиты.
Подвижные точечные и нитевидные эхосигналы могут соответствовать синерезису и плавающим помутнениям стекловидного тела — muscae volitantes.
Внезапное увеличение количества плавающих помутнений требует исключения задней отслойки стекловидного тела, витреоретинальной тракции, разрыва и отслойки сетчатки.
В представленном примере определяются небольшие помутнения стекловидного тела без убедительных эхографических признаков задней отслойки стекловидного тела.
Таймкоды
00:09 — B-сканирование глаза: датчик частотой 10 МГц 00:23 — Почему для офтальмологического УЗИ используется высокая частота 00:46 — Маркер датчика и ориентация ультразвукового среза 01:26 — Подготовка пациента: местная анестезия и контактная среда 01:55 — Поперечное положение датчика относительно лимба 02:50 — Продольное положение датчика 03:07 — Осмотр глазного яблока на 360° в шести положениях 03:26 — Поперечное сканирование верхнего отдела глазного яблока 03:40 — Сетчатка, стекловидная полость и задняя стенка глаза на B-скане 03:48 — Ограничения стандартной контактной методики 04:11 — Исследование верхнего отдела глазного дна 04:18 — Перемещение луча от заднего полюса к периферии 04:37 — Сканирование верхневисочного отдела глазного яблока 05:03 — Исследование височного отдела глазного дна 05:15 — Исследование нижнего отдела глазного яблока 05:39 — Продольное сканирование периферии глазного дна 05:54 — Визуализация периферических отделов и области pars plana 06:22 — Зрительный нерв как ориентир при B-сканировании 06:49 — Эхографическое изображение зрительного нерва 07:10 — Стандартный протокол полного B-сканирования глаза 07:32 — Цилиарное тело и показания к иммерсионной методике 07:43 — Оценка сетчатки, стекловидного тела и контуров глазного дна 08:02 — Плавающие помутнения стекловидного тела 08:14 — Muscae volitantes: происхождение термина 08:35 — Внезапное появление новых «мушек» перед глазами 08:44 — Задняя отслойка стекловидного тела 08:49 — Витреоретинальная тракция, разрыв и отслойка сетчатки 09:01 — Помутнения и синерезис стекловидного тела в представленном примере 09:08 — Отсутствие признаков задней отслойки стекловидного тела
Анатомическая основа ультразвукового исследования глаза
Практическое выполнение УЗИ глаза требует точного понимания анатомии глазного яблока и орбиты. Положение датчика, выбор плоскости сканирования и интерпретация полученного изображения напрямую связаны с тем, насколько хорошо врач представляет взаимное расположение оболочек глаза, оптических сред, зрительного нерва, глазодвигательных мышц и окружающих структур.
В журнале "МедДон" опубликован цикл из четырёх лекций по нормальной анатомии глаза, который может использоваться как теоретическое дополнение к практическому занятию по ультразвуковой диагностике в офтальмологии.
Часть 1. Глазница и топографическая анатомия
В первой лекции рассматриваются строение глазницы, её стенки и сообщения с соседними анатомическими областями, расположение глазного яблока, зрительного нерва, сосудов и нервов орбиты. Разбираются тенонова капсула, фасциальные структуры и пространственные взаимоотношения тканей внутри глазницы.
Эти знания необходимы при исследовании не только самого глазного яблока, но и ретробульбарного пространства.
Часть 2. Глазодвигательные мышцы и оболочки глазного яблока
Во второй части подробно рассматриваются прямые и косые мышцы глаза, их расположение и функции, а также основные анатомические ориентиры глазного яблока.
Отдельный раздел посвящён роговице, склере и сосудистой оболочке. Рассматриваются переднезадний размер глаза, экватор глазного яблока, анатомическая и зрительная оси — структуры и ориентиры, которые необходимо учитывать при ультразвуковом исследовании и биометрии.
Часть 3. Сетчатка, зрительный нерв и оптические среды
Третья часть особенно важна для понимания эхографической картины внутренних структур глаза.
Рассматриваются сетчатка, диск зрительного нерва, передняя и задняя камеры, хрусталик и стекловидное тело. Разбираются анатомические взаимоотношения структур заднего отдела глазного яблока и особенности строения сетчатки.
Знание нормальной анатомии необходимо для последующего распознавания изменений стекловидного тела, отслойки сетчатки и другой внутриглазной патологии при B-сканировании.
Часть 4. Оптическая система глаза и зрительный путь
Заключительная лекция объединяет анатомию глаза с его функцией как оптической системы. Рассматривается роль роговицы и хрусталика в преломлении света, основные виды рефракции, а также строение зрительного пути от сетчатки до коркового отдела зрительного анализатора.
Материал завершает анатомический цикл и позволяет связать строение отдельных структур глаза с их функциональным значением.
Этот цикл целесообразно изучать вместе с практической лекцией по УЗИ глаза: анатомические материалы дают представление о нормальном строении и взаимном расположении тканей, а практическое занятие показывает, как эти структуры находить и оценивать при ультразвуковом сканировании.
Зависимая от паратиреоидного гормона гиперкальциемия
Полезно выделить две категории гиперкальциемии: (1) гиперкальциемия, связанная с дисфункцией клеток паращитовидных желез, (2) гиперкальциемия, возникающая, несмотря на соответствующую супрессию со стороны паращитовидных желез. Это различие особенно полезно в клинической практике, поскольку оно подчеркивает центральное значение анализа уровня ПТГ в диагностическом подходе к пациентам с гиперкальциемией. Отклонения в паращитовидных железах связаны с гиперкальциемией в трех случаях: (1) первичный гиперпаратиреоз, (2) СГГ и (3) литий-индуцируемая гиперкальциемия.
Первичный гиперпаратиреоз
При первичном гиперпаратиреозе первичное отклонение в тканях паращитовидных желез приводит к неадекватной секреции ПТГ. Напротив, повышенную секрецию ПТГ, которая представляет собой соответствующий ответ на гипокальциемию, называют вторичным гиперпаратиреозом. Чрезмерно высокая концентрация ПТГ в сыворотке крови при первичном гиперпаратиреозе в свою очередь поддерживает избыточную реабсорбцию кальция в почках, фосфатурию и синтез 1,25(OH)2D3, так же как и повышенную резорбцию костной ткани. Такое действие ПТГ создает характерный биохимический фенотип гиперкальциемии и гипофосфатемии, потери кортикального вещества кости, гиперкальциурии, различных клинических последствий хронической гиперкальциемии. Наиболее часто (75-80% случаев) первичный гиперпаратиреоз бывает следствием возникновения одной или нескольких аденом в ранее нормальных паращитовидных железах, однако в 20% случаев возможна диффузная гиперплазия всех паращитовидных желез, а также иногда выявляют карциному паращитовидных желез (менее 1-2%).
Классический первичный гиперпаратиреоз. Заболевание костей «генерализованная фиброзная остеодистрофия» впервые было описано фон Реклингхаузеном в 1891 г., но этиологическая связь между этим заболеванием и новообразованиями в паращитовидных железах не была установлена до 1925 г., когда Мандл получил клиническое подтверждение в результате удаления паращитовидной аденомы у молодого мужчины с тяжелым заболеванием костей. По данным ранних клинических описаний первичного гиперпаратиреоза, заболевание проявляется как определенно нечастое нарушение со значительными показателями заболеваемости и смертности, при котором практически у всех пациентов развивается рентгенографически значимое или симптоматическое вовлечение скелетных костей, либо почек, либо обеих систем.
Вовлечение скелета при «классическом» первичном гиперпаратиреозе отражает резкое и генерализованное повышение остеокластной костной резорбции, которое сопровождается фиброваскулярным замещением костного мозга и повышенной активностью остеобластов. При рентгенологическом исследовании (рис. 1.21) видны генерализованная деминерализация кости с огрублением рисунка костных перекладин (из-за остеокластной резорбции мелких перекладин); характерная субпериостальная резорбция, часто наиболее выраженная на фалангах пальцев рук, которая дает неровную, зазубренную картину внешнего субпериостального слоя компактного вещества кости и может прогрессировать до обширной кортикальной резорбции; костные кисты, как правило, многочисленные, которые содержат коричневатую серозную или слизеподобную жидкость, имеют тенденцию к появлению в центральной медуллярной части пястных костей, ребер или костей таза и могут расширяться, достигая вышележащего кортикального слоя с его разрушением; остеокластомы, или бурые опухоли, состоящие из многочисленных многоядерных остеокластов («гигантских клеток»), смешанных со стромальными клетками и матриксом, которые чаще всего расположены в губчатом веществе челюстей, длинных костях, ребрах; а также патологические переломы.
Рис. 1.21. Рентгенограмма руки пациента с тяжелым первичным гиперпаратиреозом. Необходимо отметить выраженное ремоделирование, связанное с участком интенсивного ремоделирования кости в III пястной кости, в дополнение к широко распространенным признакам субпериостальной, эндостальной и трабекулярной резорбции.
На рентгеновских снимках кости черепа могут иметь вид с мелкими пятнами по типу «соль с перцем», утратой резкости на внутреннем и внешнем кортикальном слоях. Дентальные рентгеновские снимки, как правило, демонстрируют эрозию или исчезновение lamina dura из-за субпериостальной резорбции, часто с распространением на соседствующую нижнечелюстную кость. Эрозия и деминерализация кортикального слоя кости могут приводить к рентгенологическому исчезновению некоторых костей, что наиболее заметно на кончиках дистальных фаланг пальцев рук, нижнебоковом кортикальном слое дистальной трети ключиц, дистальной части локтевой кости, нижней границе шейки бедра и лобковой кости и проксимальном отделе большеберцовой кости в медиальной плоскости. Клинические проявления, коррелирующие с этими изменениями, могут включать ноющую боль в костях, «пригибание» плеч, кифозы и уменьшение роста, а также коллапс латеральных ребер и таза с формированием «куриной груди» и трехлучевой деформации соответственно.
Почечные манифестации классического тяжелого первичного гиперпаратиреоза включают рецидивирующий кальциевый нефролитиаз, нефрокальциноз и нарушения функций почек в диапазоне от снижения концентрационной способности до конечной стадии почечной недостаточности. Связанные признаки и симптомы включают рецидивирующие боли в боку, полиурию и полидипсию. Никакие уникальные черты почечнокаменной болезни при первичном гиперпаратиреозе не позволяют отличить ее от почечнокаменной болезни, связанной с другими, более частыми причинами образования кальциевых почечных камней. Почечнокаменная болезнь чаще может быть рецидивирующей и тяжелой, у некоторых пациентов камни могут целиком состоять из фосфата кальция вместо чистого оксалата или смесей оксалата и фосфата, что чаще встречается при других нарушениях. У пациентов, диагноз которым был поставлен до 1965 г., частота, с которой нефролитиаз становился осложнением первичного гиперпаратиреоза, была высокой — от 60 до 80% (в настоящее время менее 25%), однако в исследованиях сплошной выборки пациентов, проведенных на протяжении последних 50 лет, первичный гиперпаратиреоз был причиной менее чем 5% всех случаев образования кальциевых камней в почках.
Другие клинические признаки, которые были описаны в связи с классическим тяжелым первичным гиперпаратиреозом, — конъюнктивальные кальцификации, лентовидная кератопатия, артериальная гипертензия (50%), симптомы со стороны ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, запор или боль в животе), язвенная болезнь желудка, острый или хронический панкреатит. Вопрос о том, увеличивает ли первичный гиперпаратиреоз риск язвенной болезни желудка и панкреатита, остается противоречивым. Хотя гиперпаратиреоз связан с повышенным риском артериальной гипертензии, не было показано, что успешное удаление паращитовидных желез приводит к коррекции гипертензии.
Жалобы и симптомы при первичном гиперпаратиреозе могут быть следствием вовлечения костей (перелом, боль в костях) или почек (почечные колики, почечная недостаточность), язвенной болезни желудка, панкреатита или гиперкальциемии как таковой (слабость, апатия, депрессия, полиурия, запор, кома). Наличие и тяжесть психоневрологических симптомов, в частности, плохо коррелируют с концентрацией кальция в сыворотке крови, хотя полное отсутствие таких симптомов характерно для очень малого числа пациентов с тяжелой гиперкальциемией. Наиболее вероятно проявление таких симптомов у пожилых людей. Специфический нервно-мышечный синдром, впервые описанный в 1949 г., но редко наблюдаемый на сегодняшний день, включает симметричную проксимальную слабость и нарушение походки с мышечной атрофией, характерными электромиографическими нарушениями, генерализованной гиперрефлексией и фасцикуляцией языка.
Первичный гиперпаратиреоз на современном этапе. Спектр клинических проявлений первичного гиперпаратиреоза существенно изменился начиная с первой половины 1970-х годов, с введением рутинного многоканального скрининга биохимического анализа крови, который выявил широкую выборку пациентов с ранее не подозреваемым, бессимптомным заболеванием. В Рочестере, штат Миннесота, например, ежегодная частота выявления заболевания резко возросла с 0,15 до 1,12 на 1000 человек — при сравнении периода до введения скрининга (1965-1974 гг.) и 1975 г., когда был введен рутинный скрининг. Пик частоты случаев выявления заболевания приходится на шестой десяток лет жизни, заболевание редко возникает у пациентов в возрасте до 15 лет. Оно развивается в 3 раза чаще среди женщин, для которых возраст постановки диагноза немного превышает возраст постановки у мужчин. Впоследствии частота регистрации случаев первичного гиперпаратиреоза упала, это уменьшение может не быть просто остаточным эффектом «охвата популяции», поскольку показатель оставался низким в ходе ряда проверок в Рочестере, штат Миннесота, последняя из которых проведена в период с 1992 по 2001 гг., при этом показатель частоты выявления заболевания составлял 0,21 на 1000.
Частота выявления случаев слабо выраженного или бессимптомного заболевания может еще больше снизиться в будущем в связи с экономическими причинами, ограничивающими проведение рутинного скрининга биохимического анализа крови в условиях оказания основной медицинской помощи. С другой стороны, необходимость использования выраженной гиперкальциемии в качестве диагностического критерия может приводить к заниженной оценке истинной частоты возникновения заболевания. К примеру, при определении уровня кальция и иммунореактивного ПТГ в сыворотке крови в большой выборке женщин в Швеции, проходящих рутинный маммографический скрининг, распространенность неподозреваемого первичного гиперпаратиреоза, определяемого по критериям, включавшим сочетание содержания кальция в сыворотке крови, находящегося на верхней границе нормы, и повышенного или находящегося на верхней границе нормы уровня иммунореактивного ПТГ, составила 2,1%. У двух третей этих женщин (72/109) зарегистрирована нормокальциемия (10,0-10,4 мг/дл), хотя МПКТ была понижена в целом по группе, а гистологическое подтверждение заболевания получено у 98% пациенток, из которых 61 женщина подверглась хирургическому вмешательству. Помимо этого, широко распространенная практика оценки уровня ПТГ у пациентов с остеопорозом привела к выявлению людей с высоким уровнем ПТГ и нормокальциемией. У многих из них за период последующего наблюдения развилась гиперкальциемия.
Учитывая, что первичный гиперпаратиреоз сегодня часто диагностируют случайно, неудивительно, что немногие пациенты имеют явные признаки и симптомы классического заболевания, а следовательно, всех остальных пациентов относят к категории «бессимптомных». К примеру, только у 2% пациентов с первичным гиперпаратиреозом, живущих в административном округе Олмстед, штат Миннесота, и только у 17% из 121 пациента, исследованного в академическом справочно-академическом центре города Нью-Йорка, присутствовали классические симптомы заболевания. У большинства из них соответствующим симптомом был уролитиаз. Однако многие врачи заявляют, что большинство пациентов, рассматриваемых как имеющие «бессимптомный» первичный гиперпаратиреоз и лишь минимально повышенный уровень кальция в сыворотке крови, фактически страдают от различных психоневрологических или других симптомов, и их состояние может улучшиться после хирургического вмешательства с лечебной целью. Эти симптомы, к которым относятся быстрая утомляемость, слабость, забывчивость, депрессия, соматизация, полидипсия, полиурия, а также боль в костях и суставах, однако, часто возникают у в остальном здоровых людей. В малых рандомизированных исследованиях хирургического вмешательства по поводу первичного гиперпаратиреоза (см. ниже) влияние хирургической операции на показатели качества жизни было противоречивым. Это остается критической проблемой, как и создание менее инвазивных способов операционного доступа и опасения относительно риска переломов, рака и летального исхода, которые понижают порог принятия решения о проведении хирургической операции у многих пациентов с этим заболеванием (см. ниже). В этом разделе термин «бессимптомный первичный гиперпаратиреоз» относится к пациентам, у которых отсутствуют признаки или симптомы классического заболевания, независимо от того, есть ли у них слабо заметные симптомы, указанные выше.
Естественное развитие бессимптомного первичного гиперпаратиреоза при отсутствии лечения на сегодняшний день остается не полностью изученным. У малого количества пациентов происходит прогрессирование заболевания, выражающееся в повышении уровня кальция в сыворотке крови или моче до крайних значений, проявлении дисфункции почек или нефрокальциноза либо в ухудшении остеопении в течение многих лет наблюдения. С другой стороны, у небольшого количества пациентов при отсутствии хирургического вмешательства в течение 15 лет было отмечено разрушение компактного вещества кости шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости, что указывает на потенциальную важность продолжительного мониторинга состояния таких пациентов. Помимо этого, в ходе наблюдения за большой когортой пациентов с хронической гиперкальциемией (и предполагаемым первичным гиперпаратиреозом), выявленной при скрининговом обследовании здоровья населения в Швеции, был отмечен повышенный риск смертности, в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний. Сходные наблюдения сделаны в ходе длительного исследования пациентов с гиперпаратиреозом, перенесших хирургическую операцию. В качестве факторов, вносящих вклад в этот повышенный риск вместе с гиперкальциемией как таковой, были названы связанные с ней артериальная гипертензия, гиперурикемия и непереносимость глюкозы. При первичном гиперпаратиреозе также были описаны нарушения, связанные с кальцификацией сердца и гипертрофией левого желудочка (обратимой при успешном удалении паращитовидных желез). Повышенный риск смертности по причинам, связанным с сердечно-сосудистой системой, может быть характерен только для тяжелого гиперпаратиреоза, поскольку такой повышенный риск был ограничен верхним квартилем распределения значений уровня кальция в сыворотке крови в исследовании, проведенном в административном округе Олмстед. Для остальных пациентов был отмечен в целом пониженный риск смерти. Также был описан повышенный на 40% риск злокачественных новообразований среди 4163 пациентов из Швеции, которые перенесли хирургическую операцию по поводу гиперпаратиреоза (предположительно, симптоматического) более года назад. Было выдвинуто предположение о том, что такой повышенный риск смертности и развития злокачественных новообразований, даже подтвержденный, может быть применим только в отношении больных более тяжелым гиперпаратиреозом, чем «бессимптомная» версия, наблюдаемая на сегодняшний день в типичном случае.
Поражение костей при современном, преимущественно слабо выраженном гиперпаратиреозе бывает намного более легким, чем отклонения, связанные с классическим заболеванием. С гистологической точки зрения частота случаев активации новых циклов ремоделирования костной ткани увеличена. Поскольку фаза восстановительного образования костной ткани в каждом сайте ремоделирования занимает намного больше времени, чем начальная фаза резорбции, такая повышенная частота активации циклов ремоделирования неизменно увеличивает окружающий объем «пространства ремоделирования» и, следовательно, пористость кости. В зависимости от частоты и величины сопровождающего увеличения активности остеобластов и итогового местного баланса между общим образованием и резорбцией костной ткани объем минерализованной кости может еще более уменьшаться, оставаться стабильным или даже увеличиваться (несмотря на увеличенное пространство ремоделирования). По невыясненным причинам достигаемый баланс между увеличенной резорбцией и образованием костной ткани при первичном гиперпаратиреозе зависит не только от тяжести гиперпаратиреоза, но и от расположения кости в скелете. Так, общая резорбция эндостальной костной ткани может преобладать в кортикальных слоях, тогда как общая аппозиция минерального материала способна происходить в губчатых слоях кости, судя по оценке гребня подвздошной кости с помощью биопсии (рис. 1.22). Так, МПКТ может быть сильно уменьшена, особенно в местах, в которых преобладает компактное вещество кости, таких как средняя часть лучевой кости, на величину до 10-20%. И напротив, исследования, проведенные с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА), показали относительное сохранение костной массы позвонков при первичном гиперпаратиреозе. Несмотря на эти данные, указывающие на сохранение массы губчатой костной ткани при первичном гиперпаратиреозе, частота переломов позвонков увеличивается. Объяснение этого парадокса связано с нарушениями микроархитектуры губчатого костного вещества (и компактного вещества), которые можно выявить с использованием периферической количественной компьютерной томографии (КТ) с высоким разрешением либо путем оценки показателей для губчатой костной ткани при проведении ДЭРА. Эти нарушения отражают сдвиги от пластинчатой к столбчатой микроструктуре, которые ослабляют кость и, предположительно, становятся причиной повышенного риска перелома позвонков. После успешного удаления паращитовидных желез наблюдают сокращение этих дефектов.
Рис. 1.22. Образцы гребня подвздошной кости, взятые путем биопсии у пациента с первичным гиперпаратиреозом (слева) и у здорового контрольного испытуемого (справа). Снимки сделаны с использованием сканирующей электронной микроскопии. Следует отметить истончение кортикального слоя кости и, напротив, сохранение губчатого вещества кости у пациента с гиперпаратиреозом.
Почечные камни отмечают только у 10-25% пациентов с первичным гиперпаратиреозом, хотя треть пациентов с бессимптомным заболеванием могут иметь в той или иной степени выраженную почечную дисфункцию, связанную либо со значительным уменьшением клиренса креатинина, либо с нарушением способности к концентрированию или подкислению. Эти нарушения почечных функций не прогрессируют у большинства больных. Никакие параметры тяжести заболевания не коррелируют с пониженной СКФ. Однако связь образования почечных камней с первичным гиперпаратиреозом рассматривают как показание к проведению паратиреоидэктомии, поскольку успешное хирургическое вмешательство, как правило, предотвращает дальнейшее развитие симптоматической почечнокаменной болезни. С другой стороны, в настоящее время на основании биохимических анализов крови или мочи невозможно с уверенностью предсказать, у каких бессимптомных пациентов с гиперпаратиреозом может развиться почечнокаменная болезнь. У больных с почечными камнями более вероятно наличие гиперкальциурии, чем ее отсутствие, однако менее чем у трети пациентов с гиперкальциурией и гиперпаратиреозом фактически образуются камни.
Этиология и патогенез. Возникновение аденом паращитовидных желез обусловлено мутациями ДНК паратиреоидных клеток. Эти мутации дают пролиферативное преимущество или преимущество выживания пораженным клеткам над их нормальными соседями. Вследствие этого преимущества потомки одной конкретной паратиреоидной клетки, клон клеток, формируют аденому.
В паратиреоидных клетках отдельных аденом паращитовидных желез отсутствуют множественные участки хромосом. Такие генетические делеции, вероятно, отражают удаление генов-супрессоров опухолевого роста. Эти хромосомальные локусы включают части хромосомы 1p-pter (40% аденом), 6q (32% аденом), 15q (30% аденом) и 11q (25-30% аденом). Многие делеции 11q бывают ассоциированными в хромосоме 11 без делеций с мутациями гена, кодирующего фактор транскрипции менин, и с геном множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (MEN1 — от англ. multiple endocrine neoplasia type 1). Так, этот ген часто вовлечен в соматические мутации у пациентов со спорадическими аденомами паращитовидных желез. Также обнаруживают соматические мутации в митохондриальных геномах фракции аденом главных клеток паращитовидных желез и (даже чаще) в так называемых оксифильных аденомах, клетки которых имеют митохондрии с отклонениями в морфологии. Широко распространенное присутствие соматических мутаций в спорадических аденомах паращитовидных желез, которые поддаются выявлению только потому, что большое количество клеток любой одной опухоли имеет одну и ту же делецию, представляет собой самое убедительное доказательство того, что аденомы паращитовидных желез — продукт клональной экспансии мутантных клеток.
Выявлен один протоонкоген опухолей паращитовидных желез — PRAD1, или ген циклина D1. Этот ген обнаружен в точке разрыва при инверсии в хромосоме 11 аденомы паращитовидных желез. Данная инверсия ведет к тому, что регуляторный участок гена ПТГ и ДНК, кодирующая циклин D1, оказываются расположены рядом. Следствием этого становится сверхэкспрессия гена циклина D1. Циклин D1 — важный регулятор перехода из фазы G1 клеточного цикла (следует после митоза) к фазе S (связана с синтезом ДНК), и его мутации или амплификации обнаруживают в клетках широкого ряда злокачественных новообразований. Сверхэкспрессия циклина D1 происходит приблизительно в 20% аденом паращитовидных желез, хотя перестройки гена циклина D1 были выявлены только в 5% аденом. Сверхэкспрессия циклина D1 в паращитовидных железах у трансгенных мышей приводит к образованию аденом паращитовидных желез и гиперкальциемии в течение многих месяцев. Фенотип этих мышей демонстрирует, что сверхэкспрессия циклина D1 может вызывать первичный гиперпаратиреоз.
Усовершенствования методологии секвенирования ДНК позволили осуществить секвенирование практически всех экзонов генома человека, этот вид секвенирования «полного экзома» был проведен двумя исследовательскими группами. Наиболее впечатляющие данные, полученные в этих исследованиях (в которых было проведено секвенирование в общей сложности для 24 опухолей), свидетельствуют о том, что в таких опухолях приходится в среднем 7 мутаций экзома на опухоль [за исключением одной опухоли со 110 мутациями в сочетании с мутацией гена защиты теломеров 1 (POT1), относительно которой известно, что она увеличивает генетическую нестабильность]. Такое число существенно ниже количества мутаций, обычно обнаруживаемых в раковых опухолях, которые были подвергнуты секвенированию. В обоих исследованиях 35% опухолей несли мутации в гене MEN1, обычно в сочетании с делецией второго гена MEN1. В этой серии опухолей не было обнаружено частых мутаций никакого другого гена, хотя во второй раз при проведении испытаний большей серии опухолей на присутствие этой мутации была обнаружена мутация известного онкогена, активирующая мутация гена EZH2. Секвенирование полного генома для выявления хромосомных перестроек или амплификации генов спланировано не было.
Как можно ожидать для заболеваний, вызываемых мутациями ДНК, аденомы паращитовидных желез чаще встречаются у пациентов, которые подвергались облучению области шеи на несколько десятилетий раньше, при этом большая доза облучения связана с повышенным риском. Однако у большинства пациентов в анамнезе отсутствуют данные о воздействии специфичных мутагенов. Интересный вывод о том, что нарушения физиологии витамина D могут предрасполагать к возникновению первичного гиперпаратиреоза, был сделан на основании наблюдений, согласно которым у пациентов с аденомами паращитовидных желез более вероятно присутствие определенного аллеля гена PBD по сравнению с другими людьми. У таких пациентов были опухоли с особенно низким уровнем мРНК, кодирующей PBD. Тем не менее в аденомах паращитовидных желез не были обнаружены никакие мутации участков гена, кодирующего PBD.
Причина спорадической первичной гиперплазии паращитовидных желез неясна. Известный стимул пролиферации клеток паращитовидных желез — низкий уровень кальция или 1,25(OH)2D3 в крови — при этом заболевании не выявлен. Предположительно, какой-то другой стимул вне паращитовидных желез либо генетическое нарушение, присутствующее во всех четырех паращитовидных железах, приводят к неадекватной пролиферации клеток. Такие нарушения были обнаружены при нескольких наследственных формах гиперплазии паращитовидных желез (см. далее), однако в большинстве случаев гиперплазия паращитовидных желез не выявляется в семейном анамнезе.
Четко выражено классификационное разграничение между аденомой как результатом клональной пролиферации и гиперплазией как результатом поликлонального роста. В некоторых условиях, однако, клональная экспансия может происходить на фоне существующей неклональной пролиферации. Наиболее четкий пример такого осложнения был обнаружен в крупных железах, присутствующих на фоне тяжелой почечной недостаточности. Во многих таких железах, удаленных хирургическим путем из-за гиперкальциемии или тяжелого паратиреоид-зависимого заболевания костей, были обнаружены признаки клональной пролиферации, осложняющей вторичную гиперплазию. Интересно, что характер хромосомных нарушений в этих клональных опухолях отличается от такового, обнаруживаемого в аденомах паращитовидных желез при отсутствии почечной недостаточности. Аналогичные механизмы могут действовать в различных условиях, связанных со стимулами пролиферации клеток паращитовидных желез, таких как сцепленная с Х-хромосомой гипофосфатемия и долгосрочная терапия препаратами лития. Помимо этого, точно так же, как клональные опухоли могут возникать в условиях вторичной гиперплазии паращитовидных желез, они могут возникать и в условиях спорадической первичной гиперплазии паращитовидных желез и при MEN1.
Проведение границы между аденомой и гиперплазией имеет клиническую значимость, поскольку можно ожидать, что удаление одной железы с отклонениями приведет к излечению от аденомы паращитовидной железы, тогда как для успешного лечения гиперплазии необходимо удаление нескольких желез. К сожалению, дифференциация между аденомой, гиперплазией и нормальной тканью паращитовидных желез при патологическом обследовании неоднозначна. Патологи отличают нормальные паращитовидные железы от паращитовидных желез с отклонениями по увеличенному размеру и недостатку жировой ткани в железах с отклонениями. Были предприняты попытки дифференциации аденомы от отдельных желез с гиперплазией на основе морфологических признаков, однако никакие критерии не были признаны полностью надежными. Образование клональных новообразований в изначально гиперпластических опухолях может объяснить некоторые из затруднений при постановке патологического диагноза.
Увеличение количества клеток — не единственное отклонение при первичном гиперпаратиреозе. Можно ожидать, что способность нормальных клеток паращитовидных желез обеспечивать супрессию секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию будет обеспечивать защиту организма от длительной гиперкальциемии даже при умеренном увеличении количества клеток паращитовидных желез. К сожалению, эти клетки в аденомах, как правило, демонстрируют нарушение способности реагировать на кальций, со сдвигом достигаемого значения вправо (рис. 1.23). Такой сдвиг достигаемого значения в сочетании с не поддающимися супрессии компонентами секреции ПТГ ведет к установлению нового равновесного состояния, при котором содержание ПТГ и кальция в крови оказывается выше, чем в норме. Молекулярные основы нарушений реактивности клеток паращитовидных желез в настоящее время только начинают проясняться. Клетки аденом паращитовидных желез отвечают на изменения внеклеточного уровня кальция меньшим, по сравнению с нормальным, увеличением внутриклеточного уровня кальция, количество молекул белка CaSR на поверхности клеток сокращено. Возможно, это удивительно, но мутации гена, кодирующего CaSR, в клетках аденом паращитовидных желез не обнаружены. В экспериментальной модели, в которой сверхэкспрессия циклина D1 приводит к первичному гиперпаратиреозу, пониженная экспрессия CaSR обнаружена только после увеличенной пролиферации клеток в течение некоторого времени. Таким образом, пониженная экспрессия CaSR в аденомах паращитовидных желез, вероятно, представляет собой вторичный ответ, возникающий во время образования опухоли. Одним из выявленных регуляторов экспрессии гена CASR в клетках паращитовидных желез служит регулятор развития — gcm2.
Рис. 1.23. Нарушение секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) из клеток, полученных из аденоматозных желез, после стимуляции различными концентрациями кальция в культуре клеток. Закрашенная область демонстрирует картину высвобождения ПТГ (±1 стандартное отклонение) из нормальных клеток паращитовидных желез человека. Рис. А показывает картину, полученную для четырех пациентов с низкой супрессией секреции ПТГ под действием кальция. Рис. Б демонстрирует картину, полученную для четырех пациентов с относительно ненарушенным механизмом супрессии секреции ПТГ под действием кальция. Даже в этой группе значение, достигаемое при кальциевой супрессии, сдвинуто вправо.
Авторы: Мелмед Ш., Полонски К. С., Ларсен П. Р., Кроненберг Г. М.
В книге представлены главы из фундаментального руководства «Эндокринология по Вильямсу», посвященные нарушениям минерального обмена. Затрагиваются вопросы дефицита и избытка кальция, магния, фосфора, натрия и других микроэлементов. Обсуждаются как заболевания, вызывающие эти нарушения, и их лечение, так и фундаментальные основы регуляции обмена этих веществ.
Том содержит новые сведения о ранее малоизученных патологических состояниях и освещает фундаментальные генетические механизмы формирования электролитных нарушений, современные принципы их лечения, в том числе в критических состояниях; многие из публикуемых сведений в таком объеме вряд ли когда-либо попадали в поле зрения врача.
ПТГ — пептидный гормон, регулирующий уровень ионизированного кальция в крови и межклеточной жидкости. ПТГ связывается с рецепторами клеток почек и костной ткани, вызывая ответ в виде повышения содержания кальция в крови (рис. 1.2).
Рис. 1.2. Отрицательная обратная связь содержания паратиреоидного гормона (ПТГ) и уровня кальция, регулирующая кальциевый гомеостаз. Четыре органа — паращитовидные железы, кишечник, почки и кости — совместно определяют параметры обмена кальция. ВКЖ — внеклеточная жидкость; 1,25 D — 1,25-дигидроксивитамин D; «-» — тормозящее влияние; «+» — активирующее влияние
Кроме того, ПТГ усиливает синтез в почках 1,25(OH)2D3 — гормонально-активной формы витамина D, которая действует в кишечнике, усиливая абсорбцию пищевого кальция — в дополнение к поступлению кальция в кровь из кости и почек. Обусловленное этим увеличение концентрации кальция (и 1,25[OH]2D3) в крови по механизму отрицательной обратной связи влияет на паращитовидные железы, снижая синтез ПТГ. Таким образом, паращитовидные железы, костная ткань, почки и пищеварительная система — основные участники гомеостаза кальция, опосредованного ПТГ.
Физиология паращитовидных желез
В процессе эволюции паращитовидные железы впервые появились с выходом амфибий на сушу и сменой зависимости от жабр на зависимость от костной ткани, кишечника и почек как регуляторов кальциевого гомеостаза. Паращитовидные железы есть у рептилий, птиц и млекопитающих, они развиваются при дифференцировке эпителия эндодермы жаберных карманов. Рыбы, хотя и не имеют обособленных паращитовидных желез, также синтезируют ПТГ, однако его физиологическая роль неясна.
Физиологическая роль клеток паращитовидных желез обеспечена тремя основными их свойствами: во-первых, они способны к быстрой секреции ПТГ в ответ на изменение уровня кальция в крови; во-вторых, синтезируют и запасают значительное количество ПТГ на постоянной основе; в-третьих, способны к пролиферации при длительной стимуляции. Эти функциональные особенности паратироцитов обеспечивают соответственно незамедлительную, среднесрочную и длительную адаптацию к изменяющейся потребности в кальции.
Биосинтез паратиреоидного гормона
ПТГ, белок, который у млекопитающих состоит из 84 аминокислот, синтезируется как более крупная молекула-предшественник — пре-пропаратиреоидный гормон. Успехи последнего десятилетия в изучении генома позволили выделить ген ПТГ (структуры генов доступны на сайте Genbank: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5741) у многих видов — от рыб до человека (обзор Pinheiro и соавт.). На рис. 1.3 представлены аминокислотные последовательности пре-пропаратиреоидного гормона. Они имеют сходные «пре»-, или сигнальные, участки, состоящие из 25 аминокислотных остатков, а также «про»-участки, включающие 6 остатков. Сигнальный участок, как и короткий «про»-участок, задействованы в процессе секреции гормона (рис. 1.4). Сигнальный участок отщепляется при переносе через мембрану эндоплазматической сети и быстро распадается. О важности сигнального участка в процессе секреции ПТГ свидетельствует наличие наследственного гипопаратиреоза в семьях, имеющих мутацию в сигнальной последовательности пре-пропаратиреоидного гормона.
Роль короткой «про»-последовательности аминокислот ясна не до конца, вероятно ее участие в работе сигнальной последовательности и контроле правильного расщепления молекулы-предшественницы. После отщепления «про»-последовательности зрелый ПТГ(1-84) концентрируется в секреторных везикулах и гранулах. Один из морфологически отличных подтипов гранул содержит как ПТГ, так и протеазы катепсин В и катепсин Н. Такое совместное нахождение протеаз и ПТГ в секреторных гранулах, возможно, объясняет наблюдения, согласно которым часть ПТГ, секретируемого паращитовидными железами, представлена концевыми карбоксильными фрагментами молекулы. Аминоконцевые остатки молекулы ПТГ не секретируются. Несмотря на то обстоятельство, что потенциальные функции С-концевых остатков молекул ПТГ все еще недостаточно изучены, эти фрагменты не способны активировать рецептор ПТГ/ПТГпП (протеина, подобного ПТГ), могут даже блокировать резорбцию кости (см. далее). Таким образом, внутриклеточное расщепление вновь синтезированного ПТГ может представлять собой важный регуляторный механизм. В условиях гиперкальциемии секреция ПТГ значительно снижается, а большая часть секретируемых молекул представлена карбоксильными концевыми фрагментами.
Рис. 1.3. Аминокислотные последовательности пре-пропаратиреоидного гормона шести видов. Консервативные последовательности выделены жирным. Стрелками указаны участки отщепления сигнальной («пре»-) и «про»-последовательности. Нумерация начинается с первого аминокислотного остатка (+1) зрелого паратиреоидного гормона (ПТГ); в связи с наличием пропусков нумерация применима только для млекопитающих, но не для курицы. Аминокислоты указаны однобуквенными кодами: A — Ала; R — Арг; N — Асн; D — Асп; C — Цис; Q — Глн; E — Глу; G — Гли; H — Гис; I — Иле; L — Лей; K — Лиз; M — Мет; F — Фен; P — Про; S — Сер; T — Тре; W — Трп; Y — Тир; V — Вал
Рис. 1.4. Процессинг пре-пропаратиреоидного гормона (пре-про-ПТГ) в клетке. Наклонные стрелки указывают места ферментативного расщепления до про-ПТГ в гранулярной эндоплазматической сети (ЭПС) и до ПТГ в комплексе Гольджи, а также отщепления концевого карбоксильного фрагмента молекулы ПТГ в секреторной грануле
Авторы: Мелмед Ш., Полонски К. С., Ларсен П. Р., Кроненберг Г. М.
В книге представлены главы из фундаментального руководства «Эндокринология по Вильямсу», посвященные нарушениям минерального обмена. Затрагиваются вопросы дефицита и избытка кальция, магния, фосфора, натрия и других микроэлементов. Обсуждаются как заболевания, вызывающие эти нарушения, и их лечение, так и фундаментальные основы регуляции обмена этих веществ.
Том содержит новые сведения о ранее малоизученных патологических состояниях и освещает фундаментальные генетические механизмы формирования электролитных нарушений, современные принципы их лечения, в том числе в критических состояниях; многие из публикуемых сведений в таком объеме вряд ли когда-либо попадали в поле зрения врача.
Иммунная система является инструментом восприятия и обработки информации химической природы, поступающей в организм из внешней и внутренней среды. Иммунная система работает как один из трех главных компонентов регуляторной метасистемы, или иммунонейроэндокринного аппарата регуляции физиологических функций организма человека. Она не только воспринимает разнообразную оперативную информацию, но и активно участвует в поддержании индивидуального молекулярно-клеточного и функционально-метаболического гомеостаза (состояния гармонии по И. И. Мечникову).
Наличие у всех позвоночных (да и большинства беспозвоночных животных) регуляторной метасистемы — обязательное условие существования высших организмов. Генетический аппарат (геном — это его часть, находящаяся в клеточных ядрах, гены митохондрий составляют плазмон) представляет собой набор множества базовых программ-инструкций, каждая из которых запускает синтез инструментов обмена веществ — белков, распознающих и (или) преобразующих те или иные молекулы и контролирующих определенные дискретные химические (метаболические) реакции клеток. Гены срабатывают или выключаются в ответ на управляющие сигналы внутреннего и внешнего происхождения. В роли таких сигналов могут выступать питательные субстраты (например, глюкоза), химические регуляторы дальнего беспроводного действия — гормоны (например, инсулин), химические регуляторы дальнего проводникового деиствия — нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин), химические регуляторы ближнего беспроводного действия — аутакоиды (например, простагландины), антитела (например, стимулирующие или блокирующие клеточные рецепторы) и, наконец, ионы (например, катионы кальция).
В геноме кодируются и программы синтеза сигнальных молекул (мессенджеров), посредством которых передаются и воспринимаются надгеномные влияния, сопрягающие и модулирующие активность множественных клеток разных типов, органов и систем.
На уровне генетических программ царит жесткий детерминизм. Тогда как регуляторная метасистема обладает существенно большими степенями свободы и гораздо менее формализована. С помощью регуляторной метасистемы производится выбор и использование (актуализация) лишь небольшой части геномных программ-инструкций, а именно тех, которые требуются организму в данное время и в данном месте. Оставаться здоровым — значит соответствовать конкретной ситуации. Один и тот же ответ может быть и спасительным, и губительным для организма — в разном контексте. Поэтому геном через регуляторную метасистему определяет и индивидуальную склонность к выбору тех или иных форм и масштабов реагирования. Совокупность (библиотека) всех доступных организму унаследованных и приобретенных с опытом программ реагирования — это реактивность организма. Она индивидуализирована. Метасистема, о которой идет речь, — это библиотекарь, распоряжающийся этими фондами тем или иным образом, в контексте ситуации, но и в рамках генетически обусловленных тенденций выбора.
В одном из выпусков British Medical Journal за 1999 г. в статье «Генная терапия: уроки прошедшего десятилетия» Ричард А. Морган и Р. Майкл Блез писали о неоправданно завышенных ожиданиях того, что наши вмешательства в структуру генома (генная терапия) революционизируют медицину. Увы, сама расшифровка структуры генома отнюдь не означала овладения его языком. По сути, мы не имеем «мостов», которые позволили бы преодолеть пропасть между информацией, хранимой нашим геномом (т. е. генотипом), и физиологией, то есть живым меняющимся фенотипом. Каким образом реализуется трансформация одномерной последовательности нуклеотидов геномной ДНК в трехмерного живого ребенка? Какие механизмы определяют наследование ребенком физических и психических черт родителей? Можно задать множество подобных вопросов, но исчерпывающих ответов пока нет. Почему это так? Воспользуемся поясняющей метафорой. Представим себе некоего лингвиста, который знаком с буквами русского алфавита, но не знает русского языка. Допустим, что он ставит перед собой задачу полного «по- буквенного картирования», к примеру, романа «Война и мир». По прошествии времени, с помощью комбинаторного компьютерного анализа он получит исчерпывающую информацию о количестве, частоте встречаемости и сочетаниях всех отдельных букв во фразах, главах и произведении в целом. Формально — первичная «структура» романа будет расшифрована.
Однако едва ли можно будет всерьез рассчитывать, что реализация такого проекта позволит нам понять смысл и содержание произведения Л. Н. Толстого.
Если геном уподобить книге, то регуляторную метасистему можно уподобить чтецу, обеспечивающему перевод мертвых абстрактных символов в зримые образы живого организма. При этом иммунная система (рука об руку с нервной и эндокринной системами, с которыми у нее много общего — например, способность лимфоцитов к продукции гормонов и к влиянию на их рецепторы, способность антигенпредставляющих клеток и лимфоцитов формировать иммуносинапсы) участвует в интеграции в единый организм очень разных специализированных клеток, тканей и органов, в синхронизации их жизнедеятельности. Проблема ведь еще и в том, что у каждой клетки в геноме — свой «мозг», свой аппарат управления, способность генерировать управляющие сигналы для других клеток. В организме нет монополии на регуляцию, каждая клетка управляется и управляет. Надо как-то это координировать, соразмеряя местные регуляторные ответы (решения «сельсоветов») с системными программами, поддерживающими общеорганизменные жизненно важные функции — кровообращение, дыхание, а этим занимается уже не «сельсовет», а своего рода «Кремль организма», то есть центральное регуляторное звено. Не должно быть «конфликта Кремля и сельсовета», здоровье заключается в том, чтобы поддерживать баланс между системными и местными регуляторами, разграничивать естественными барьерами их полномочия.
Ни «махновщина», когда избыток местных регуляторов выплескивается в системный кровоток и мешает центральному звену, нарушая деятельность дыхательной и сердечно-сосудистой систем, снижая текучесть крови, ни бюрократическая централизация, когда симпато-адреналовая регуляция отнимает у периферических тканей ресурсы, замыкая их на нужды мозга и сердца, не ведут к защите и здоровью. Напротив, при этом возникают цитокиновый шторм, гемодинамический шок и резистентность организма катастрофически падает, так как сразу много клеток разных тканей и органов впадают в состояние гипоксии.
Это если говорить обобщенно. Если же говорить более конкретно, сегодняшние представления о деятельности иммунной системы, связанной с поддержанием жизнедеятельности организма, можно примерно очертить десятью тезисами:
1. Иммунная система воспринимает, обрабатывает, интегрирует и запоминает информацию, поступающую в виде сигналов химической природы из внешней и внутренней среды организма.
2. Иммунная система участвует в оперативной аналитической оценке состояния организма. Это обеспечивается с помощью аутоантител и аутореактивных лимфоцитов, осуществляющих постоянный скрининг молекулярно-клеточной структуры тела и сравнение текущего состояния с оптимальным.
3. Иммунная система участвует в самосохранении организма посредством постоянно идущего аутоклиренса и саморепарации, что обеспечивается с помощью аутоантител, макрофагов и лимфоцитов.
4. Иммунная система участвует во взаимной функциональной сонастройке всех компонентов тела — клеток, тканей, органов, для согласования их деятельности (активности) в рамках единого многоклеточного организма, при этом оперируя сигнальными биорегуляторными молекулами — аутоантителами и цитокинами.
5. Иммунная система участвует в устранении вредных микробов. Это происходит не по принципу уничтожения антигенно чужеродного, но исходя из их потенциальной опасности (угрозы) для гомеостаза организма и его целостности. Повреждаемые вредными факторами клетки выделяют молекулярные «сигналы повреждения». В то же время безвредные или полезные микроорганизмы, не вызывающие повышения уровня «сигналов повреждения», игнорируются или даже опекаются иммунной системой.
6. Многие чужеродные сущности, длительно присутствующие в организме (развивающийся плод, полезная микрофлора), не вызывают деструктивного иммунного ответа, поскольку не вызывают повреждения (т. е. повышения уровня «сигналов повреждения») и приносят очевидную пользу.
7. Иммунная система участвует в активной интеграции функционально полезного «чужого» в структуру организма. Классическим примером служат митохондрии наших клеток, бывшие когда-то полностью автономными микроорганизмами типа альфа-протеобактерий.
8. Вторичная активация аутоиммунных реакций определенной специфичности (клеточной, тканевой, органной) является естественным физиологическим ответом иммунной системы на любое повреждающее воздействие и стимулирует репарацию. Такие аутоиммунные реакции направлены не на саморазрушение, а на активацию клиренса поврежденной ткани от потенциально вредных продуктов распада поврежденных клеток, а также на активацию регенерации поврежденных структур.
9. Для иммунной системы характерен феномен иммунной рефлексии, то есть динамическое отражение изменений в состоянии любых популяций собственных клеток, тканей и органов с помощью изменения профилей иммунореактивности естественных аутоантител. В этом «зеркале» можно наблюдать отражение как только начинающихся патологических изменений, так и уже сформированные заболевания. С помощью этого «зеркала» можно отслеживать динамику восстановления организма после перенесенной болезни или ход индивидуального старения.
10. В период раннего развития организма иммунная система контролирует упорядоченное формирование анатомических структур (морфогенез и органогенез) с помощью механизмов индукции адресной гибели клеток и высокоупорядоченного аутофагоцитоза. В зрелом организме эта функция преобразуется в управление регенерацией поврежденных тканей и контроль за сохранением количественного постоянства клеточной структуры тела. Нарушения этой функции ведут к врожденным порокам развития, к нарушениям регенерации поврежденных тканей, а также к развитию опухолей.
Книга "Иммунология здоровья и болезни. Простые ответы на сложные вопросы"
Авторы: Полетаев А. Б., Чурилов Л. П.
Научно-популярная книга, освещающая актуальные, социально значимые и нерешенные проблемы иммунофизиологии и иммунопатологии в форме, доступной как профессионалам — медикам и биологам, так и любознательным читателям без специальной медико-биологической подготовки.
Рассмотрены современные представления о роли иммунной системы в организме, ее взаимодействии с нейроэндокринным аппаратом в обеспечении регуляции жизнедеятельности и в поддержании многоклеточности организма. Обсуждается явление физиологического аутоиммунитета и его роль. Специальные главы касаются иммунологии рака, иммунологических механизмов нервных и психических заболеваний, участия иммунной системы в развитии и течении новой коронавирусной инфекции COVID-19. Обсуждаются принципы вакцинологии, основы показаний и противопоказаний к вакцинации, проблема побочных эффектов вакцин и оптимизация их применения. Описаны основы иммунологии беременности и иммунные взаимоотношения плода и матери, возрастные аспекты работы иммунной системы, включая иммунологию детства и старения. Уделено внимание оригинальным авторским концепциям Иммункулуса как образа тела, создаваемого совокупностью антиидиотипических аутоантител, и Иммунацеи как основы регуляторного и терапевтического потенциала поликлональных человеческих иммуноглобулинов. Описана методология диспансеризации населения с помощью авторского подхода, основанного на определении аутоиммунного профиля индивида, то есть спектра и напряженности аутоиммунитета, рассмотрены практика и перспективы применения этого метода в превентивной, предсказательной и персонализированной медицине.
Книга рекомендуется всем читателям, интересующимся вопросами иммунитета, а также природой и профилактикой аутоиммунных и аллергических заболеваний. Она представляет интерес для студентов и аспирантов, а также для врачей и научных работников разных специальностей, желающих расширить свою эрудицию в вопросах иммунологии, для родителей, для пациентов, для организаторов здравоохранения, ищущих пути и способы эффективной диспансеризации, для всех, кто ставит целью укрепить свой иммунитет, избежать его нарушений, в полной мере и правильно использовать возможности, предоставляемые для этого здравоохранением и медицинской наукой.
Авторам много лет приходилось и приходится отвечать на вопросы любознательных и образованных неспециалистов (не медиков, не биологов), касающиеся иммунитета и иммунной системы. Приблизительно такие: как можно «поднять иммунитет» себе и ребенку? Нужны ли прививки? Что такое полезные микробы и чем они полезны? Как наш иммунитет зависит от нашего питания? Есть ли связь между иммунитетом и аутизмом? А правда ли, что иммунная система спасает всех нас от рака? Как можно (и можно ли) победить рак с помощью воздействий на иммунитет? А можно ли по состоянию иммунной системы, хоть приблизительно, узнать, сколько конкретному человеку осталось жить? И что делать, чтобы продлить полноценную жизнь?
Это лишь малая толика задаваемых вопросов. Жизнь прибавляет к ним новые. Например, что происходит с иммунитетом при COVID-19? И интерес к иммунологии и иммунофизиологии, а также смежным направлениям не только не спадает, но, как нам кажется, только растет из года в год. Причина этого, наверное, в том, что почти все начитанные люди и все завсегдатаи Интернета уже знают, что иммунная система занимается не только уничтожением вредных микробов, но рука об руку с нервной и эндокринной системами участвует в регуляции едва ли не всех функций нашего организма. Именно это имел в виду наш великий соотечественник Илья Ильич Мечников (1845—1916), который более ста двадцати лет назад уже подчеркивал, что сводить роль нашего иммунитета лишь к функциям жандарма, постоянно защищающего организм от инфекционных болезней, принципиально неверно. Биологическая роль иммунитета значительно шире и заключается (по И. И. Мечникову) в поддержании общей гармонии в организме и обеспечении его многоклеточности. Сегодня мы бы сказали о поддержании гомеостаза и о роли иммунной системы в самосборке и обновлении тканей.
Катализатором интереса к иммунологии и иммунной защите организма явилась и неожиданно возникшая критическая ситуация пандемии новой коронавирусной инфекции. Ведь большинству людей понятно, что наша устойчивость (или, напротив, повышенная восприимчивость) к заражению любыми инфекционными агентами, включая возбудителей COVID-19, прямо зависит от состояния иммунной системы конкретного человека. Именно наша иммунная система определяет разный характер реакций на инфицирование — от почти незаметных изменений до тяжелых жизнеугрожающих состояний. И, заметьте, при тяжелом течении болезни дело не всегда в том, что иммунная система ослаблена. Сильный, но плохо отрегулированный и неточно нацеленный ее ответ может приносить больше вреда, чем пользы. Примерно как с эндокринной системой, где болезнь может произойти как от недостатка действия гормона (например, сахарный диабет при нехватке инсулина), так и от избытка гормона (например, гипогликемия при гиперинсулинизме). Понятно, что в сегодняшнем безбрежном море информации неспециалисту очень трудно отыскать простые и понятные ответы на свои вопросы.
В этой книге авторы не стремились затронуть или осветить все основные разделы иммунологии, иммунофизиологии и иммунопатологии — нельзя объять необъятное. Эта книга — не более чем попытка дать ответы на некоторые из часто задаваемых вопросов. В основу книги легли материалы ряда лекций последних 10 лет, с которыми авторы выступали перед своими студентами в Санкт-Петербурге и Москве и перед научно-врачебными аудиториями нашей страны, а также Германии, Дании, Израиля, Италии, Китая, Канады, Латвии, Нидерландов, Польши, Португалии, Словакии, США, Хорватии, Черногории, Японии и многих других стран.
Содержание лекций мы старались изложить в популярной форме, доступной для понимания большинства читателей, даже если они никогда не изучали медицину и биологию. А как это у нас получилось — судить вам.
Книга в первую очередь предназначена для людей, не имеющих специального медицинского или биологического образования. Однако некоторые из ее разделов могут оказаться интересными и полезными для врачей разных специальностей (от акушеров-гинекологов до онкологов и психиатров), а также для студентов, ординаторов и аспирантов высших образовательных учреждений медицинского и биологического профиля.
Мы хотим вместе с читателями подумать над некоторыми вопросами, не имеющими пока однозначных ответов, и поразмышлять, а всё ли, что может современная иммунология дать практической медицине, последняя в действительности получает?
Оптимальная доза антидепрессанта — это наименьшая эффективная доза, которая вызывает минимальные побочные эффекты. Решение вопроса о том, до какого уровня повышать дозу, всегда сводится к балансированию между эффективностью и побочными эффектами. Если при определенной дозе антидепрессанта эффект не наблюдается через 4 нед., то в дальнейшем эффект на этой дозе маловероятен (Quitkin F. M. et al., 1996). У взрослых пациентов, страдающих депрессией, у которых после 4-недельной терапии не достигнуто 30%-ное клиническое улучшение, шансы на ремиссию к концу 12-й недели составляют только 17% (Sackeim H. A. et al., 2005). С другой стороны, частичный эффект в первые 4 недели позволяет предсказать более выраженный эффект в течение последующих 8 недель даже при неизменной дозе. Если доза хорошо переносится, но не обеспечивает даже частичного улучшения в первые 4 недели, следует ее увеличить, но не менять препарат. В целом повышение дозы 1 раз в 2 нед. позволяет врачу оценить эффективность и побочные эффекты каждой дозы. Если повышение дозы хорошо переносится, но не позволяет достичь полной ремиссии, дозу постепенно повышают вплоть до максимальной рекомендуемой.
Продолжительность лечения
Стандартные исследования антидепрессантов в 1960-е и 1970-е годы часто продолжались всего 4 нед., тогда как в настоящее время эталонным сроком считается 6–12 нед. Трудно оценить эффективность антидепрессанта при приеме в течение менее чем 4 нед. Более того, маловероятно, что можно будет оценить эффект высоких доз у толерантных пациентов. F. M. Quitkin и соавт. (1984) в результате наблюдения за большой выборкой пациентов с депрессией, которые получали традиционные ТЦА, обнаружили, что лишь у немногих пациентов значительное улучшение отмечалось в первые 2 недели лечения, тогда как многим для развития эффекта требовалось 6 нед. Много лет назад наша группа (Schatzberg A. F. et al., 1981) установила, что пациентов с медленным и быстрым ответом на мапротилин можно выявить биологическим методом по уровню 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля (МГФГ), который является показателем функции норадреналина. Пациенты с низким уровнем МГФГ реагировали быстро (менее чем через 14 дней), а пациентам с очень высоким уровнем МГФГ требовалось 4–6 нед. для развития эффекта мапротилина. В более новых обзорах A. A. Nierenberg и соавт. (1995, 2000) также сообщают, что отсутствие признаков улучшения на фоне определенной дозы флуоксетина в течение первых 4 нед. является предиктором неэффективности препарата в течение 8–12 нед.
Все пациенты, которые отвечают на определенную дозу антидепрессанта, должны получать эту дозу не менее 6–12 мес. В настоящее время во всех длительных исследованиях антидепрессантов показано, что их применение связано со снижением риска рецидива. В масштабном исследовании Национального института психического здоровья (National Institute of Mental Health, NIMH) (Prien R. F. et al., 1984) имипрамин превосходил плацебо и литий в эффективности профилактики рецидива большой депрессии в течение 2 лет поддерживающей терапии. И напротив, в двух более ранних крупных исследованиях, одно из которых выполнено в США, а другое в Великобритании, обнаружено, что литий сопоставим с ТЦА в профилактике рецидивов униполярной депрессии. В американском исследовании R. F. Prien и соавт. (1984) зафиксирована относительно высокая общая частота рецидивов в группе униполярной депрессии (64% для всех изученных препаратов; 49% в группе имипрамина). Авторы подчеркивают необходимость разработки новых альтернативных стратегий, возможно, с применением препаратов, отличающихся от ТЦА. (Обсуждение поддерживающей терапии при аффективных расстройствах см. также в главе 4 «Антипсихотики».) В первом издании данного руководства мы указывали, что после проведения поддерживающей терапии в течение 3–4 мес. в дозе, на которую наблюдался ответ, многие пациенты могут получать более низкие дозы (1/2–3/4 от исходной дозы) в течение оставшихся месяцев. Тем не менее в работе E. Frank и соавт. (1990) показано, что для успешной поддерживающей терапии необходимы полные дозы препаратов. Эти исследователи обнаружили, что у 80% пациентов с рекуррентной депрессией не наблюдалось рецидива в течение 3 лет при сохранении полных доз имипрамина (200 мг/сут). Мы присоединяемся к рекомендациям E. Frank с соавт., в соответствии с которыми пациент должен продолжать прием терапевтической дозы, если нет выраженных побочных эффектов. Относительно недавно проведенные исследования эффективности поддерживающей терапии венлафаксином показали, что количество пациентов с хорошим самочувствием среди получавших в течение 2-летнего периода поддерживающую терапию венлафаксином было в 2 раза больше, чем среди пациентов, рандомизированных в контрольную группу и получавших плацебо. Пациенты, которые лечились венлафаксином, получали этот препарат в дозах, назначенных в остром периоде, и лишь после появления побочных эффектов были переведены на поддерживающие дозы (Komstein S. G., 2008). Поскольку клинические проявления депрессии часто рецидивируют (у 87% пациентов при наблюдении в течение 15-летнего периода), длительная поддерживающая терапия необходима всем пациентам, которые перенесли 3 тяжелых депрессивных эпизода или более либо 2 эпизода за последние 5 лет.
Однако результаты исследований по нейробиологии депрессии заставляют усомниться в том, что всегда целесообразно ждать второго или третьего эпизода депрессии, чтобы назначить длительную или пожизненную поддерживающую терапию. В настоящее время в ряде исследований было показано, что депрессия ассоциируется с постепенным уменьшением объема гиппокампа и, возможно, других участков мозга, включая переднюю поясную извилину и медиальный отдел орбитальной коры лобной доли. Более того, эти изменения коррелируют с длительностью депрессивного расстройства и количеством рецидивов (Maletic V. et al., 2007). Эти морфологические изменения трудно устранить, и, возможно, они являются необратимыми. Отметим также, что кумулятивные морфологические изменения в мозге во многих случаях соответствуют прогрессирующему течению депрессии. Последующие депрессивные эпизоды бывают более устойчивыми к терапии, склонны к хронизации, протекают тяжелее, и связь их со стрессом не столь отчетлива. Рецидивы могут сопровождаться также усилением дефицита когнитивной функции, особенно снижением памяти, которое коррелирует с уменьшением объема гиппокампа (Gorwood P. et al., 2008). Так, по оценкам P. Gorwood и соавт. (2008), после каждого из первых четырех эпизодов депрессии происходит стойкое снижение памяти на 2–3%. Поэтому, возможно, некоторым пациентам целесообразно назначить длительную поддерживающую терапию даже после одного серьезного депрессивного эпизода.
Длительная терапия антидепрессантами требует больших усилий от пациента в соблюдении назначенного режима лечения. Многие пациенты негативно относятся к мысли о длительном приеме антидепрессантов. Стигма психической болезни, побочные эффекты, расходы и неудобства, связанные с лечением, — все это способствует неприятию поддерживающей терапии антидепрессантами. Можно рекомендовать несколько подходов, позволяющих повысить комплаентность. Полезно объяснять пациентам и их близким закономерности течения депрессивного заболевания, сроки развития эффекта антидепрессантов и необходимость продолжать лечение после нормализации самочувствия. Мы все чаще пытаемся убедить пациентов в том, что депрессия сопровождается постепенными изменениями головного мозга и развитием когнитивного дефицита в отдаленном периоде, о чем все чаще сообщается в литературе. Также полезно обсуждать основные побочные эффекты антидепрессантов. С помощью обратной связи и ответов на вопросы пациента можно проверить, насколько он понимает смысл лечения. Полезно советовать пациенту не снижать дозу препарата и не отменять его без консультации со своим врачом.
Книга "Руководство по клинической психофармакологии Шацберга"
Автор: Алан Ф. Шацберг, Чарлз ДеБаттиста
В руководстве приводятся подробные сведения о применении лекарственных средств в психиатрии. Информация о фармакологических свойствах, показаниях к применению, дозировках, побочных эффектах и лекарственных взаимодействиях психотропных препаратов сгруппирована по фармакологическим классам. В отдельных главах представлены психофармакотерапевтические стратегии при ургентных состояниях в психиатрии, особенности лекарственной терапии психических заболеваний у детей и пожилых, при беременности, лечение психосоматических расстройств и состояний, вызванных применением психоактивных веществ.
Предисловие к книге «Руководство по клинической психофармакологии Шацберга» — Алан Ф. Шацберг, Чарлз ДеБаттиста
Это девятое издание «Руководства по клинической психофармакологии», первое издание которого было выпущено в 1986 г. Как и при написании первого издания, нашей целью было составить легкое для чтения современное руководство по психофармакологии. Судя по реакции читателей, мы достигли поставленной цели. Тем не менее возрастающее число лекарственных препаратов и расширение показаний вынуждают выпускать следующие издания руководства. В последних изданиях мы сократили или вовсе убрали разделы, в которых описывались препараты, утратившие былую популярность, что дало нам возможность представить информацию о целом ряде новых препаратов, одобренных Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) для клинического применения (например, ингибиторах везикулярного транспорта моноаминов 2-го типа, применяемых для лечения поздней дискинезии, новых антипсихотиках пимавансерине и карипразине) или ознакомления в рамках программы последних месяцев обучения студентов (например, новых антидепрессантах, таких как брексанолон, эскетамин, бупренорфин/самидорфан). Кроме того, мы добавили главу по фармакогенетическому тестированию и другим коммерчески доступным тестам, призванным помочь клиницисту правильно выбрать препарат для лечения больного. Мы старались придерживаться коллегиальности и сохранить простоту изложения, характерную для всех предыдущих изданий данной книги. Поэтому мы по-прежнему приводим обобщающие таблицы с наиболее существенной справочной информацией о рассматриваемых классах психотропных препаратов.
В руководстве отражены последние данные о современных препаратах — эффективности, дозировании, побочных эффектах и т. д. Материал основан на доказательной базе в сочетании с нашим личным опытом. Этот опыт представлен как руководство для собственной практики читателя. Мы советуем читателям проверять рекомендации (особенно дозы) по другим источникам информации и руководствам, в первую очередь — по последнему изданию справочника Physician’s Desk Reference.
Мы должны поблагодарить за создание этой книги множество людей. Наши семьи были терпеливы и с пониманием относились к необходимости посвящать время этому проекту. В 2009 г., когда было выпущено седьмое издание этой книги, не стало Jonathan Cole. Мы потеряли одного из пионеров психофармакологии, специалиста с необыкновенным дарованием и высокими человеческими качествами.
Robert Chew внес множество издательских предложений, которые были крайне полезны. Благодарим сотрудников издательства American Psychiatric Association Publishing (APAP) — Erika Parker, Greg Kuny, Tammy Cordova и Judy Castagna — за поддержку, критические замечания, технические знания и опыт. Руководству APAP — Laura Roberts и John McDuffie — мы крайне признательны за непоколебимую уверенность в нас как авторах. Мы также благодарим наших коллег и учителей из Стэнфордского университета. Их проницательность углубила наши познания. И наконец, мы благодарны множеству пациентов, которых лечили за последние десятилетия. Они научили нас многому в фармакотерапии.
Мы надеемся, что читатели найдут девятое издание руководства еще более информативным и полезным, чем первые восемь, и очень ждем ваших отзывов, так как не собираемся останавливаться на этом издании.
Отрывок из книги «Руководство по клинической психофармакологии Шацберга» — Алан Ф. Шацберг, Чарлз ДеБаттиста
Общие принципы психофармакотерапии
В течение двух десятилетий, начиная в основном с 1970-х годов, методы лечения в психиатрии претерпели значительные изменения. Смена преимущественно психоаналитической ориентации на более биологическую радикально изменила не только базовый подход к пациенту, но и профессиональную принадлежность психиатра. Психиатрам старшего поколения перемены 1980-х и 1990-х годов дались нелегко. Прежде всего, освоение огромного потока информации о биологических теориях, новых лабораторных анализах, компьютеризации, новых препаратах и новых показаниях для старых препаратов само по себе может быть большой нагрузкой, оставляя немного времени и сил для внедрения этой информации в практику. Более того, распространение биологической и психофармакологической информации происходит настолько быстро, что задача интегрировать биологические и психотерапевтические подходы становится еще более сложной. Тем не менее в настоящее время переход уже завершен, и за последние 20–30 лет появились психиатры, хорошо подготовленные в сфере психофармакологии.
Для многих ученых и врачей биологический и психофармакологический подход стал сутью психиатрии, тогда как в течение многих лет утверждалось, что препараты лишь слегка маскируют заболевания, лежащие в основе состояния, и не позволяют разрешиться конфликтам, препятствуют излечению и т. п. В процессе этого перехода большинство врачей выработали более уравновешенный и практический подход, сочетая элементы психотерапии и психофармакологии. Академическая психиатрия, которая, напротив, склонна к гипертрофированным и поляризованным подходам, отстает от клинической практики, хотя должна идти с ней в ногу. На самом деле интуитивно мы осознаем, что психиатрия как медицинская специальность включает элементы психосоциальных, психобиологических и психофармакологических теорий, формирующих принципиально новую психиатрию, хотя опыт обучения врачей в ординатуре не может сделать их подготовку оптимальной, так как это обучение длится совсем недолго и излишне опирается на критерии DSM.
Основная причина необходимости смешанного подхода заключается в том, что, хотя психотропные препараты оказывают глубокий положительный эффект на сознание, настроение и поведение, они часто не влияют на лежащий в основе заболевания процесс, который бывает чувствителен к интрапсихическим, межперсональным и психосоциальным стрессам. Как правило, благоприятный исход может быть достигнут только через одновременное уменьшение выраженности симптомов и улучшение способности человека адаптироваться к новым требованиям жизни. Неожиданно, но некоторые врачи-интернисты используют психосоциальные принципы в лечении таких заболеваний, как артериальная гипертензия, ревматоидный артрит и сахарный диабет 1-го типа. Сходным образом, психиатры, которые считают психофармакологию «всем и вся», возможно, окажутся в таком же положении, как интернисты, которые считают, что назначение тиазидных диуретиков — простое решение проблемы гипертонической болезни. Наряду с этим психоаналитики и другие психотерапевты не должны рассчитывать на то, что им удастся значительно уменьшить или устранить вегетативные симптомы при эндогенной депрессии. Вместо этого они должны понимать потенциальные преимущества альтернативных методов лечения, особенно психотропных препаратов.
Для недостаточно опытных врачей переход к фармакологически ориентированному лечению будет нелегким. Улучшение клинических исходов после назначения психотропных препаратов укрепляет уверенность в психофармакологических подходах. В частности, поскольку положительный эффект психофармакологического подхода проявляется раньше, чем психотерапевтического, доверие к психофармакологии может быть достигнуто раньше. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) при легкости применения и широком спектре эффектов помогли врачам научиться эффективно применять фармакологический подход.
Эта книга — прежде всего руководство по психофармакологии, однако у читателя не должно создаваться впечатление, что понимание того, как выбрать и назначить психотропный препарат, заменяет главную задачу — тщательно оценить состояние психически больного. Наша основная цель — обеспечить читателя-врача базовой практической информацией о разных классах психотропных препаратов. Эта книга написана как практическое и доступное клиническое руководство по выбору и назначению оптимальной лекарственной терапии для конкретного пациента на основании научной литературы и собственного клинического опыта. Это не сборник обзоров и статей, поэтому не у всех утверждений в тексте имеются ссылки. Но для ключевых утверждений ссылки даны, и каждая глава оканчивается списком избранных статей и книг для читателей, которые хотят получить информацию помимо представленной в книге. Мы полагаем, что это облегчит чтение книги. В каждое следующее издание мы вносили изменения, учитывая замечания рецензентов и просьбы читателей, и мы надеемся, что читатель найдет настоящее издание не менее полезным, чем предыдущие.
Общие советы
Сегодня молодые психиатры обычно проходят более основательную подготовку по психофармакологии, чем проходили многие из их старших коллег. В целом мы советуем врачу сосредоточиться на одном или двух препаратах из класса и ознакомиться с их применением. Хотя сегодня это является разумным советом, вызывает все большую озабоченность тот факт, что фармацевтические компании урезают финансирование образовательных программ, а в академических учреждениях все больше отходят от детализации в преподавании; в результате врачи не получают достаточной информации о новых препаратах, которая позволила бы им уверенно назначать их. Это тем более печально, что многим больным эти препараты могут спасти жизнь. Остается надеяться, что со временем подход к данной проблеме станет более рациональным и взвешенным. Что должны предпринимать врачи, чтобы не отставать от жизни? Очевидно, нужно следить за литературой и участвовать в программах по непрерывному образованию, которые, однако, не могут своевременно предоставлять информацию о новых препаратах. Можно, например, пользоваться информационными бюллетенями по фармакологии, а также получить доступ к таким основополагающим источникам, как учебники психофармакологии и справочник Physician’s Desk Reference (PDR) (некоторые полезные ссылки приведены в Приложении). Тем, кто особенно предпочитает пользоваться современными достижениями техники, можно посоветовать инсталлировать в свой компьютер или смартфон очень удобный программный продукт Epocrates, который, по сути, дает возможность пользоваться электронным справочником PDR.
Помимо этого, врач должен ознакомиться с рядом книг, предназначенных для широкой аудитории, которые помогут предоставить информацию для пациентов (см. Приложение).
Хорошая практика — поддерживать связь с консультантами по психофармакологии, которые могут при необходимости служить экспертами, например при отсутствии эффекта или при тяжелых побочных эффектах.
Практические рекомендации
С начала 1990-х годов профессиональные сообщества и ассоциации врачей-психиатров, ведущие специалисты в области психиатрии при участии медицинских страховых компаний стали разрабатывать практические руководства по психофармакологии. Эти руководства могут быть полезны, поскольку они в основном основаны на доказательствах в литературе. К сожалению, чрезмерная надежда на такие источники накладывает некоторые ограничения. Во-первых, руководство быстро устаревает по мере публикации новых данных, или новых показаний к применению, или новых методов и схем…
Под инсомнией, или бессонницей, понимают расстройство сна, связанное с трудностями засыпания или поддержания сна, либо плохое качество сна. Инсомния бывает первичной или вторичной, связанной с такими психическими расстройствами, как депрессия, тревога, мания или токсикомания. Первичная инсомния по сравнению с вторичной наблюдается редко. По данным различных популяционных исследований, около трети взрослых сообщают о симптомах инсомнии. Примерно 10% населения США отмечают симптомы хронической инсомнии, которые сохраняются в течение многих лет. Однако тяжелая инсомния, вызывающая снижение активности в дневное время, отмечается у небольшой доли пациентов. В соответствии с заключением научной конференции, созванной Национальным институтом здравоохранения США, о проявлениях и лечении хронической инсомнии у взрослых (2005), возможно, 10% населения страдает клинически значимой инсомнией, если в критерии инсомнии включить также вызываемое бессонницей снижение дневной активности пациента. По данным, приведенным в обзоре Национальной организации по исследованиям в области сна (National Sleep Foundation, 2014), опубликованном в 2014 г., примерно 17% населения прибегает к помощи снотворных средств по меньшей мере 1 раз в неделю, а 10% населения принимает снотворные препараты ежедневно. Наиболее высок риск клинически значимой инсомнии у женщин и пожилых людей, но, разумеется, преходящая инсомния может наблюдаться у каждого.
Длительный прием снотворных в медицинской литературе не рекомендуется, и лицам, страдающим расстройством сна, необходимо обратиться к врачу или в сомнологическую клинику, где могут уточнить тип инсомнии и нормализовать сон с помощью поведенческой терапии и иных немедикаментозных методов лечения. Однако имеется категория пациентов, которым длительный прием снотворных способен помочь, не вызывая появления зависимости. Конечно, возможны и такие состояния, как обструктивное апноэ сна, нарколепсия и синдром беспокойных ног, но и они поддаются лечению различными методами. Обструктивное апноэ сна опасно для жизни. Некоторые типы инсомнии поддаются лечению при устранении их причины (например, гипертиреоза, депрессии, мании). В материалах консенсусной конференции Национального института здравоохранения США много внимания уделено возможным побочным эффектам снотворных и отмечено, что их можно принимать лишь непродолжительное время или 1 раз в 3 дня. M. A. Grandner и A. I. Pack (2011) в редакционной статье JAMA отметили, что инсомния и депривация сна ассоциированы со значимым повышением смертности и способствуют возникновению обстоятельств, которые могут стать причиной смерти (например, дорожно-транспортных происшествий и сердечно-сосудистых расстройств). Так что при оценке риска, ассоциированного с употреблением снотворных, следует учесть также вполне реальный риск для здоровья, связанный с нарушениями сна. Приблизительно 3% населения регулярно принимают безрецептурные снотворные, содержащие седативные антигистаминные препараты или седативные антигистаминные средства в комбинации со слабыми анальгетиками. В течение многих лет количество продаж обеих групп препаратов для улучшения сна неуклонно возрастает, однако причины этого пока не изучены.
В результате складывается парадоксальная ситуация: количество доступных снотворных препаратов для рецептурного назначения увеличивается, однако они непопулярны среди врачей в целом и особенно среди полисомнографистов и экспертов по проблемам сна. На первый взгляд создается впечатление, что большинство пациентов с хронической инсомнией ограничиваются приемом дифенгидрамина или продолжают страдать бессонницей и не знают о существовании более эффективных снотворных. Хотя эсзопиклон, золпидем и рамелтеон в настоящее время одобрены для лечения хронической инсомнии, опасения развития зависимости от этих препаратов ограничивают их применение даже при отсутствии лучшей альтернативы.
Появление рамелтеона в некоторой степени изменило взгляд на проблему снотворных. Рамелтеон (агонист мелатонина) не вызывает привыкания, в отличие от традиционных снотворных, и не оказывает седативного действия. С другой стороны, рамелтеон может уступать по эффективности бензодиазепинам и небензодиазепиновым снотворным при многих формах расстройств сна.
Пациенты, самостоятельно обращающиеся к психиатрам или специалистам по расстройствам сна по поводу инсомнии, нередко пребывают в отчаянии и жалуются на крайне выраженные нарушения сна или тотальную бессонницу, тогда как по данным полисомнографии в течение всей ночи или наблюдениям медицинских сестер или родственников они в действительности спят большую часть ночи. Попытки объективизировать бессонницу по интервалу времени, который требуется для засыпания, или фактической продолжительности сна часто не имеют смысла. Помимо этого, психиатры нередко наблюдают пациентов, которые действительно не спят всю ночь, особенно при выраженной депрессии и тревоге, когда сон нарушен настолько, что пациенты чувствуют себя обессиленными на следующий день и говорят, что они «не могут ничего делать», и это на самом деле так.
К врачам первичной помощи часто обращаются пациенты с нелеченной и недиагностированной инсомнией. Наличие двух излечимых расстройств сна можно выяснить при расспросе пациента и его (ее) супруга (и). Апноэ во сне может диагностироваться, когда супруг (а) замечает, что во время сна пациент внезапно перестает дышать, а затем всхрапывает и глубоко вздыхает; часто наблюдается храп. Пациент может жаловаться не на бессонницу ночью, а на сонливость днем. Синдром беспокойных ног субъективно воспринимается пациентом как ощущение дискомфорта в ногах, которое облегчается движениями конечностей, напоминающими акатизию. Неусидчивость усиливается во второй половине дня и может нарушать сон или беспокоить партнера, поскольку подергивания ночью могут чувствоваться как пинки. Если движения ног происходят в основном во сне и могут вызывать пробуждения, диагностируется периодическое расстройство движения ног.
Засыпание днем может быть симптомом нарколепсии, который можно успешно устранить «старыми» психостимуляторами и модафинилом (Провигил) или армодафинилом (Нувигил).
Тем не менее большинство пациентов, которые обращаются к психиатрам или в психиатрические клиники по поводу инсомнии, уже принимают препараты к моменту обращения. В этих случаях необходимо решить следующие клинические вопросы:
Не пропущено ли специфическое расстройство сна? Показано ли обращение в клинику сна?
Не вызваны ли нарушения назначенными пациенту или самостоятельно принимаемыми препаратами (СИОЗС, бронходилататорами, кофеином, кокаином) или соматическим расстройством (например, хронической болью, частым мочеиспусканием)?
Не вызвана ли инсомния недиагностированным или рекуррентным психическим расстройством?
Если пациент уже принимает снотворное и оно действует (или не действует), следует ли продолжить или прервать его прием и, если прием прерван, нужно ли назначить другой препарат?
Среди пациентов в психиатрической практике тяжелая инсомния часто входит в состав более сложного симптомокомплекса, который может включать суточный ритм активности, настроения и т. д. Вторичная инсомния, обусловленная депрессией и тревожными расстройствами, встречается значительно чаще, чем первичная, которая не связана с психическими заболеваниями. Пациенты с депрессией обычно просыпаются рано утром, и у них обнаруживаются суточные колебания состояния. Тем не менее у многих наблюдаются затруднение засыпания и прерывистость сна. Пациентов с выраженной инициальной инсомнией можно разделить на тех, которые засыпают, но спят чутко и с пробуждениями, и тех, которые спят хорошо даже после нескольких часов инициальной инсомнии. Такие пациенты могут спать с 4:00 утра до полудня. Некоторые пациенты с крайне тяжелой депрессией жалуются на практически полную бессонницу и говорят, что они всю ночь лежат в постели без сна, часто с неотвязными дисфорическими или грустными мыслями.
Другие психические состояния также сопровождаются расстройствами сна. Пациенты с тревожными расстройствами часто испытывают трудности при засыпании. Пациенты с манией или гипоманией могут не спать всю ночь, пребывая в эйфорической гиперактивности или дисфорическом возбуждении, так же как и при шизофренических или шизофреноформных психозах. В типичных случаях пациенты с манией не жалуются на бессонницу. Они могут говорить о том, что мало спят, но не страдают от этого. У пациентов с деменцией может усиливаться спутанность сознания и возбуждение вечером (вечерняя спутанность), а также возможно ночное возбуждение после длительного дневного сна. Усталость часто становится фактором развития вечерней спутанности. Пациенты, крайне огорченные каким-либо событием (например, тяжелой утратой, отвержением или физической травмой), могут страдать от инсомнии в рамках острой реакции на стресс. Пациенты с ПТСР могут бояться заснуть, что объясняет инициальную инсомнию у них.
В случаях инсомнии при относительно острых психических расстройствах, упомянутых ранее, сомнений в методах лечения не возникает. При бессоннице в рамках депрессивного расстройства часто эффективны стандартные антидепрессанты. В действительности некоторые из наиболее седативных антидепрессантов (миртазапин, амитриптилин, доксепин, тразодон) могут быть эффективными снотворными даже в отсутствие депрессии (см. «Седативные антигистаминные и другие небензодиазепиновые психотропные препараты со снотворными свойствами» далее в этой главе). При депрессии с нарушениями сна целесообразно начинать лечение с седативных антидепрессантов (см. гл. 3 «Антидепрессанты»), однако антидепрессанты с более выраженным стимулирующим эффектом, например бупропион и флуоксетин, также, как правило, улучшают сон по мере исчезновения депрессивного синдрома. Опубликованы данные об эффективности протриптилина в коррекции апноэ во сне. В исследовании с участием более чем 100 пациентов с депрессией, которые принимали флуоксетин в McLean Hospital, нами установлено, что инсомния на фоне флуоксетина не связана со снижением клинического эффекта препарата, даже несмотря на то, что флуоксетин может вызывать бессонницу в качестве побочного эффекта и отрицательно сказаться на структуре сна. При маниакальном или шизофреническом возбуждении и в некоторых случаях тревожного возбуждения бессонницу устраняют антипсихотическими препаратами различных классов, однако кветиапин, один из АВП с седативным эффектом, возможно, более эффективен как снотворное в начале терапии, до того, как редуцируется основной синдром.
Таким образом, оптимальный подход заключается в незамедлительном лечении психического расстройства, которое лежит в основе инсомнии, соответствующими препаратами, но не в инициальном назначении бензодиазепинов или других снотворных с последующим лечением депрессии или психоза. Если пациент принимает препарат, который может усиливать или провоцировать бессонницу, может быть полезным кратковременное применение снотворного либо таких препаратов, как тразодон или миртазапин.
В целом можно лечить пациентов в стационаре и амбулаторно без назначения снотворных. Но в действительности жизнь оказывается (или кажется) сложнее. Часто близкие родственники пациента, другие больные и медперсонал очень недовольны, если пациент не ложится в постель и не может заснуть, доставляя неудобства окружающим. Поэтому нередко снотворные назначают, чтобы уменьшить стресс и для пациента, и для его окружения. Такие назначения часто обоснованны, однако могут вызвать трудности. Во-первых, возможны парадоксальные реакции на снотворные — вместо сна возникает заторможенность, спутанность сознания и даже возбуждение. Во-вторых, снотворные длительного действия, например флуразепам, могут вызывать заторможенность на следующий день. В-третьих, поскольку пациент привыкает принимать снотворное (а врач привыкает назначать его), прием препарата может продолжаться в течение недель и даже месяцев после того, как минует инициальная фаза заболевания или стресса, связанного с госпитализацией. После полной отмены снотворного возможна инсомния отмены, для коррекции которой часто возобновляют прием снотворного. (Инсомния отмены — преходящее обострение нарушений сна, развивающееся вскоре после отмены снотворного.) В действительности при использовании короткодействующих снотворных, например триазолама (или алкоголя), инсомния отмены может развиться даже через 4 ч после приема препарата. Этот эффект может быть вызван избыточным применением вещества: некоторые пациенты принимают дополнительные дозы, чтобы повторно заснуть.
Сложная ситуация также возникает, если в больницу поступает (или обращается к новому психиатру) пациент, привыкший принимать 10 мг золпидема, 3 мг эсзопиклона или 30 мг темазепама на ночь (в течение нескольких месяцев или лет), который продолжает жаловаться на нарушения сна. Как и можно ожидать в таких случаях, при отмене снотворного сон значительно ухудшается. В подобных ситуациях очевидны две тактики: постепенная отмена или продолжение приема снотворного во время лечения основного психического заболевания. Проблематичность второго подхода, который проще в плане межличностных отношений, состоит в том, что снотворное, возможно, никогда не будет отменено. Более сложный вариант развития событий — на момент обращения за помощью пациент получает несколько психотропных препаратов различных классов, при этом все эти препараты нужно отменить или заменить. Обычно в таких ситуациях сначала сохраняют дозу снотворного и постепенно уменьшают дозы и отменяют другие препараты. Этот метод позволяет избежать сочетанных и смешанных эффектов отмены снотворных и потенциально сложных эффектов отмены антидепрессантов или антипсихотиков.
В настоящее время можно выделить только два широко признанных показания к применению снотворных при инсомнии: 1) короткие (3–7 дней) курсы терапии и 2) эпизодическое применение при тяжелых событиях жизни или сильном смещении суточного ритма (например, смена часовых поясов или режима работы).
Хотя считается целесообразным избегать длительного назначения снотворных, применение бензодиазепинов в течение длительного времени может быть менее вредным, чем предполагается, или даже полезным. Считается, что нарушения сна не только способствуют возникновению различных проблем со здоровьем и повышают риск несчастных случаев, но и усугубляют течение депрессивных или маниакальных эпизодов. Согласно данным, полученным в лабораториях сна, снотворные значительно улучшают сон лишь в течение 1 нед., однако в плацебо-контролируемых исследованиях не обнаружено снижения эффективности снотворных при длительности терапии до 24 нед., а в слепых исследованиях эффективность этих препаратов сохранялась до 1 года. Таким образом, в исследованиях пока не определен максимальный период длительности терапии, за пределами которого снотворное «не работает». Многие убежденные сторонники снотворных уверяют, что эти средства всегда полезны и даже жизненно необходимы на протяжении многих лет. Возможно, начальная седация при пиковой концентрации в крови создает знакомое состояние сонливости, необходимое для засыпания. Также получены доказательства того, что после приема бензодиазепинов пациенты амнезируют эпизоды бодрствования. Когда пациент прекращает прием бензодиазепинов, сон может быть достаточно хорошим, однако ухудшается субъективная оценка сна. Безусловно, некоторые пациенты, которые принимают снотворные ежедневно в течение нескольких лет, продолжают жаловаться на плохой сон и усталость днем в течение месяцев после отмены снотворного.
Согласно данным современных слепых плацебо-контролируемых исследований длительностью до 6 мес., золпидем, залеплон и эсзопиклон сохраняют эффективность (т. е. улучшают сон по полисомнографическим критериям) в течение 4–5 нед. В исследованиях с использованием других, менее формальных критериев (оценка сна пациентом или наблюдателем) продемонстрирован эффект в течение года. Данных по более длительным курсам терапии снотворными не получено. Со времени более ранних редакций этого руководства эксперты по сну стали более лояльно относиться к потенциальным преимуществам длительного применения бензодиазепиновых снотворных (Buysse D. J., Dorsey C. M., 2002). Тем не менее в официальных инструкциях длительность применения таких снотворных по-прежнему ограничивается периодом, определенным в плацебо-контролируемых исследованиях. Пациенты иногда интерпретируют такие ограничения как риск тяжелой токсичности, если препарат будет применяться дольше, чем указано в справочнике Physician’s Desk Reference. Такая интерпретация неточна. Избыточная седация, нарушение координации и ухудшение памяти чаще всего наблюдаются на ранних этапах лечения. Доказательства тяжелой поведенческой и другой токсичности (например, нарушение психомоторных функций в начале лечения, что приводит к автомобильным авариям и падениям у пожилых) смешанны и неоднозначны (Buysse D. J., Dorsey C. M., 2002).
Методы поведенческой терапии
Пациентам как с первичной, так и с вторичной инсомнией полезно следовать рекомендациям по гигиене сна (см. ниже). Однако при вторичной инсомнии одной только гигиены сна может оказаться недостаточно для улучшения сна, поэтому важно сначала установить причину нарушения сна и устранить ее.
Рекомендации по гигиене сна
Спать нужно только тогда, когда вас клонит ко сну.
Если вы не можете заснуть в течение 20 мин, встаньте и займитесь чем-нибудь, пока вам не захочется спать.
Не устраивайте коротких перерывов для сна.
Просыпайтесь и укладывайтесь спать всегда в одно и то же время.
Воздержитесь от выполнения физических упражнений по меньшей мере за 4 ч до отхода ко сну.
Выработайте привычку для сна.
Используйте для сна и интимной жизни только свою постель.
Не употребляйте алкоголь, напитки, содержащие кофеин, и не курите, если до предполагаемого отхода ко сну остается менее 4 ч.
Не переедайте, не употребляйте острую или пряную либо обильную пищу, если до отхода ко сну остается менее 4 ч.
Позаботьтесь о том, чтобы в спальне было спокойно и удобно.
Постарайтесь приспособить свои биологические часы к солнечному свету.
Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) — один из наиболее верифицированных в контексте эффективности подходов к длительному лечению первичной инсомнии (Edinger J. D., Means M. K., 2005). Наиболее клинически и научно признанные нефармакологические способы лечения инсомнии следующие:
Терапия контролем стимулов (гигиена сна). Пациента обучают тому, чтобы пребывание в постели ассоциировалось только со сном (или сексом); пациент встает с кровати, если не может быстро заснуть, чтобы постель и спальня не связывались в его сознании с мучительными бессонными ночами.
Терапия ограничением сна. Пациент постепенно уменьшает время пребывания в постели до тех пор, пока сон не будет занимать 80–90% всего времени, проведенного в постели.
Постоянное положительное давление в дыхательных путях (CPAP) (при апноэ во сне). Пациент носит маску, которая создает постоянное небольшое положительное давление в глотке и тем самым предотвращает удушье.
Терапия ярким светом. Пациенты, которые спят достаточно долго, но в неадекватное время дня или ночи, корректируют ритм сна и бодрствования воздействием яркого света.
Очевидно, что методы поведенческой терапии требуют активного участия пациента и его сотрудничества с врачом и наилучшим образом могут использоваться специалистами в области расстройств сна.
Книга "Руководство по клинической психофармакологии Шацберга"
Автор: Алан Ф. Шацберг, Чарлз ДеБаттиста
В руководстве приводятся подробные сведения о применении лекарственных средств в психиатрии. Информация о фармакологических свойствах, показаниях к применению, дозировках, побочных эффектах и лекарственных взаимодействиях психотропных препаратов сгруппирована по фармакологическим классам. В отдельных главах представлены психофармакотерапевтические стратегии при ургентных состояниях в психиатрии, особенности лекарственной терапии психических заболеваний у детей и пожилых, при беременности, лечение психосоматических расстройств и состояний, вызванных применением психоактивных веществ.
Предисловие к книге «Руководство по клинической психофармакологии Шацберга» — Алан Ф. Шацберг, Чарлз ДеБаттиста
Это девятое издание «Руководства по клинической психофармакологии», первое издание которого было выпущено в 1986 г. Как и при написании первого издания, нашей целью было составить легкое для чтения современное руководство по психофармакологии. Судя по реакции читателей, мы достигли поставленной цели. Тем не менее возрастающее число лекарственных препаратов и расширение показаний вынуждают выпускать следующие издания руководства. В последних изданиях мы сократили или вовсе убрали разделы, в которых описывались препараты, утратившие былую популярность, что дало нам возможность представить информацию о целом ряде новых препаратов, одобренных Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) для клинического применения (например, ингибиторах везикулярного транспорта моноаминов 2-го типа, применяемых для лечения поздней дискинезии, новых антипсихотиках пимавансерине и карипразине) или ознакомления в рамках программы последних месяцев обучения студентов (например, новых антидепрессантах, таких как брексанолон, эскетамин, бупренорфин/самидорфан). Кроме того, мы добавили главу по фармакогенетическому тестированию и другим коммерчески доступным тестам, призванным помочь клиницисту правильно выбрать препарат для лечения больного. Мы старались придерживаться коллегиальности и сохранить простоту изложения, характерную для всех предыдущих изданий данной книги. Поэтому мы по-прежнему приводим обобщающие таблицы с наиболее существенной справочной информацией о рассматриваемых классах психотропных препаратов.
В руководстве отражены последние данные о современных препаратах — эффективности, дозировании, побочных эффектах и т. д. Материал основан на доказательной базе в сочетании с нашим личным опытом. Этот опыт представлен как руководство для собственной практики читателя. Мы советуем читателям проверять рекомендации (особенно дозы) по другим источникам информации и руководствам, в первую очередь — по последнему изданию справочника Physician’s Desk Reference.
Мы должны поблагодарить за создание этой книги множество людей. Наши семьи были терпеливы и с пониманием относились к необходимости посвящать время этому проекту. В 2009 г., когда было выпущено седьмое издание этой книги, не стало Jonathan Cole. Мы потеряли одного из пионеров психофармакологии, специалиста с необыкновенным дарованием и высокими человеческими качествами.
Robert Chew внес множество издательских предложений, которые были крайне полезны. Благодарим сотрудников издательства American Psychiatric Association Publishing (APAP) — Erika Parker, Greg Kuny, Tammy Cordova и Judy Castagna — за поддержку, критические замечания, технические знания и опыт. Руководству APAP — Laura Roberts и John McDuffie — мы крайне признательны за непоколебимую уверенность в нас как авторах. Мы также благодарим наших коллег и учителей из Стэнфордского университета. Их проницательность углубила наши познания. И наконец, мы благодарны множеству пациентов, которых лечили за последние десятилетия. Они научили нас многому в фармакотерапии.
Мы надеемся, что читатели найдут девятое издание руководства еще более информативным и полезным, чем первые восемь, и очень ждем ваших отзывов, так как не собираемся останавливаться на этом издании.
Отрывок из книги «Руководство по клинической психофармакологии Шацберга» — Алан Ф. Шацберг, Чарлз ДеБаттиста
Общие принципы психофармакотерапии
В течение двух десятилетий, начиная в основном с 1970-х годов, методы лечения в психиатрии претерпели значительные изменения. Смена преимущественно психоаналитической ориентации на более биологическую радикально изменила не только базовый подход к пациенту, но и профессиональную принадлежность психиатра. Психиатрам старшего поколения перемены 1980-х и 1990-х годов дались нелегко. Прежде всего, освоение огромного потока информации о биологических теориях, новых лабораторных анализах, компьютеризации, новых препаратах и новых показаниях для старых препаратов само по себе может быть большой нагрузкой, оставляя немного времени и сил для внедрения этой информации в практику. Более того, распространение биологической и психофармакологической информации происходит настолько быстро, что задача интегрировать биологические и психотерапевтические подходы становится еще более сложной. Тем не менее в настоящее время переход уже завершен, и за последние 20–30 лет появились психиатры, хорошо подготовленные в сфере психофармакологии.
Для многих ученых и врачей биологический и психофармакологический подход стал сутью психиатрии, тогда как в течение многих лет утверждалось, что препараты лишь слегка маскируют заболевания, лежащие в основе состояния, и не позволяют разрешиться конфликтам, препятствуют излечению и т. п. В процессе этого перехода большинство врачей выработали более уравновешенный и практический подход, сочетая элементы психотерапии и психофармакологии. Академическая психиатрия, которая, напротив, склонна к гипертрофированным и поляризованным подходам, отстает от клинической практики, хотя должна идти с ней в ногу. На самом деле интуитивно мы осознаем, что психиатрия как медицинская специальность включает элементы психосоциальных, психобиологических и психофармакологических теорий, формирующих принципиально новую психиатрию, хотя опыт обучения врачей в ординатуре не может сделать их подготовку оптимальной, так как это обучение длится совсем недолго и излишне опирается на критерии DSM.
Основная причина необходимости смешанного подхода заключается в том, что, хотя психотропные препараты оказывают глубокий положительный эффект на сознание, настроение и поведение, они часто не влияют на лежащий в основе заболевания процесс, который бывает чувствителен к интрапсихическим, межперсональным и психосоциальным стрессам. Как правило, благоприятный исход может быть достигнут только через одновременное уменьшение выраженности симптомов и улучшение способности человека адаптироваться к новым требованиям жизни. Неожиданно, но некоторые врачи-интернисты используют психосоциальные принципы в лечении таких заболеваний, как артериальная гипертензия, ревматоидный артрит и сахарный диабет 1-го типа. Сходным образом, психиатры, которые считают психофармакологию «всем и вся», возможно, окажутся в таком же положении, как интернисты, которые считают, что назначение тиазидных диуретиков — простое решение проблемы гипертонической болезни. Наряду с этим психоаналитики и другие психотерапевты не должны рассчитывать на то, что им удастся значительно уменьшить или устранить вегетативные симптомы при эндогенной депрессии. Вместо этого они должны понимать потенциальные преимущества альтернативных методов лечения, особенно психотропных препаратов.
Для недостаточно опытных врачей переход к фармакологически ориентированному лечению будет нелегким. Улучшение клинических исходов после назначения психотропных препаратов укрепляет уверенность в психофармакологических подходах. В частности, поскольку положительный эффект психофармакологического подхода проявляется раньше, чем психотерапевтического, доверие к психофармакологии может быть достигнуто раньше. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) при легкости применения и широком спектре эффектов помогли врачам научиться эффективно применять фармакологический подход.
Эта книга — прежде всего руководство по психофармакологии, однако у читателя не должно создаваться впечатление, что понимание того, как выбрать и назначить психотропный препарат, заменяет главную задачу — тщательно оценить состояние психически больного. Наша основная цель — обеспечить читателя-врача базовой практической информацией о разных классах психотропных препаратов. Эта книга написана как практическое и доступное клиническое руководство по выбору и назначению оптимальной лекарственной терапии для конкретного пациента на основании научной литературы и собственного клинического опыта. Это не сборник обзоров и статей, поэтому не у всех утверждений в тексте имеются ссылки. Но для ключевых утверждений ссылки даны, и каждая глава оканчивается списком избранных статей и книг для читателей, которые хотят получить информацию помимо представленной в книге. Мы полагаем, что это облегчит чтение книги. В каждое следующее издание мы вносили изменения, учитывая замечания рецензентов и просьбы читателей, и мы надеемся, что читатель найдет настоящее издание не менее полезным, чем предыдущие.
Общие советы
Сегодня молодые психиатры обычно проходят более основательную подготовку по психофармакологии, чем проходили многие из их старших коллег. В целом мы советуем врачу сосредоточиться на одном или двух препаратах из класса и ознакомиться с их применением. Хотя сегодня это является разумным советом, вызывает все большую озабоченность тот факт, что фармацевтические компании урезают финансирование образовательных программ, а в академических учреждениях все больше отходят от детализации в преподавании; в результате врачи не получают достаточной информации о новых препаратах, которая позволила бы им уверенно назначать их. Это тем более печально, что многим больным эти препараты могут спасти жизнь. Остается надеяться, что со временем подход к данной проблеме станет более рациональным и взвешенным. Что должны предпринимать врачи, чтобы не отставать от жизни? Очевидно, нужно следить за литературой и участвовать в программах по непрерывному образованию, которые, однако, не могут своевременно предоставлять информацию о новых препаратах. Можно, например, пользоваться информационными бюллетенями по фармакологии, а также получить доступ к таким основополагающим источникам, как учебники психофармакологии и справочник Physician’s Desk Reference (PDR) (некоторые полезные ссылки приведены в Приложении). Тем, кто особенно предпочитает пользоваться современными достижениями техники, можно посоветовать инсталлировать в свой компьютер или смартфон очень удобный программный продукт Epocrates, который, по сути, дает возможность пользоваться электронным справочником PDR.
Помимо этого, врач должен ознакомиться с рядом книг, предназначенных для широкой аудитории, которые помогут предоставить информацию для пациентов (см. Приложение).
Хорошая практика — поддерживать связь с консультантами по психофармакологии, которые могут при необходимости служить экспертами, например при отсутствии эффекта или при тяжелых побочных эффектах.
Практические рекомендации
С начала 1990-х годов профессиональные сообщества и ассоциации врачей-психиатров, ведущие специалисты в области психиатрии при участии медицинских страховых компаний стали разрабатывать практические руководства по психофармакологии. Эти руководства могут быть полезны, поскольку они в основном основаны на доказательствах в литературе. К сожалению, чрезмерная надежда на такие источники накладывает некоторые ограничения. Во-первых, руководство быстро устаревает по мере публикации новых данных, или новых показаний к применению, или новых методов и схем…
Туберкулез — инфекционное заболевание, которое вызывается патогенными микобактериями, относящимися к классу Actinobacteria, по ряду Actinomycetales, семейству Mycobacteriaceae, образующими группу Mycobacterium tuberculosis complex. Туберкулез — это антропозоонозная инфекция, основным механизмом передачи которой является аэрогенный. Различают несколько путей передачи: воздушнокапельный (доминирующий), воздушно-пылевой, алиментарный, контактный, внутриутробный. Туберкулез является одной из наиболее широко распространенных в мире инфекций. По данным Всемирной организации здравоохранения, треть населения земного шара инфицировано микобактериями туберкулеза.
Туберкулезное поражение трахеи и бронхов чаще рассматривается не как самостоятельное заболевание, а как осложнение туберкулеза легких или туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов. Обычно туберкулезное поражение бронхов отмечается у больных деструктивным туберкулезом легких, при этом каверна имеет ведущее значение как источник бактериовыделения и основная причина развития дренажного специфического бронхита. При туберкулезе бронхопульмональных лимфоузлов поражение бронхов происходит путем непосредственного перехода туберкулезного воспаления с лимфоузла на прилегающую стенку бронха. Возможны прорыв казеозных масс в просвет бронха и формирование бронхонодулярного свища. Эндоскопическое исследование дает ценную информацию, дополняющую картину клинико-рентгенологического исследования, и позволяет установить полную картину заболевания.
При эндоскопическом исследовании рельеф хрящей стерт, междолевые шпоры закруглены. Сосудистый рисунок подчеркнут, сосуды деформированы, варикозно изменены. На слизистой оболочке могут быть рубцы линейной или звездчатой формы. Секрет густой, светло-желтый или светло-зеленый, без запаха, свободно вытекает из устьев пораженных бронхов. Иногда можно видеть бронхиолиты, выпавшие в просвет бронха из кальцинированного лимфатического узла (хронически текущий первичный туберкулез).
При формулировке диагноза «туберкулез бронхов» целесообразно руководствоваться классификацией, в которой отражены основные признаки заболевания.
продуктивный — 95% туберкулезного поражения бронхов (инфильтраты плотноватой консистенции, ограниченные, возвышаются над слизистой оболочкой; бледно-розовые или бледные, не кровоточат, язвы поверхностные);
экссудативный — 5% туберкулеза трахеобронхиального дерева (инфильтраты мягкие, рыхлые, распространенные, кровоточат при контакте с инструментами, ярко-красного цвета, отек слизистой, язвы глубокие, покрытые серым налетом).
3. Форма воспалительного процесса:
инфильтративная;
язвенная (редко).
4. Фазы воспалительного процесса:
инфильтрация;
обсеменение;
рубцевание;
рассасывание.
5. Осложнения:
стенозы (I степень — сужение менее 1/3 диаметра бронха; II — на 2/3 диаметра бронха; III — щелевидный просвет бронха);
дискинезия;
бронхонодулярные свищи.
Формы туберкулезного поражения бронхов (VI Всесоюзный съезд фтизиатров, 1957), рекомендуемая классификация:
инфильтративное поражение слизистой оболочки бронхов со стенозом и без него;
инфильтративно-язвенный туберкулез бронхов со стенозом и без него;
бронхофистулезный туберкулез со стенозом и без него;
рубцовый стеноз бронха (рис. 6.22).
При подозрении на туберкулез ТБД и легких следует выполнить посев содержимого бронхов, бронхоальвеолярный лаваж из области поражения. При туберкулезе бронха и трахеи необходимо выполнить также щипцовую и/или щеточную бронхоскопию с последующим гистологическим исследованием материала. Однако биопсия не всегда является достоверной.
Легочное кровотечение туберкулезной этиологии составляет 32-66,3% среди геморрагических осложнений, вызванных различными заболеваниями легких. Высокая частота кровотечений при туберкулезе связана с распространенностью специфического процесса в легких, хроническим течением заболевания, наличием деструктивных изменений в легочной ткани, разрастанием грануляций в стенках каверн, поражением сосудистых стенок, влиянием противотуберкулезных препаратов. Легочное кровотечение чаще всего наблюдается у больных с активными формами туберкулеза при его прогрессировании. Легочное кровотечение при туберкулезе может быть достаточно интенсивным и привести к летальному исходу.
Рис. 6.22. Формы туберкулезного поражения бронхов: а — инфильтративная форма; б-г — инфильтративно-язвенная форма; д — бронхофистулезный туберкулез; е — рубцовый стеноз бронха
При бронхоскопии можно выявить рубцовые изменения бронхов и пигментные пятна (раньше их расценивали как пылевой бронхит) в качестве последствия ранее перенесенного туберкулеза бронхов. Такие находки при бронхоскопии не редкость.
Протокол трахеобронхоскопии
Вариант 1. Трахеобронхоскопия. Трахея и бронхи осмотрены на всем протяжении вплоть до субсегментарных. Получен материал для микробиологического исследования. В правом главном бронхе по медиальной стенке определяется инфильтрация стенки, возвышающаяся над слизистой, плотной консистенции, с гладкой поверхностью, с поверхностными изъязвлениями 1x1,5 см, слизистая бледная. Выполнена щипцовая биопсия — 3 фрагмента.
Заключение. Инфильтративно-язвенная форма туберкулеза правого главного бронха.
Вариант 2. Ларинготрахеобронхоскопия. Эндоскоп проведен через правый носовой ход. Слизистая оболочка гортани бледно-розовая, блестящая. Надгортанник в виде лепестка, ярко-розовый, подвижный. Грушевидные карманы свободные. Черпалонадгортанные складки и черпаловидные хрящи и складки преддверия — без особенностей. Голосовые складки серого цвета, симметрично подвижные при фонации. Подскладковое пространство свободное. Просвет трахеи не изменен. В просвете бронхов обоих легких содержится незначительное количество слизистого секрета. Слизистая трахеи и бронхов обоих легких розовая, блестящая. Бронхи доступны осмотру до 4-5-го порядка, структурных особенностей нет. Карина и межбронхиальные шпоры острые, ровные. Получен материал для микробиологического исследования. В правом главном бронхе по медиальной стенке определяется инфильтрация стенки, возвышающаяся над слизистой, плотной консистенции, с гладкой поверхностью, с поверхностными изъязвлениями 1x1,5 см, слизистая бледная. Выполнена щипцовая биопсия — 3 фрагмента.
Заключение. Инфильтративно-язвенная форма туберкулеза правого главного бронха.
Вариант 3. Трахеобронхоскопия.
Премедикация: нет.
Анестезия: анестезия носовых ходов — 10% раствором лидокаина-спрея 3 введения в каждый носовой ход. Анестезия голосовых связок и нижних дыхательных путей — 15 мл 10% раствора лидокаина.
Бронхи правого легкого: бронхи доступны осмотру до 4-5-го порядка, структурных особенностей нет. Межбронхиальные шпоры острые, ровные. В просвете бронхов содержится незначительное количество слизистого секрета. Получен материал для микробиологического исследования. Слизистая бронхов бледно-розовая, гладкая, блестящая. В правом главном бронхе по медиальной стенке определяется инфильтрация стенки, возвышающаяся над слизистой, плотной консистенции, с гладкой поверхностью, с поверхностными изъязвлениями 1x1,5 см, слизистая бледная.
Бронхи левого легкого: бронхи доступны осмотру до 4-5-го порядка, структурных особенностей нет. Межбронхиальные шпоры острые, ровные. В просвете бронхов содержится незначительное количество слизистого содержимого. Слизистая бронхов бледно-розовая, гладкая, блестящая.
Дополнительные методы исследования: получение материала для микробиологического исследования.
Биопсия: выполнена щипцовая биопсия из инфильтративного образования правого главного бронха — 3 фрагмента.
Лечебные манипуляции: нет.
Заключение. Инфильтративно-язвенное образование правого главного бронха (рак? туберкулез?).
При подозрении на туберкулез необходимо выполнять соответствующие противоэпидемиологические мероприятия, организовать консультацию фтизиатра, при подтверждении диагноза необходим перевод в профильный стационар (туберкулезная больница).
Книга "Бронхоскопия в непрофильном медицинском учреждении. Методическое пособие"
Авторы: Савельева Н. С., Русаков М. А., Симонова М. С.
Методическое пособие создано для начинающих специалистов и помогает разобраться в сложных ситуациях в начале профессионального пути. Особенностью издания является наличие не только описания патологии, но и рекомендаций по решению возникающих в процессе исследования сложных ситуаций с мультидисциплинарным подходом.
В издании представлены примеры протоколов, которые носят ознакомительный, а не рекомендательный характер. К каждой выбранной патологии дано три варианта протокола. При этом все три протокола равнозначны, описывают одну и ту же патологию у одного и того же пациента.
Обратите внимание: В этом разделе мы покажем процесс создания из воска колпачка на боковой зуб. Процесс изготовления колпачков на передние зубы такой же. Инструменты используемые в этой книге специально выбраны для достижения конкретных результатов описанных в каждом шаге. Используйте аналогичные инструменты для достижения таких же результатов (рис. 4).
Шаг 1. Действуйте, строго придерживаясь инструкций. Если в процессе обучения у вас возникнут какие-либо вопросы, не продолжайте свою работу, пока не получите на них ответы.
Шаг 2. Устраните на модели все дефекты. Снимите фрагмент с модели и внимательно осмотрите его. Обведите дефекты на поверхности культи гипсового зуба (поры, борозды) карандашом (рис. 1). С помощью разогретого шпателя заполните все дефекты и неровности на культе воском с высокой температурой плавления. Для этой цели можно также воспользоваться акриловым композитом (рисунки 2 и 3). Тщательно удалите излишки нанесённого воска (композита). Поверхность материала, использованного для устранения дефектов, должна плавно переходить в поверхность культи гипсового зуба.
Рис. 1. Отметьте дефекты
Рис. 2. Заполните дефекты
Рис. 3. Заполните места сколов
Рис. 4. Рекомендуемые формы моделировочных инструментов
Шаг 3. Обозначьте уступ на культе. Отметьте номер заказа на культе. С помощью карандаша, обозначьте краевой уступ (рис. 1).
Рис. 1. Отмеченный край
Шаг 4. Закрепите поверхность культи. Покройте всю культю отвердителем, чтобы зафиксировать отметку линии уступа.
Шаг 5. Нанесите лак для создания цементного зазора.
Отступив от края 1-2 миллиметра, покройте контактные, щёчную, язычную и окклюзионную поверхности культи лаком для имитации цементного слоя (рис. 2).
Дайте лаку высохнуть.
Обратите внимание: слой лака формирует пространство для цемента между искусственной коронкой законченной конструкции и культей опорного естественного зуба.
Книга "Создание каркасов несъемных зубных протезов"
Автор: Джон Несс
Книга обучает основополагающим правилам изготовления каркасов коронок и мостов. Уникальная и простая инструкция по изготовлению каркасов. 136 иллюстраций, подробно освещающих создание функциональных конструкций. Соблюдение предлагаемых стандартов является залогом прочных и эстетичных мостовидных протезов.
В чем особенности серии этих книг для зубных техников?
Уникальная концепция
Все книги разработаны на основе уникальной концепции для быстрого и качественного обучения зубных техников и врачей стоматологов
Пошаговая инструкция
Каждая книга - это пошаговая инструкция для выполнения определенной задачи
В книгах для Вас собран 38-летний опыт обучения зубных техников и врачей стоматологов в 37 странах мира. В их составлении принимали участие специалисты ведущих мировых компаний
Простое изложение
Все издания прекрасно иллюстрированы, а суть изучаемых процессов изложена простым и точным языком
При переводе полностью сохранены структура и формат американских изданий. Все книги выпускаются под непосредственным контролем американских специалистов
Внимание: в первой части Вы увидите моделирование из воска первого верхнего моляра.
Остальные зубы выполняются по аналогичной схеме.
Шаг 1. Действуйте строго придерживаясь 1 инструкций.
Если остались вопросы по предыдущему шагу, не переходите к следующему шагу.
На рисунке 1 изображены конфигурации специальных инструментов, которые мы рекомендуем использовать.
Внимание: как только вы поймете процесс создания одного зуба, вы сможете изготавливать группу из трёх зубов, придерживаясь тех же правил.
Шаг 2 Закройте все поднутрения.
Внимательно изучите поверхность культи (рабочей модели, на которой создаются искусственные коронки и протезы, фрагмент модели). Отметьте карандашом края поднутрений на гипсе (рис.2).
Рис. 1. Инструменты для моделирования
Рис. 2. Отметьте все дефекты
Заполните дефекты все поднутрения и дефекты тугоплавким воском (рис.1 и 2)
Когда воск остынет и затвердеет, аккуратно уберите шпателем излишки. Воск должен плавно сливаться с поверхностью культи.
Рис. 1. Заполните поднутрения
Шаг 3 Отметьте край уступа.
Используя красный карандаш, отметьте край уступа вокруг зуба (рис.З). Идентифицируйте фрагмент модели, указав на нём номер зуба.
Шаг 4. Укрепите поверхность фрагмента.
Покройте весь фрагмент упрочнителем гипса чуть ниже края уступа, чтобы красная линия чётко фиксировалась.
Нанесите лак на все поверхности культи выше линии уступа на 1-2 миллиметра (рис.1).
Дайте лаку высохнуть. При необходимости нанесите ещё один слой.
Внимание: на рисунке 2 показано местонахождение компенсационного лака на готовой восковой модели зуба.
Шаг 6. Покройте фрагмент w изоляционным материалом.
Когда компенсационный лак высохнет, покройте изоляционным материалом фрагмент, соседние непрепарированные зубы и все поверхности, где расплавленный воск может контактировать с гипсом.
Покройте изоляционным материалом окклюзионную поверхность зубов на гипсовой модели зубов-антагонистов.
Сдуйте воздушным соплом излишки изоляционного материала с фрагмента, при необходимости аккуратно промокните его салфеткой.
Фрагмент должен быть слегка влажным, но не мокрым.
Книга "Моделирование из воска анатомической формы боковых зубов"
Автор: Джон Несс
Книга позволяет увеличить скорость и качество работы при моделировании группы жевательных зубов. Является простой, проверенной системой создания "Живых" работ. Книга полезна не только зубным техникам, но и врачам стоматологам для того, чтобы тренируясь на воске, научиться создавать анатомически правильные и естественные пломбы.
Использование и оттачивание правильных методов и процедур воскового моделирования занимает у зубных техников годы обучения и практики.
Процедуры и методы, предлагаемые американской корпорацией PTC являются результатом 35-летнего исследования и опыта обучения.
Ясный, чёткий, пошаговый разбор методов и процедур.
Подробное и понятное учебное пособие по восковому моделированию качественных, анатомически правильных особенностей контуров зуба.
Начиная с рабочей модели, на которой изготовляются коронки и протезы (так называемый “зуботехнический штамп”), это учебное пособие рассказывает о всех деталях воскового изготовления зуба. Изображения и иллюстрации помогут Вам чётко следовать всем процедурам.
Иллюстрации и ориентиры боковых зубов для работы моделировочным зуботехническим шпателем.
В этой книге Вы найдёте всё необходимое для того, чтобы чётко ориентироваться при работе шпателем.
Здесь показаны все детали и нюансы первичной и вторичной анатомии боковых зубов, давая возможность зубным техникам быстро ориентироваться.
В чем особенности серии этих книг для зубных техников?
Уникальная концепция
Все книги разработаны на основе уникальной концепции для быстрого и качественного обучения зубных техников и врачей стоматологов
Пошаговая инструкция
Каждая книга - это пошаговая инструкция для выполнения определенной задачи
В книгах для Вас собран 38-летний опыт обучения зубных техников и врачей стоматологов в 37 странах мира. В их составлении принимали участие специалисты ведущих мировых компаний
Простое изложение
Все издания прекрасно иллюстрированы, а суть изучаемых процессов изложена простым и точным языком
При переводе полностью сохранены структура и формат американских изданий. Все книги выпускаются под непосредственным контролем американских специалистов
Шум в ушах (звон в ушах) — это ощущение звука при отсутствии соответствующего внешнего источника. Пациент может описывать его как звон, писк, свист, шипение, гул, щелчки или пульсацию. В медицинской литературе используют термин тиннитус. Это симптом, а не диагноз: он может сопровождать заболевания наружного, среднего или внутреннего уха, снижение слуха, воздействие сильного звука, сосудистые заболевания; иногда конкретную причину установить не удаётся [1–4].
Лекция рассчитана на ЛОР-врача, терапевта и врача общей практики. Её задача — не назначить каждому пациенту КТ, МРТ и несколько консультаций, а помочь определить характер шума, исключить ситуации, в которых нельзя ждать, устранить очевидную причину и выбрать одно исследование только тогда, когда его результат изменит лечение. Если после удаления серной пробки, лечения выявленного заболевания уха или прекращения шумового воздействия жалоба исчезла, дальнейшее обследование из-за самого факта шума не требуется.
Как пользоваться лекцией
Основной ответ можно получить, не переходя в другой раздел: каждая клиническая строка содержит жалобу пациента, предполагаемую причину, минимально достаточное подтверждение, помощь на текущем приёме и лечение после подтверждения диагноза.
Таблица 1 помогает распознать ситуации, в которых промедление опасно, и показывает, что врач должен сделать немедленно.
Таблица 2 предназначена для пульсирующего шума: исследование выбирают под конкретную предполагаемую сосудистую или анатомическую причину, а вмешательство рассматривают только после её подтверждения.
Таблица 3 предназначена для непульсирующего шума: от серной пробки, снижения слуха и акустической травмы до болезни Меньера и хронического шума без выявленной устранимой причины.
Таблица 4 показывает, как подсчитать результат THI от 0 до 100 баллов, что означает полученная сумма и какое практическое действие выбрать.
Таблица 5 показывает, что можно сделать при хроническом шуме, если опасная или устранимая причина не выявлена.
Приложение 3 содержит краткие сведения о препаратах, названных в клинических строках: для чего они применяются, как назначаются и какие ограничения необходимо учитывать.
Переходить к приложениям требуется только для работы с полной русской формой THI или уточнения сведений о препарате.
Ситуации, в которых нельзя ждать
Шум сам по себе редко требует экстренной помощи. Неотложность определяется внезапным снижением слуха, острыми неврологическими симптомами или признаками повреждения шейной артерии.
Таблица 1. Когда шум в ушах требует неотложных действий
Жалоба и признаки
Что предполагает врач и чем подтверждает
Что сделать сейчас
Лечение после подтверждения
Слух в одном или обоих ушах ухудшился внезапно или не более чем за 3 суток; одновременно могли появиться шум, заложенность и ухудшение разборчивости речи.
После исключения серной пробки и другой очевидной причины нарушения звукопроведения предполагают внезапную нейросенсорную тугоухость. Диагноз подтверждает тональная пороговая аудиометрия.
Если снижение слуха возникло в течение последних 30 дней, пациента должен осмотреть ЛОР-врач; аудиометрию проводят в течение 24 часов* [2, 5, 6].
После аудиометрического подтверждения ЛОР-врач оценивает противопоказания и в первые 2 недели от начала заболевания может предложить системную глюкокортикостероидную терапию; в российских рекомендациях приведена схема внутривенного дексаметазона. Если слух восстановился не полностью, в период от 2 до 6 недель рекомендуют рассмотреть интратимпанальное введение глюкокортикостероида — локальное введение препарата через барабанную перепонку [5, 6].
Шум сопровождается внезапной асимметрией лица, слабостью или онемением конечностей, нарушением речи, зрения, координации либо внезапной необычно сильной головной болью.
Предполагают острое нарушение мозгового кровообращения. КТ головного мозга без контрастирования прежде всего исключает внутричерепное кровоизлияние; КТ-ангиография выявляет окклюзию крупной артерии, если по клинической картине рассматривают эндоваскулярное лечение.
Вызвать скорую медицинскую помощь и отметить точное время появления симптомов. До оценки глотания не давать пищу и жидкость. Антитромботические препараты до нейровизуализации не назначать: при внутричерепном кровоизлиянии они могут усилить кровотечение. Даже полностью прошедшие неврологические симптомы требуют экстренной оценки [10].
КТ должна прежде всего исключить внутричерепное кровоизлияние. Если подтверждён ишемический инсульт, в сосудистом центре оценивают показания к тромболитической терапии, механической тромбэктомии и последующей антитромботической терапии. Решение о назначении аспирина принимают только после нейровизуализации: при ишемическом инсульте он может быть показан, а при кровоизлиянии способен усилить кровотечение. После тромболизиса время начала антиагрегантной терапии определяют отдельно [10].
Пациент может обратиться прежде всего из-за внезапной односторонней боли в шее, голове или лице, кратковременного нарушения зрения, слабости, онемения или нарушения речи; при расспросе он также отмечает пульсирующий шум в ухе. Возможны опущение века и сужение зрачка на стороне боли.
Предполагают расслоение сонной или позвоночной артерии. Диагноз подтверждает КТ-ангиография или МР-ангиография артерий головы и шеи.
Вызвать скорую медицинскую помощь и указать предполагаемый диагноз: расслоение сонной или позвоночной артерии. Для подтверждения требуется КТ-ангиография или МР-ангиография артерий головы и шеи; КТ головного мозга без ангиографии расслоение артерии не выявляет [9].
После подтверждения диагноза невролог выбирает антиагрегантную или антикоагулянтную терапию с учётом риска ишемии и кровотечения; лечение обычно продолжают не менее 3–6 месяцев. Если расслоение привело к ишемическому инсульту, отдельно оценивают показания к тромболизису или механической тромбэктомии. Эндоваскулярное вмешательство рассматривают при сохраняющейся ишемии или значимом нарушении кровотока несмотря на медикаментозное лечение, а не для устранения шума как единственной жалобы [9].
* В рекомендации NICE внезапное снижение слуха, развившееся не более чем за 3 суток в течение последних 30 дней, требует осмотра в течение 24 часов. Пояснение приведено в приложении 1.
Кратковременный звон без других симптомов
Краткий высокий звон, чаще в одном ухе, продолжительностью менее 5 минут встречается у здоровых людей и обычно проходит самостоятельно [3]. Если эпизод полностью закончился и не сопровождался снижением слуха, пульсацией, головокружением или неврологическими симптомами, обследование не требуется.
Повторный осмотр нужен, если меняется характер жалобы: эпизоды становятся продолжительнее или чаще, шум сохраняется только с одной стороны, начинает совпадать с пульсом, ухудшается слух либо появляются головокружение и неврологические симптомы. Тогда врач заново определяет характер шума и переходит к таблице 2 или таблице 3.
Пульсирующий шум
Пульсирующим считают шум, который совпадает с сердцебиением. Если он стойкий или регулярно повторяется, врач измеряет артериальное давление, осматривает наружный слуховой проход и барабанную перепонку и выбирает одно исследование для проверки наиболее вероятной причины. При нормальном осмотре используют МРТ с МР-ангиографией либо КТ-ангиографию головы и шеи; выбор зависит от предполагаемого заболевания, противопоказаний и доступности метода. Если за барабанной перепонкой видно образование или предполагается изменение костных структур, информативнее КТ височных костей. Одновременное назначение всех методов не требуется [2, 4].
Таблица 2. Пульсирующий шум: от жалобы к подтверждённой причине и лечению
Жалоба и признаки
Что предполагает врач и чем подтверждает
Что можно сделать сразу
Лечение после подтверждения
Шум совпадает с пульсом; за барабанной перепонкой видно красное или синеватое пульсирующее образование.
Предполагают параганглиому среднего уха или другую сосудистую опухоль. КТ височных костей показывает положение образования и изменения костных структур; МРТ с контрастированием уточняет распространение в мягких тканях. Пункцию и биопсию до визуализации не выполняют из-за риска кровотечения [4, 15, 16].
Направить пациента в специализированное оториноларингологическое отделение с формулировкой: «пульсирующее ретротимпанальное образование; исключить параганглиому». Цель консультации — сопоставить данные осмотра с КТ и МРТ, определить размер и распространение образования и выбрать между наблюдением, хирургическим удалением и лучевым лечением.
Небольшую локализованную опухоль, которую можно удалить с приемлемым риском, оперируют для устранения источника шума и предупреждения роста. При медленном росте, высокой вероятности повреждения черепных нервов или тяжёлых сопутствующих заболеваниях возможны наблюдение либо лучевое лечение. Решение принимают по размеру, росту, распространению и состоянию слуха, а не по одному факту шума [15, 16].
Стойкий или повторяющийся шум точно совпадает с пульсом; при осмотре уха образования нет; острых неврологических симптомов нет.
Предполагают сосудистую причину, прежде всего дуральную артериовенозную фистулу, дивертикул или дефект стенки сигмовидного синуса; реже — артериальную патологию. Выполняют МРТ с МР-ангиографией либо КТ-ангиографию. Исследование должно показать, есть ли находка, способная объяснить шум, и совпадает ли её расположение со стороной жалобы [2, 4].
Если первое исследование выполнено качественно и причины не выявило, его не повторяют без нового диагностического вопроса. При сохраняющемся выраженном шуме, точно синхронном с пульсом, сначала проводят экспертный пересмотр снимков рентгенологом, работающим с сосудистой патологией головы и шеи. Катетерную ангиографию выполняют не на первом этапе, а когда неинвазивная визуализация указывает на сосудистый шунт или когда её результат необходим для планирования вмешательства.
При фистуле: катетерная ангиография определяет питающие сосуды и позволяет выбрать способ закрытия. Эндоваскулярная эмболизация прекращает патологический сброс крови, создающий шум и при некоторых типах фистулы повышающий риск кровоизлияния [12].
При дивертикуле или дефекте стенки сигмовидного синуса: вмешательство рассматривают только при совпадении находки со стороной шума и существенном влиянии жалобы на жизнь. Эндоваскулярное закрытие либо хирургическое восстановление стенки устраняет турбулентный венозный поток [13, 14].
При артериальной патологии: лечат подтверждённую аневризму, стеноз или другое заболевание. Показания к вмешательству определяются риском и клиническим значением этого заболевания; наличие шума само по себе недостаточно.
Пульсирующий шум сопровождается головной болью и кратковременным затуманиванием зрения; при осмотре глазного дна выявлен отёк дисков зрительных нервов.
Предполагают внутричерепную гипертензию. Сначала МРТ головного мозга и МР-венография исключают объёмное образование и тромбоз венозных синусов; затем при необходимости измеряют давление спинномозговой жидкости при люмбальной пункции [28].
В направлении к неврологу и офтальмологу указать конкретный вопрос: «пульсирующий шум, головная боль, отёк дисков зрительных нервов; исключить вторичную и идиопатическую внутричерепную гипертензию». До начала ацетазоламида необходимо подтвердить повышение внутричерепного давления и исключить вторичную причину, поскольку от неё зависит лечение и риск для зрения.
Если вторичная причина не найдена и подтверждена идиопатическая внутричерепная гипертензия, лечение направлено на сохранение зрения: снижение массы тела при её избытке и ацетазоламид с контролем переносимости. Оперативное лечение рассматривают при быстром ухудшении зрения несмотря на консервативную терапию; его цель — предотвратить необратимую потерю зрения [28].
Женщина 43 лет обратилась из-за внезапно возникшего левостороннего пульсирующего шума и головной боли. Шум сохранялся около двух месяцев и усиливался. КТ-ангиография показала возможное патологическое соединение сосудов в области поперечного и сигмовидного синусов. Катетерная ангиография подтвердила дуральную артериовенозную фистулу: кровь из ветвей наружной сонной артерии напрямую поступала в сигмовидный венозный синус.
Через катетер в питающие фистулу артерии ввели эмболизирующий материал. Патологический кровоток уменьшился приблизительно на 70 %, а пульсирующий шум прекратился во время вмешательства [12].
Практический вывод: катетерную ангиографию выполнили после того, как КТ-ангиография показала вероятную сосудистую аномалию. Вмешательство было направлено на закрытие подтверждённой фистулы, а не на лечение пульсирующего шума неизвестного происхождения.
Рис. 1. КТ-ангиография и катетерная ангиография при дуральной артериовенозной фистуле.
Источник: Kim S. et al. Pulsatile Tinnitus with a Dural Arterio-Venous Fistula Diagnosed by Computed Tomography-Angiography.
Непульсирующий шум и звон в ушах
Если имеются выраженная боль в ухе, гнойные выделения, травматическая перфорация или другое очевидное заболевание наружного и среднего уха, лечат именно это заболевание по соответствующей клинической рекомендации. Ниже приведены ситуации, в которых шум помогает выбрать дальнейшее действие.
Таблица 3. Непульсирующий шум: от жалобы к подтверждённой причине и лечению
Жалоба и признаки
Что предполагает врач и чем подтверждает
Что можно сделать сразу
Лечение после подтверждения
Пациент жалуется на постепенно возникшие заложенность, снижение слуха или непульсирующий шум в одном ухе; при осмотре слухового прохода врач видит серную пробку.
Серная пробка. Дополнительная диагностика для подтверждения не требуется [19].
Удалить пробку и сразу после этого повторно оценить шум, заложенность и слух. Если жалобы сохраняются, дальнейшее обследование выбирают уже по их характеру; аудиометрия, КТ или МРТ до устранения пробки не нужны.
Если после удаления пробки шум и снижение слуха исчезли, обследование закончено. Если жалоба сохраняется, заново определить её характер: при внезапном снижении слуха перейти к таблице 1, при пульсации — к таблице 2, при непульсирующем шуме — к другим строкам этой таблицы.
Повторные самопроизвольные приступы вращательного головокружения продолжительностью от 20 минут до 12 часов сопровождаются колебанием слуха, шумом или заложенностью одного уха.
Предполагают болезнь Меньера. Тональная пороговая аудиометрия должна подтвердить нейросенсорное снижение слуха; диагноз устанавливают по характеру приступов и отсутствию другой причины [7, 8].
При типичном приступе ранее подтверждённой болезни Меньера врач первого контакта может кратковременно назначить дименгидринат для уменьшения головокружения, тошноты и рвоты. Первый в жизни тяжёлый приступ, новые неврологические симптомы или нетипичное течение требуют повторной оценки диагноза и исключения другой причины головокружения.
В межприступном периоде применяют бетагистин; в отдельных случаях ЛОР-врач назначает короткие курсы ацетазоламида. Пациент ведёт дневник приступов: лечение считают полезным, если приступы становятся реже и короче, а слух не ухудшается. Инвазивное лечение рассматривают только при подтверждённой болезни Меньера и тяжёлом головокружении, которое сохраняется несмотря на достаточное консервативное лечение; его цель — уменьшить приступы, а не устранить шум любой ценой [7, 8].
Шум и изменение слуха появились после выстрела, взрыва, концерта, работы с шумным инструментом или другого интенсивного звука.
Предполагают острую акустическую травму. Если слух субъективно ухудшился либо шум сохраняется более 72 часов, выполняют аудиометрию; при явном внезапном снижении слуха действуют по таблице 1 [17].
До восстановления слуха исключить повторное воздействие интенсивного и импульсного шума. На шумном производстве использовать противошумные наушники или вкладыши, выбранные по измеренному уровню шума и фактическому ослаблению конкретного средства защиты. КТ и МРТ при изолированной акустической травме без других признаков не нужны [17, 18, 34].
Если аудиометрия подтверждает острое нейросенсорное снижение слуха, лечение проводят как при внезапной нейросенсорной тугоухости, включая оценку показаний к глюкокортикостероидной терапии. Если слух восстановился и остался только уменьшающийся шум, специальный препарат не назначают.
Шум или снижение слуха появились после начала потенциально ототоксичного препарата либо после увеличения его дозы.
Предполагают лекарственное повреждение слуха. Врач сопоставляет время появления жалобы с началом лечения или изменением дозы. При изменении слуха выполняют аудиометрию: она показывает, возникло ли объективное снижение слуха и насколько оно выражено [3].
Записать точное название препарата, дозу, путь введения, длительность лечения и время появления жалобы. При изменении слуха выполнить аудиометрию. До решения врача, назначившего препарат, пациент не должен самостоятельно прекращать жизненно необходимое лечение.
Врач, назначивший препарат, сопоставляет риск для слуха с пользой лечения и решает вопрос о продолжении, уменьшении дозы, изменении интервала или замене. Универсального «антидота от ототоксичности» нет.
Стойкий односторонний шум сочетается с асимметрией слуха, ухудшением разборчивости речи или другими неврологическими и отологическими признаками.
Предполагают поражение слухового нерва, включая вестибулярную шванному. Сначала выполняют тональную и речевую аудиометрию; при асимметрии слуха или сопутствующих признаках — МРТ внутренних слуховых проходов. КТ хуже показывает небольшие мягкотканные образования и не является предпочтительным первым методом [2, 4, 11].
Сам по себе односторонний шум не подтверждает опухоль. МРТ внутренних слуховых проходов обоснована, если аудиометрия выявила асимметрию слуха либо имеются другие неврологические или отологические признаки. При изолированном одностороннем шуме и нормальной аудиометрии необходимость МРТ определяют индивидуально.
При небольшой опухоли без роста возможно наблюдение. Радиохирургию или операцию рассматривают при подтверждённом росте, большом размере, сдавлении соседних структур или клиническом ухудшении. Цель вмешательства — остановить рост опухоли и предупредить повреждение нервных структур. Шум без роста опухоли или угрозы соседним структурам не является самостоятельным показанием к операции [11].
Стойкий двусторонний непульсирующий шум сочетается с симметричным снижением слуха и трудностями понимания речи.
Наиболее вероятна связь шума с симметричной тугоухостью. Тональная и речевая аудиометрия определяет степень снижения слуха и разборчивость речи.
Объяснить результат аудиометрии и обсудить ситуации, в которых пациент хуже слышит. При симметричной картине без неврологических, отологических и других настораживающих признаков КТ и МРТ из-за одного только шума не требуются [2, 3].
Сурдолог подбирает слуховой аппарат, если снижение слуха мешает общению. Цель — улучшить понимание речи и увеличить поступление обычных окружающих звуков, что у части пациентов уменьшает заметность шума. В проспективном исследовании после 6 месяцев постоянного использования слуховых аппаратов уменьшились как трудности, связанные со слухом, так и влияние шума на жизнь [2, 3, 29].
Стойкий двусторонний непульсирующий шум; слух нормальный или одинаково снижен с обеих сторон; опасных признаков и устранимой причины не найдено.
Хронический субъективный шум без выявленной устранимой причины. Повторные КТ и МРТ без нового диагностического вопроса не назначают. Врач оценивает, мешает ли шум сну, работе, общению и концентрации; при выраженной жалобе использует THI [2, 3, 21].
На текущем приёме объяснить результаты обследования и отсутствие признаков опасной или устранимой причины. Затем определить главную проблему — снижение слуха, нарушение сна, тревогу, трудности концентрации или отказ от обычной деятельности — и сразу предложить соответствующую помощь, включая негромкий комфортный звуковой фон.
Помощь выбирают по главной проблеме в таблице 5: слуховой аппарат при тугоухости, когнитивно-поведенческая терапия при выраженном беспокойстве и влиянии шума на повседневную жизнь, лечение подтверждённой бессонницы или тревожного расстройства, звуковое обогащение. Универсального препарата, надёжно устраняющего хронический субъективный шум, нет; бетагистин применяют при болезни Меньера, а не как средство от любого тиннитуса [2, 3].
Оценка влияния шума на повседневную жизнь
Опросник оценки влияния шума в ушах (Tinnitus Handicap Inventory, THI) содержит 25 вопросов. Для русскоязычных пациентов разработана и проверена русская версия THI (THI-R). Опросник показывает, насколько стойкий шум влияет на сон, концентрацию, общение, работу и эмоциональное состояние, но не устанавливает причину шума и не определяет необходимость КТ, МРТ, лекарственного лечения, слухового аппарата или операции [21, 22].
Как подсчитать результат: за ответ «да» начисляют 4 балла, «иногда» — 2 балла, «нет» — 0 баллов. Баллы по 25 вопросам складывают; итоговая сумма составляет от 0 до 100. Чем выше сумма, тем сильнее шум влияет на повседневную жизнь.
Таблица 4. Как интерпретировать результат THI и выбрать следующее действие
Сумма THI
Ориентировочная степень влияния шума
Что делает врач
0–16 баллов
Незначительное влияние.
Если пациент не называет конкретной проблемы, достаточно объяснить результаты обследования и согласовать повторное обращение при изменении жалобы. Если имеется отдельная проблема, например бессонница или трудности понимания речи, её лечат независимо от низкой суммы THI.
18–36 баллов
Лёгкое влияние.
Просмотреть ответы «да» и «иногда» и определить, что мешает больше всего: сон, слух, концентрация, страх или общение. Выбрать одно соответствующее действие из таблицы 5.
38–56 баллов
Умеренное влияние.
Согласовать конкретный план помощи по главной проблеме и записать исходную сумму THI. Например, при тугоухости переходят к строке о слуховом аппарате, при бессоннице лечат нарушение сна, при постоянном страхе и прислушивании к шуму используют когнитивно-поведенческую помощь.
58–76 баллов
Выраженное влияние.
Оценить все основные области: сон, слух, способность работать и общаться, тревогу, настроение и отказ от обычной деятельности. Начать целевую помощь по выявленным проблемам; одного объяснения результатов обследования обычно недостаточно.
78–100 баллов
Крайне выраженное влияние.
Подробно оценить, может ли пациент спать, работать, общаться и выполнять обычные дела. Составить активный план помощи по нескольким наиболее тяжёлым проблемам и назначить контрольный приём. Высокая сумма сама по себе не является основанием для визуализации или операции.
Границы 0–16, 18–36, 38–56, 58–76 и 78–100 используют для ориентировочной оценки выраженности влияния шума [23]. Они не заменяют анализ конкретных ответов пациента.
Пример применения: пациент набрал 44 балла, а большинство ответов «да» относится к нарушению сна. В этом случае дальнейшую помощь выбирают по строке «Нарушение сна» в таблице 5. Если общая сумма составляет 12 баллов, но пациент всё равно не может заснуть из-за шума, бессонницу лечат независимо от низкого результата THI.
Как проверить результат лечения: если THI заполняли до начала конкретной помощи, на контрольном приёме пациент снова отвечает на те же вопросы THI-R. Врач сравнивает сумму баллов и одновременно уточняет, улучшились ли сон, понимание речи, работа, общение и обычная деятельность. Срок повторной оценки зависит от лечения: например, через 30 дней при коррекции сна или после завершения настройки и периода привыкания к слуховому аппарату.
Практическая помощь при хроническом шуме
Этот раздел относится к стойкому шуму после исключения причин, требующих специального лечения. Помощь выбирают по той проблеме, которая сильнее всего ограничивает пациента: снижению слуха, нарушению сна, тревоге, постоянному прислушиванию к шуму или дискомфорту в тишине.
Таблица 5. Что врач может сделать при хроническом беспокоящем шуме
Что больше всего мешает пациенту
Что врач делает на текущем приёме
Дальнейшее лечение
Как оценить результат
Снижение слуха и трудности понимания речи.
Объясняет данные аудиометрии, уточняет ситуации, в которых пациент не понимает речь, и рекомендует до подбора аппарата уменьшать фоновый шум и располагаться ближе к собеседнику.
Сурдолог подбирает и настраивает слуховой аппарат при подтверждённой тугоухости, которая мешает пониманию речи и общению. При нормальном слухе аппарат не используют как самостоятельное средство маскировки шума [2, 3].
Пациент лучше понимает речь дома, на работе и в шумной обстановке; аппарат используется регулярно и не усиливает дискомфорт.
Страх, постоянное прислушивание к шуму, нарушение концентрации и отказ от обычной деятельности.
Объясняет результаты обследования и отсутствие признаков прогрессирующего поражения уха или нервной системы. Уточняет тревогу, настроение, постоянное прислушивание к шуму и занятия, от которых пациент отказался.
Когнитивно-поведенческая терапия помогает уменьшить страх, постоянный контроль шума и его влияние на жизнь; препараты назначают только при отдельно диагностированном тревожном или депрессивном расстройстве, а не как универсальное лечение тиннитуса [2, 3, 20].
Результат оценивают по возвращению пациента к работе, общению и обычным занятиям. THI заполняют повторно как дополнительную оценку: снижение суммы без улучшения повседневной жизни не считают достаточным результатом.
Нарушение сна.
Уточняет время засыпания, ночные пробуждения, режим сна, употребление кофеина и алкоголя, тревогу, храп и другие возможные причины бессонницы. Предлагает негромкий комфортный фон на ночь.
При хронической бессоннице методом выбора является когнитивно-поведенческая терапия бессонницы. Сумму и ответы THI используют как дополнительную оценку, если опросник заполняли до начала помощи. Если основная проблема — трудности засыпания и противопоказаний нет, врач может рассмотреть мелатонин 1,5–3 мг за 30–40 минут до сна как средство для коррекции сна, а не для устранения шума. Седативные и противотревожные препараты назначают только при установленном расстройстве, для которого они показаны [30–33].
Через 30 дней оценивают время засыпания, ночные пробуждения, утреннюю сонливость и дневное самочувствие. При отсутствии улучшения повторно уточняют диагноз бессонницы и меняют лечение; продолжение препарата без эффекта не обосновано.
Шум особенно заметен в тишине, но других выраженных проблем нет.
Предлагает негромкий нейтральный фон, который пациенту приятен: звук вентилятора, дождя, тихую музыку или радио. Фон не обязан полностью перекрывать шум и не должен быть громким [3].
Дополнительное направление и лекарство не требуются, если этот способ помогает и шум не ограничивает повседневную жизнь.
Пациенту легче отдыхать, засыпать или сосредоточиваться без увеличения громкости окружающего звука.
Медикаментозное лечение
Лекарства в этой лекции назначаются для подтверждённых заболеваний, сопровождающихся шумом, а не для любого звона в ушах. Бетагистин применяется при болезни Меньера, дименгидринат — кратковременно при её типичном приступе, дексаметазон — в схеме лечения подтверждённой внезапной нейросенсорной тугоухости. Мелатонин может применяться при нарушении сна после оценки его причин, но не является универсальным средством от тиннитуса. Антидепрессанты, противосудорожные препараты, антиэметики, бетагистин, витамины, растительные добавки и «сосудистые» средства не следует назначать как универсальное лечение хронического субъективного тиннитуса [2, 3, 30–33].
Приложение 1. Срок NICE, использованный в лекции
NICE (National Institute for Health and Care Excellence) — государственная экспертная организация Англии. В лекции использован один конкретный срок NICE: если шум сопровождается внезапным снижением слуха, которое развилось не более чем за 3 суток в течение последних 30 дней, пациент должен быть осмотрен в течение 24 часов [2]. Этот срок не относится к остальным случаям шума в ушах.
Приложение 2. Русская версия Tinnitus Handicap Inventory (THI-R)
Для клинической работы используют русскую версию THI без изменения вопросов. Полный текст опросника опубликован как дополнительный материал к исследованию Oron и соавт. [21]. Открыть страницу публикации и дополнительные материалы.
Перед заполнением врач объясняет пациенту, что THI не ищет причину шума и не решает вопрос о КТ, МРТ, лекарстве или слуховом аппарате. Опросник нужен, чтобы выбрать главную цель помощи и затем проверить, изменилась ли повседневная жизнь. Практический порядок работы приведён в таблице 4.
Приложение 3. Лекарственные препараты, упомянутые в лекции
Важно: в таблице приведены международные непатентованные наименования. Препарат назначают после подтверждения заболевания. Перед применением врач сверяет схему с инструкцией конкретного препарата, поскольку лекарственные формы, противопоказания и ограничения могут различаться.
Таблица 6. Краткие сведения о препаратах
Препарат
Для какого подтверждённого состояния применяется
Схема, использованная в лекции
Основные ограничения и зачем нужен контроль
Инструкция Vidal
Дексаметазон
Внезапная нейросенсорная тугоухость после подтверждения аудиометрией.
Российские рекомендации приводят пример внутривенной убывающей схемы: 24 мг в 1-й и 2-й дни, 16 мг в 3-й и 4-й дни, 8 мг в 5-й день, 4 мг в 6-й день, перерыв в 7-й день и 4 мг в 8-й день. Схему изменяют с учётом противопоказаний и сопутствующих заболеваний [5].
Глюкокортикостероиды могут повышать артериальное давление и глюкозу крови, задерживать жидкость, обострять язвенную болезнь и инфекции. Артериальное давление и глюкозу оценивают до начала и во время лечения, поскольку выраженное повышение или другое осложнение требует изменить схему либо выбрать другой вариант терапии.
Болезнь Меньера в межприступном периоде. Не используется как самостоятельное средство от хронического тиннитуса.
24 мг 2 раза в сутки в течение 2–3 месяцев и более; длительность определяют по частоте приступов и переносимости [7].
Не применяют при феохромоцитоме; осторожность требуется при язвенной болезни и бронхиальной астме. Если приступы не становятся реже или возникают выраженные диспептические либо аллергические реакции, лечение пересматривают.
Кратковременное уменьшение вращательного головокружения, тошноты и рвоты при типичном приступе подтверждённой болезни Меньера.
50–100 мг 2–3 раза в сутки в первые сутки приступа; максимально до 3 суток [7].
Часто вызывает сонливость и снижает концентрацию. Учитывают закрытоугольную глаукому, гиперплазию предстательной железы, судорожные состояния и другие противопоказания. Во время приёма нельзя управлять транспортом; длительное применение мешает вестибулярной компенсации и не требуется.
Короткие индивидуальные курсы при болезни Меньера; подтверждённая идиопатическая внутричерепная гипертензия.
При болезни Меньера российские рекомендации приводят прерывистые короткие курсы и требуют индивидуального подбора. При внутричерепной гипертензии схему определяет невролог по состоянию зрения, функции почек и переносимости [7, 28].
Препарат может вызвать парестезии, снижение калия, метаболический ацидоз и образование камней. Электролиты и кислотно-основное состояние проверяют, чтобы вовремя уменьшить дозу или отменить препарат при значимом нарушении; учитывают функцию почек и печени.
Нарушение засыпания после оценки причин бессонницы. В лекции не используется как универсальное средство от хронического тиннитуса.
По инструкции препаратов, зарегистрированных в России, обычно принимают 1,5–3 мг 1 раз в сутки за 30–40 минут до сна; максимальная суточная доза составляет 6 мг. В рандомизированном исследовании при хроническом тиннитусе применяли 3 мг на ночь в течение 30 дней [31, 32].
Возможны сонливость, головная боль, головокружение и снижение концентрации. Во время приёма не управляют транспортом и не употребляют алкоголь. Препарат противопоказан при беременности, грудном вскармливании, печёночной недостаточности, тяжёлой почечной недостаточности и аутоиммунных заболеваниях; конкретные ограничения сверяют с инструкцией выбранного препарата. Если через 30 дней сон не улучшился или появилась выраженная утренняя сонливость, лечение пересматривают.
National Institute for Health and Care Excellence. Tinnitus: assessment and management. NICE Guideline NG155. 2020. Открыть источник.
Department of Veterans Affairs, Department of Defense. VA/DoD Clinical Practice Guideline for Tinnitus. 2024. Открыть источник.
American College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria: Tinnitus. 2023. Открыть источник.
Клинические рекомендации «Нейросенсорная тугоухость у взрослых». Одобрены Минздравом России; применяются с 1 января 2024 года. Открыть источник.
Chandrasekhar SS, Tsai Do BS, Schwartz SR, et al. Clinical Practice Guideline: Sudden Hearing Loss (Update). Otolaryngol Head Neck Surg. 2019;161 Suppl:S1–S45. Открыть источник.
Клинические рекомендации «Болезнь Меньера». Одобрены Минздравом России; применяются с 1 января 2025 года. Открыть источник.
Basura GJ, Adams ME, Monfared A, et al. Clinical Practice Guideline: Ménière’s Disease. Otolaryngol Head Neck Surg. 2020;162 Suppl:S1–S55. Открыть источник.
Yaghi S, Engelter S, Del Brutto VJ, et al. Treatment and Outcomes of Cervical Artery Dissection in Adults: A Scientific Statement From the American Heart Association. Stroke. 2024. Открыть источник.
Prabhakaran S, Gonzalez NR, Zachrison KS, et al. 2026 Guideline for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2026. Открыть источник.
Goldbrunner R, Weller M, Regis J, et al. EANO guideline on the diagnosis and treatment of vestibular schwannoma. Neuro Oncol. 2020;22:31–45. Открыть источник.
Kim S, Byun JY, Park MS, Lee S. Pulsatile Tinnitus with a Dural Arterio-Venous Fistula Diagnosed by Computed Tomography-Angiography. J Audiol Otol. 2013;17:133–137. Открыть источник.
Park YH, Kwon HJ. Awake Embolization of Sigmoid Sinus Diverticulum Causing Pulsatile Tinnitus. Interv Neuroradiol. 2011;17:376–379. Открыть источник.
Sathya A, Nguyen TN, Klein P, et al. Endovascular vs surgical treatment of sigmoid sinus diverticulum causing pulsatile tinnitus: a systematic review. Interv Neuroradiol. 2024. Открыть источник.
Lee SJ, Lee SY, An GS, et al. Treatment Outcomes of Patients with Glomus Tympanicum Tumors Presenting with Pulsatile Tinnitus. J Clin Med. 2021;10:2348. Открыть источник.
Palade DO, et al. Paragangliomas of the Head and Neck: A Review of the Latest Diagnostic and Treatment Methods. Medicina. 2024;60:914. Открыть источник.
Joint Trauma System. Aural Blast Injury/Acoustic Trauma and Hearing Loss. Clinical Practice Guideline. 2025. Открыть источник.
National Institute for Occupational Safety and Health. Noise and Hearing Loss Prevention.Открыть источник.
Schwartz SR, Magit AE, Rosenfeld RM, et al. Clinical Practice Guideline (Update): Earwax (Cerumen Impaction). Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;156 Suppl:S1–S29. Открыть источник.
Fuller T, Cima R, Langguth B, et al. Cognitive behavioural therapy for tinnitus. Cochrane Database Syst Rev. 2020;1:CD012614. Открыть источник.
Oron Y, Sergeeva NV, Kazlak M, et al. A Russian adaptation of the Tinnitus Handicap Inventory. Int J Audiol. 2015;54:485–489. Статья; дополнительные материалы.
Newman CW, Jacobson GP, Spitzer JB. Development of the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1996;122:143–148. Открыть источник.
McCombe A, Baguley D, Coles R, et al. Guidelines for the grading of tinnitus severity. Clin Otolaryngol Allied Sci. 2001;26:388–393. Открыть источник.
Vidal. Дексаметазон: описание действующего вещества и инструкции препаратов.Открыть источник.
Vidal. Бетагистин: описание действующего вещества и инструкции препаратов.Открыть источник.
Vidal. Дименгидринат: описание действующего вещества и инструкции препаратов.Открыть источник.
Vidal. Ацетазоламид: описание действующего вещества и инструкции препаратов.Открыть источник.
Simonetti P, Vasconcelos LG, Gândara MR, et al. Hearing aid effectiveness on patients with chronic tinnitus and associated hearing loss. Braz J Otorhinolaryngol. 2022;88 Suppl 3:S164–S170. Открыть источник.
Marks E, Hallsworth C, Vogt F, et al. Cognitive behavioural therapy for insomnia as a treatment for tinnitus-related insomnia: a randomised controlled trial. Cogn Behav Ther. 2023;52(2):91–109. Открыть источник.
Hurtuk A, Dome C, Holloman CH, et al. Melatonin: can it stop the ringing? Ann Otol Rhinol Laryngol. 2011;120(7):433–440. Открыть источник.
Vidal. Мелатонин: описание действующего вещества и инструкции препаратов.Открыть источник.
Российское общество сомнологов. Консенсус по применению когнитивно-поведенческой терапии инсомнии в реальной клинической практике. 2025. Открыть источник.
