Циркулирующие опухолевые клетки: характеристика, клиническое и прогностическое значение при раке молочной железы - Шляхтунов Е. А.

Книга "Циркулирующие опухолевые клетки: характеристика, клиническое и прогностическое значение при раке молочной железы"

Автор: Шляхтунов Е. А.

ISBN 978-985-6333-63-0

Монография суммирует современные данные о циркулирующих опухолевых клетках при раке молочной железы. В работе детально раскрыты механизмы метастазирования с учетом характеристик циркулирующих и диссеминированных опухолевых клеток, их протеома и транскриптома. Также изложены современные способы поиска, выделения и идентификации циркулирующих опухолевых клеток. В монографии представлены собственные результаты фундаментальных исследований молекулярно-генетических характеристик циркулирующих опухолевых клеток, в том числе и микроРНК.

В научном труде изложен опыт клинического применения и значения циркулирующих опухолевых клетках на этапах специального лечения резектабельного рака молочной железы с целью мониторинга и контроля эффективности противоопухолевой терапии, а также оценена прогностическая и предиктивная значимость патологических клеток. Предложены новые методы диагностики и лечения рака молочной железы с учетом циркулирующих опухолевых клеток с обоснованием экономической эффективности.

Монография рассчитана на специалистов медицинского и биологического профилей — онкологов, маммологов, хирургов, радиологов, химотерапевтов, патологов и может быть использована как учебное пособие для студентов медицинских вузов, интернов, клинических ординаторов и курсантов на кафедрах онкологии ФПК.

Содержание книги "Циркулирующие опухолевые клетки: характеристика, клиническое и прогностическое значение при раке молочной железы" -  Шляхтунов Е. А.

Глава 1

Циркулирующая опухолевая клетка – ключевая фигура метастатического процесса

1.1 Метастатический каскад

1.2 Гипотеза семян и почвы

1.3 Местные механизмы рецидива заболевания

1.3.1 Опухолевая «самопосадка»

1.3.2 Терапевтически устойчивые клетки

1.3.3 Механизмы терапевтической резистентности

1.3.3.1 Множественная лекарственная устойчивость

1.3.3.2 Пан-резистентность

1.4 Эпителиально-мезенхимальный переход

1.5 Эпителиально-мезенхимальный переход и минимальная остаточная болезнь

1.6 Мезенхимально-эпителиальный переход и минимальная остаточная болезнь

1.7 Доказательства того, что циркулирующие опухолевые клетки являются злокачественными

1.8 Рак в стадии прогрессии и в состоянии покоя

1.9 Циркулирующие и диссеминированные опухолевые клетки и протоковая карцинома in situ

1.10 Минимальная остаточная болезнь и фенотип стволовой опухолевой клетки

1.11 Характеристика циркулирующих и диссеминированных опухолевых клеток

1.12 Гормонорецепторный статус и минимальная остаточная болезнь

1.13 Статус HER2-neu первичной опухоли, минимальная остаточная болезнь и отдаленные метастазы

1.14 Механизмы выживания: тромбоциты, иммунитет и циркулирующие опухолевые микроэмболы

1.14.1 Слияние тромбоцитов

1.14.2 Невосприимчивость

1.14.3 Циркулирующие опухолевые микроэмболы

1.15 Роль микроРНК в патогенезе опухолевой прогрессии

1.16 Терапевтические подходы к лечению минимальной остаточной болезни

1.17 Выводы

Глава 2

Мета-анализ опубликованной литературы

Глава 3

Поиск циркулирующих опухолевых клеток – как найти иголку в стоге сена

3.1. Обогащение, выделение и идентификация циркулирующих опухолевых клеток

3.2 Проблемы исследования ЦОК в качестве маркера заболевания

3.3 Размер и вероятностность выборки

3.4 Циркулирующие опухолевые микроэмболы

3.5 Циркулирующие опухолевые материалы

3.6 Активность теломеразы и обнаружение ЦОК

3.7 Аптамер-технологии в обнаружении ЦОК

3.8 Функциональное исследование ЦОК

3.9 Математическое моделирование

Глава 4

Разработка и клиническая оценка тест-систем для определения транскриптов генов и идентификации циркулирующих опухолевых клеток при раке молочной железы

4.1 Разработка тест-систем для определения транскриптов генов BIRC5, HER2-neu и с-АBL на основе ОТ–ПЦР в режиме реального времени

4.2 Клиническая апробация оценки экспрессии генов сурвивина BIRC5 и рецептора эпидермального роста HER2-neu в биоптатах рака молочной железы с использованием разработанных оригинальных тест-систем

4.2.1 Экспрессия антиапоптотического протеина сурвивина в первичной карциноме молочной железы

4.2.2 Экспрессия гена сурвивина BIRC в первичной карциноме молочной железы

4.2.3 Экспрессия гена HER2-neu рецептора эпидермального фактора роста в первичной карциноме молочной железы

4.3 Клиническая апробация оценки экспрессии генов сурвивина BIRC5 и рецептора эпидермального роста HER2-neu в циркулирующих опухолевых клетках с целью их идентификации с использованием разработанных оригинальных тест-систем

4.4 Обсуждение

4.5 Выводы

Глава 5

Генетический профиль циркулирующих опухолевых клеток при первичном неметастатическом раке молочной железы

5.1 Экспрессия гена HER2-neu и BIRC5 в циркулирующих опухолевых клетках при первичном раке молочной железы

5.2 Экспрессия генетических маркеров эпителиально-мезенхимального перехода и маркера стволовой клетки в циркулирующих опухолевых клетках при первичном раке молочной железы

5.3 Экспрессия генов множественной лекарственной устойчивости АВС-транспортеров в циркулирующих опухолевых клетках при первичном раке молочной железы

5.4 Транскрипционный фенотип циркулирующих опухолевых клеток при первичном неметастатическом раке молочной железы

5.5 Обсуждение

5.6 Выводы

Глава 6

Профиль микроРНК циркулирующих опухолевых клеток при первичном неметастатическом раке молочной железы

6.1. Методология исследования

6.2. Профиль микроРНК и мРНК

6.3 Обсуждение

6.4 Выводы

Глава 7

Клиническое значение циркулирующих опухолевых клеток при первичном неметастатическом раке молочной железы

7.1 Дизайн и характеристика исследования

7.1.1 Критерии включения и исключения пациентов

7.1.2 Характеристика сплошного проспективного нерандомизированного исследования

7.1.3 Характеристика пациентов, включенных в сплошное проспективное нерандомизированное исследование

7.1.4 Лечение пациентов, включенных в сплошное проспективное нерандомизированное исследование

7.1.5 Методы исследования

7.2 Клиническое значение циркулирующих опухолевых клеток при хирургическом лечении рака молочной железы

7.2.1 Объем хирургического лечения и минимальная остаточная болезнь

7.2.2 Стадия опухолевого процесса и циркулирующие опухолевые клетки при хирургическом лечении рака молочной железы

7.2.3 Патоморфологические и молекулярно-биологические характеристики первичной опухоли и циркулирующие опухолевые клетки при раке молочной железы

7.3 Клиническое значение циркулирующих опухолевых клеток при адъювантном химиотерапевтическом лечении рака молочной железы

7.3.1 Адъювантная полихимиотерапия рака молочной железы в режиме циклофосфан + доксорубицин/эпирубицин + фторурацил (CAF/CEF)

7.3.2 Адъювантная полихимиотерапия рака молочной железы в режиме доксорубицин/эпирубицин + циклофосфан (AC/ЕС)

7.3.3 Адъювантная полихимиотерапия рака молочной железы в режиме доксорубицин + циклофосфан + паклитаксел (AC–Т)

7.3.4 Адъювантная полихимиотерапия рака молочной железы в режиме паклитаксел + трастузумаб (Т–Траст)

7.4 Клиническое значение циркулирующих опухолевых клеток при адъювантной лучевой терапии рака молочной железы

7.5 Клиническое значение циркулирующих опухолевых клеток при адъювантной гормонотерапии рака молочной железы

7.6 Эффективность адъювантной лекарcтвенной терапии в отношении эрадикации циркулирующих опухолевых клеток

7.7 Эффективность протоколов терапии в отношении эрадикации циркулирующих опухолевых клеток

7.8 Обсуждение

7.9 Выводы

Глава 8

Прогностическое значение циркулирующих опухолевых клеток в отношении выживаемости пациентов, страдающих раком молочной железы

8.1 Общая и безрецидивная опухолеспецифическая выживаемость пациентов сплошного проспективного нерандомизированного исследования

8.2 Транскрипционный фенотип циркулирующих опухолевых клеток и общая и безрецидивная опухолеспецифическая выживаемость

8.3 Обсуждение

8.4 Выводы

Глава 9

Адъювантная ЦОК-ориентированная терапия пациентов с неметастатическим раком молочной железы

9.1 Дизайн и характеристика исследования

9.2. Адъювантная цитостатическая терапия минимальной остаточной болезни у пациентов, страдающих раком молочной железы

9.3 Выживаемость пациентов при оптимизации протокола адъювантного лечения рака молочной железы с учетом МОБ

9.4 Экономическая эффективность применения метода оценки минимальной остаточной болезни в процессе противоопухолевого лечения

9.5 Обсуждение

9.6 Выводы

Примеры страниц из книги "Циркулирующие опухолевые клетки: характеристика, клиническое и прогностическое значение при раке молочной железы" - Шляхтунов Е. А.

Предисловие к книге "Циркулирующие опухолевые клетки: характеристика, клиническое и прогностическое значение при раке молочной железы" - Шляхтунов Е. А.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике и лечении злокачественных заболеваний, рак молочной железы (РМЖ) приобрел характер эпидемии у женщин старше 40 лет как в экономически развитых странах, так и в странах с низким уровнем медицинского обслуживания. РМЖ — одна из самых частых онкологических патологий. РМЖ занимает первое место среди злокачественных новообразований у женщин.

По данным Международного интернационального агентства по изучению рака ХАКС-ЕНСЛН (2015 г.) скорректированная по возрасту ежегодная частота возникновения (заболеваемость) РМЖ в 2012 году в 40 европейских странах достигла 94,2 %, а смертность 23,1 %. По данным этого же источника, до 30 % РМЖ приходится на возраст моложе 50 лет, а зарегистрированная 5-летняя распространенность РМЖ равнялась почти 2 млн случаев в 2012 г. В Республике Беларусь в 2020 году было зарегистрировано 4,8 тыс. новых случаев РМЖ. Пятилетняя выживаемость пациентов с впервые установленным диагнозом РМЖ составила в целом чуть более 70 %. Среди женщин с I и II стадией заболевания она оказалась равной 85,6 %, с III — 58,8 %, с IV - 4,6 %.

В большинстве западных стран в последние годы снизились показатели смертности от РМЖ, особенно в более молодых возрастных группах, благодаря улучшению лечения и раннему выявлению заболевания. Тем не менее РМЖ остается все еще ведущей причиной смерти среди всех причин онкологической смертности европейских женщин.

Установлено, что при резектабельном раннем неметастатическом РМЖ после проведенного радикального лечения метастазирование наступает почти у половины пациентов в течение первых пяти лет, независимо от поражения регионарных лимфатических узлов. В настоящее время метастатический РМЖ неизлечим, а метастазы приводят большинство пациентов, страдающих раком, к смерти.

В данном контексте на первый план выходит проблема возможного рецидива, что, в свою очередь, подчеркивает важность минимальной остаточной болезни (МОБ).

Хорошо известно, что метастатический процесс весьма сложен. К настоящему времени предложено множество гипотетических моделей, которые объясняют события метастатического каскада, базирующиеся на различных характеристиках злокачественных клеток первичной опухоли и метастатических очагов.5, 6 Несмотря на обширность знаний относительно метастатического каскада, тонкие механизмы и детали полностью не выяснены.

В настоящее время представляет большой интерес область исследований, направленная на изучение характеристик клеток, способных выходить из первичной опухоли и выживать в периферической крови, таких как циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК), или в костном мозге — диссеминированные опухолевые клетки (ДОК), а также изучение механизмов, с помощью которых реализуются эти процессы. Следует обратить внимание, что именно описанные выше ЦОК и ДОК предложено отнести к категории так называемой МОБ.9

Изучение динамики опухолевого процесса нированный опухолевый процесс, даже на доклинической стадии, который не может быть диагностирован традиционными методами о-следования. А ЦОК являются непосредственным субстратом отдаленных метастазов.

Учитывая тот факт, что ЦОК могут сохраняться после радикального хирургического лечения, актуальным является вопрос о дополнительной адъювантной системной противоопухолевой терапии, направленной на эти клетки. Но, к сожалению, адъювантная химио- и гормонотерапия не всегда достаточно эффективны в отношении ЦОК, что обусловлено их гетерогенностью и развитием резистентности к химиотерапии.

Принципиально важным является разработка метода эффективной терапии МОБ при РМЖ с учетом гетерогенности и чувствительности ЦОК, а разработка эффективных, но менее дорогих диагностикумов и видов лечения становится важным приоритетом современной онкологии.